Suoliston mikrobiotan rooli ikääntymisessä ja ikääntymiseen liittyvissä neurodegeneratiivisissa häiriöissä: näkemyksiä Drosophila-mallista, osa 1

Abstrakti:

Ikääntymiselle on ominaista ajasta riippuvainen fysiologisten toimintojen heikkeneminen ja lisääntynyt alttius kuolemaan. Se on hermoston rappeutumisen tärkein riskitekijä.

Iän myötä ihmisten elinten ja järjestelmien toiminta heikkenee vähitellen. Tämä ikääntymisprosessi on väistämätön ja osoittaa ilmeisiä ominaisuuksia fyysisesti ja henkisesti. Niistä kärsii myös muisti.

On luonnollista, että muisti heikkenee vähitellen ihmisten ikääntyessä. Tällä muistin heikkenemisellä voi olla tietty vaikutus jokapäiväiseen elämään, kuten joidenkin asioiden unohtaminen ja uuden tiedon muistamattomuus, mutta se ei tarkoita, että kaikki vanhukset vaikuttaisivat vakavasti jokapäiväiseen elämäänsä. Iäkkäillä muistin heikkenemisen aste ja nopeus riippuvat pitkälti heidän elämäntavoistaan ​​ja henkilökohtaisista tavoistaan. Esimerkiksi harjoittelevatko he säännöllisesti ja onko heillä säännöllinen työ- ja lepoaikataulu. Näillä tekijöillä on valtava vaikutus muistiin. Siksi meidän tulee säilyttää optimistinen asenne ja pyrkiä ylläpitämään hyviä elintapoja sekä säännöllistä työ- ja lepoaikataulua joka päivä.

Samalla vanhukset voivat myös parantaa muistiaan eri menetelmin. Esimerkiksi kävele usein, tee kevyttä liikuntaa ja urheilutoimintaa jne. Nämä toiminnot voivat stimuloida verenkiertoa, lisätä kehon hapen saantia ja parantaa aivojen suorituskykyä ja muistia. Lisäksi voit rikastuttaa elämääsi lukemalla enemmän, kuuntelemalla musiikkia, matkustamalla jne. sekä edistämällä aivojen ajattelua ja joustavuutta.

Ympärillämme on paljon terveitä vanhuksia. Vaikka heidän muistinsa on heikentynyt, he voivat silti suhtautua elämään myönteisesti ja optimistisesti, osallistua aktiivisesti erilaisiin aktiviteetteihin ja nauttia huippuvuosiensa tuomasta ilosta ja onnesta. Muistin menetys ei tarkoita ihmisten henkisen elämän ja fyysisen terveyden rappeutumista. Päinvastoin, se voi innostaa ihmisiä arvostamaan paremmin jokaista elämän hetkeä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia. Cistanche voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Know-lisäaineita lisätäksesi muistia

Neurodegeneratiiviset sairaudet, mukaan lukien Alzheimerin tauti (AD) ja Parkinsonin tauti (PD), ovat pääasialliset syyt vanhusten dementiaan. Suolen mikrobiota on maha-suolikanavassa (GI) kolonisoituneiden mikro-organismien yhteisö.

Suoliston mikrobiotan muutoksen on osoitettu liittyvän ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyvään hermoston rappeutumiseen. Drosophila on tehokas työkalu mikrobiotan välittämien fysiologisten ja patologisten toimintojen tutkimiseen.

Täällä teemme yhteenvedon viimeaikaisista edistysaskeleista käyttämällä Drosophilaa malliorganismeina molekyylimekanismien selventämiseksi ja terapeuttisen menetelmän kehittämiseksi mikrobiotaan ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin hermoston rappeutumishäiriöihin.

Avainsanat: ikääntyminen; hermoston rappeuma; Drosophila; mikrobiota; Alzheimerin tauti; Parkinsonin tauti.

1. Johdanto

Ikääntymiselle on ominaista ajasta riippuvainen fysiologisten toimintojen heikkeneminen ja lisääntynyt alttius kuolemaan [1]. Se on suurin riskitekijä monille ihmissairauksille, mukaan lukien syöpä, metabolinen oireyhtymä, sydän- ja verisuonihäiriöt ja neurodegeneraatio.

Neurodegeneratiiviset sairaudet, mukaan lukien Alzheimerin tauti (AD) ja Parkinsonin tauti (PD), ovat pääasialliset syyt vanhusten dementiaan [2]. Gutmikrobiota on ruoansulatuskanavassa (GI) kolonisoituneiden mikro-organismien yhteisö, johon kuuluvat bakteerit, virukset, alkueläimet ja sienet [3]. Suoliston mikrobiota edistää kehitystä, metabolista homeostaasia ja fysiologiaa [4].

Dysbioosi määritellään ruoansulatuskanavan mikrobiyhteisöjen epätasapainoksi, ja se liittyy ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyvään neurodegeneraatioon [5]. Lyhyen elinkaaren ja helpon geneettisen manipuloinnin ansiosta Drosophila on tunnustettu tehokkaaksi työkaluksi kehityksen ja sairauksien molekyylimekanismien selvittämiseen. .

Monilla nisäkässairauksilla, mukaan lukien sydän ja munuaiset, on vastaavia osia Drosophilassa, joka on absentin C. elegans, toinen laajalti käytetty malliorganismi ikääntymisen tutkimuksessa.

On havaittu, että kaksi kolmasosaa ihmisen sairauksiin liittyvistä geeneistä ja kaikki tärkeimmät signalointireitit ovat säilyneet Drosophilassa [6]. Insuliinin/IGF-1-kaltaisen signaloinnin ja mekaanisen Rapamycin(mTOR)-signaloinnin, tärkeimpien Drosophilan pitkäikäisyyttä säätelevien reittien, on osoitettu välittävän ikääntymisprosessia nisäkkäissä [7].

Drosophilan mikrobiyhteisö koostuu 5–20 eri mikrobilajista, mukaan lukien Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus ja Leuconostoc, jotka ovat paljon vähemmän monimutkaisia ​​kuin nisäkkäät [8].

Sitä paitsi bakteereista vapaa (GF) tai gnotobioottinen Drosophila on paljon helpompi saada ja viljellä suuria määriä. Drosophila-tutkimusten havainnot mikrobiotan ja isännän välisestä vuorovaikutuksesta voivat siirtyä nisäkkäisiin. Esimerkiksi suoliston mikrobiota edistää nuorten kasvua konservatiivisesti Drosophilassa ja hiirissä [9, 10].

Monokolonisoidut GF-perhot ja hiiret, joilla on Lactobacillus plantarumWJL, kertovat mikrobiotan suotuisista vaikutuksista postnataaliseen kasvuun [10]. Nämä edut tekevät Drosophilasta ihanteellisen malliorganismin tutkimaan mikrobiotan välittämiä fysiologisia toimintoja ikääntymisessä ja neurodegeneratiivisten häiriöiden molekyylipatologiassa.

2. Mikrobiota ikääntyvässä Drosophilassa

2.1. Mikrobiota ihmisen ikääntymisessä

Mikrobiorganismit kolonisoituvat ruoansulatuskanavassa syntymän jälkeen ja Bifidobacterium-suku on vallitseva imeväisille [11]. Monimuotoisuus lisääntyy ensimmäisen vuoden jälkeen. Aikuisten mikrobiot hallitsevat Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria ja Actinobacteria [12].

Ikääntyminen vähentää ihmisen suoliston mikrobiston biologista monimuotoisuutta ja Bifidobakteerien, Lactobacillien ja lyhytketjuisten vapaiden rasvahappojen (SCFA) tuottajien, kuten Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. ja Ruminococcus spp. [13].

Kiinassa ja Italiassa erikseen tehdyt tutkimukset raportoivat, että mikrobiyhteisön rikkaus edistää pitkäikäisyyttä [14,15].

Yhteinen mikrobiotan muutos ikääntymisen myötä löytyi Blautia-, Clostridiumcluster XIVa-, Faecalibacterium-, Escherichia_Shigella-, Lachnospiraceae-, Ruminococcacea- ja Erysipelotrichaceae-lajeista.

Tutkimus kolmella riippumattomalla kohortilla, joihin kuului yli 9000 yksilöä, osoittaa, että ydinsukujen, ensisijaisesti Bacteroides, ehtyminen on hyödyllistä terveelle ikääntymiselle [16].

Myös pitkäikäisten (yli 90-vuotiaiden) suoliston mikrobiotaa on tutkittu. Ulostenäytteiden metagenomisella sekvensoinnilla terveillä pitkäikäisillä ihmisillä on suurempi määrä bakteroideita ja useita toiminnallisia aineenvaihduntareittejä [17].

Sitä vastoin epäterveessä pitkäikäisessä ryhmässä on enemmän Streptococcus-bakteeria ja tehokkaampia ksenobioottien biohajoamisreittejä. Nämä ihmistutkimuksista saadut raportit eivät ole kovin johdonmukaisia ​​rodun, elämäntavan ja ruokavalion erojen vuoksi. Se vaatii lisätutkimuksia eri malliorganismien avulla mikrobiotan roolin selvittämiseksi ikääntymisessä.

2.2. Mikrobiootan muuttaminen Drosophilan ikääntymisessä

Proteobakteerit (Acetobacter ja Komagataeibacter) ja Firmicutes (Lactobacillus ja Leuconostoc) muodostavat suurimman osan Drosophilan suoliston mikrobiotosta [18].

Keskisuolen keskiosassa oleva mahalaukun kaltainen kuparisolualue (CCR) säätelee mikrobiston jakautumista ja koostumusta [19]. Mikrobilajien runsaus ja rikkaus lisääntyvät dramaattisesti iän myötä.

Acetobacter persici ja Lactobacillus brevis ovat hallitsevia lajeja nuorissa kärpäsissä, kun taas Acetobacter malorum ja Lactobacillus plantarum ovat hallitsevia vanhassa Drosophilassa [20]. Akseenisia kärpäsiä voitiin saada alkioiden valkaisulla ja viljelemällä steriilillä ruoalla.

Akseenisten kärpästen toinen ja kolmas sukupolvi elävät paljon pidempään kuin perinteisesti kasvatetut. Tämä havainto toistetaan antibiooteilla käsitellyissä tavanomaisesti viljellyissä kärpäsissä.

Lisäkokeet osoittavat, että lisääntynyt mikrobien määrä on vahvempi isännän eliniän määrääjä kuin mikrobikoostumus [20,21]. Kun bakteeriton (GF) aikuinen Drosophila siirrostettiin bakteerilajien, mukaan lukien Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, yhdistelmällä. ., ja Leuconostoc pseudomesenenteroides, ikääntyminen muuttaa suoliston mikrobiston koostumusta -Diversity- ja PCoA-määrityksen osoittamana [22].

Bakteerisolujen kokonaismäärän absoluuttinen kvantifiointi qPCR:llä osoittaa, että bakteerikuorma kasvaa iän myötä. Ruokavalion rajoituksella (DR) aikuisiän aikana on evoluution mukaan säilynyt ikääntymistä estävä vaikutus [23].

Kun Drosophilan elinikä pitenee huomattavasti, kun siihen sovelletaan 2-päiväruokintaa ja 5-päiväpaastoa yhden kuukauden ajan. Bakteerikuormitus vähenee ja suoliston estetoiminta paranee 40. päivänä jaksoittaisen paastohoidon jälkeen.

Mikrobiorganismien vaikutukset Drosophilan ikääntymiseen eivät ole kovin johdonmukaisia, mikä voi johtua useista syistä. Ajankohta, jolloin Drosophila kolonisoituu mikrobien kanssa, on tärkeä niiden vaikutusten pitkäikäisyyteen.

Bakteereilla on elinikää pidentävä vaikutus, kun se joutuu akseeniseen Drosophilaan aikuisiän ensimmäisen viikon aikana [24]. Kosketus bakteerien kanssa myöhemmällä iällä lyhentää kuitenkin eloonjäämisaikaa merkittävästi [24].

Myös ravitsemusympäristö tulee ottaa huomioon analysoitaessa mikrobiotan roolia ikääntymisessä. Mikrobit voisivat joko pidentää tai lyhentää Drosophilan elinikää, kun niitä viljellään aliravitun (vähähiivaisen) ruokavalion tai rikkaan (hiivapitoisen) ruokavalion alla [25].

Axenic Drosophila voidaan saada joko munanvalkaisu-orantibioottikäsittelyllä, mikä voi aiheuttaa myrkyllisiä vaikutuksia ja vaikuttaa elinikään. Lee et ai. raportoivat, että natriumhypokloriittipohjaisella valkaisumenetelmällä saatujen akseenisten kärpästen elinikä on paljon lyhyempi kuin perinteisesti kasvatettujen kärpästen [20].

Kuitenkin 2. ja 3. sukupolvet kirkasperhot elävät 1. sukupolven valkaisun jälkeen paljon pidempään kuin perinteiset kasvatetut kärpäset.

Haitallisia vaikutuksia voitiin havaita myös antibiooteilla hoidetussa akseenisessa Drosophilassa. Laimennettu antibiootticocktail, jolla ei ole myrkyllisiä vaikutuksia akseeniseen Drosophilaan, pidentää perinteisesti kasvatettujen kärpästen elinikää [20].

2.3. Mikrobiootan mekanismit Drosophilan ikääntymisessä

Geeniontologia-analyysi (GO) tunnistaa ikääntymiseen liittyvät tärkeimmät kärpästen geenien ilmentymisen luokat ovat immuniteetti, haju/aisti, stressivaste, rytminen käyttäytyminen ja aineenvaihdunta.

70 % ikääntymisen aiheuttamista geeneistä, erityisesti stressiresistenssin (Hsp70, Hsp26 ja Hsp27) ja synnynnäisen immuniteetin aktivoinnin (CecC, DptB ja AttA) geenien muuttuminen katoaa akseenisessa Drosophilassa, jota viljellään antibiootilla monikäyttöisellä alustalla. [21]. Vastaavasti akseeniset kärpäset osoittavat enemmän vastustuskykyä oksidatiivista stressiä, nälänhätää ja Drosophila-patogeenin Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Päinvastoin, rytmisen käyttäytymisen, kitiinipohjaisen kynsinauhojen kehittymisen ja hajuaistin prosessit ovat edelleen rikastuneita ikääntyneissä akseeniperhoissa.

Toll-signalointireitin lisäksi Drosophilan immuunivastetta säätelee immuunikatoreitti (IMD), joka säätelee useiden antimikrobisten peptidien (AMP:iden) ilmentymistä. Ikääntyminen lisää useiden AMP:iden, kuten dipterisiinin, drososiinin ja attasiini A:n, ilmentymistä Drosophilan suolistossa ja koko kehossa. Nämä vaikutukset voitaisiin poistaa lisäämällä takaisin A.

aceticat aikuisiässä, mikä viittaa siihen, että mikrobiomin muutokset voivat aiheuttaa IMD:n hyperaktivaatiota ikääntymisen aikana. Myös suoliston mikrobiotan on havaittu vaikuttavan ikääntymisprosessiin osallistuviin aineenvaihduntareitteihin.

Allantoiini, puriiniaineenvaihdunnan lopputuote, lisääntyy ikääntymisen myötä. Acetobacter persici Drosophilan suolistossa voi aktivoida IMD-reitin munuaistiehyissä ja edistää allantoiinin tuotantoa [26].

Metagenomin laajuinen assosiaatio (MGWA) tunnistaa kysteiinin ja metioniinin aineenvaihdunnan, joka edistää pitkäikäisyyttä Drosophilassa [27]. Kärpäset, joihin on inokuloitu Acetobacter labarum ektooppisesti ekspressoiva kystationiini-beeta-syntaasi (CBS), joka ohjaa virtausta transsulfuraation läpi ja rajoittaa metioniinipitoisuutta, osoittavat parantuneen pitkäikäisyyden.

Verrattuna elinikään, terveydellä tarkoitetaan aikaa, jonka ihminen pysyy terveenä ilman neurodegeneraatiota ja muita ikääntymiseen liittyviä häiriöitä. Mikrobiotasta peräisin olevat indolit pidentävät eri organismien terveyttä [28].

K12 E. colilla kasvatettu bakteeriton Drosophila on pidentänyt elinikää, kiipeilykykyä ja vastustuskykyä lämpöstressille, mikä poistuu indolisynteesille välttämättömän tryptofanaasin (tnaA) mutaation jälkeen.

Aryylihiilivetyreseptori (AHR) on indolien suora reseptori. K12 E. coli ei pystynyt parantamaan AHR-mutanttikärpästen terveyttä, mikä osoittaa AHR:n kriittisen roolin indolin molekyylimekanismissa terveen ikääntymisen kannalta.

Nämä Drosophilan havainnot ovat säilyneet C. elegansissa ja hiirissä, mikä edelleen todistaa, että Drosophila on tehokas työkalu ikääntymisen aiheuttaman mikrobiotan tutkimuksessa. Suolisto on ensimmäinen este mikrobiotalle ja niiden kaksisuuntainen vuorovaikutus edistää ikääntymisprosessia. Muutokset mikrobiotassa aktivoi immuunigeenit ja suoliston edeltävän esteen toimintahäiriöt ikääntyneessä Drosophilassa [29].

Suoliston esteen hajoamisen jälkeen mikrobiotan koostumus muuttuu dramaattisesti ja indusoi systeemistä immuuniaktivaatiota. L. plantarum -bakteerin suoliston mikrobistossa tuottama laktaatti voi hapettua pyruvaatiksi ja vapauttaa NADH:ta enterosyyteissä. NADPH oksidaasi Nox käyttää NADH:ta ROS:n tuottamiseen ja edistää suolen kantasolujen (ISC) lisääntymistä.

Myöhempi suoliston hyperplasia lyhentää ikääntyneiden kärpästen elinikää. Isännän immuunihäiriö voi myös johtaa dysbiosistiin, mikä puolestaan ​​​​edistää ikääntymistä. Suoliston immuunijärjestelmän konstitutiivinen aktivaatio Pdm1/nubbin (nub), POU-transkription säätelijän, mutaatiolla, lisäsi bakteerien määrää ja mikrobiotakoostumuksen rikkautta [30].

Nubmutaation elinikää lyhentävät vaikutukset poistuivat antibioottihoidon jälkeen. Peptidoglykaanin tunnistusproteiinit (PGRP:t) ovat synnynnäisiä immuniteettimolekyylejä, jotka ovat säilyneet hyönteisistä nisäkkäisiin.

PGRP:n mutaatio Drosophilassa johtaa Lactobacillus plantarum -bakteerin liikakasvuun ja maitohapon tuotantoon, mikä edistää Nox-välitteistä ROS-tuotantoa, suolistovaurioita, suoliston kantasolujen lisääntymistä ja dysplasiaa [29].

JAK/Stat-signaloinnin aktivoituminen suolistossa aiheuttaa metaplasiaa, kommensaalista dysbioosia ja suoliston toiminnan heikkenemistä, mikä lopulta lyhentää Drosophilan elinikää [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com