Suoliston mikrobiotan ja aineenvaihduntatuotteiden rooli immuunivasteen säätelyssä lääkkeiden aiheuttamassa suolitulehduksessa

Abstrakti

Lääkkeiden aiheuttama enteriitti on tulehdussairaus, joka muuttaa suolen morfologiaa ja toimintaa lääkevaurioiden seurauksena. Huumeiden väärinkäytön lisääntyessä viime vuosina huumeisiin liittyvän suolitulehduksen ilmaantuvuus kasvaa vastaavasti ja siitä tulee tärkeä sairaus, joka vaikuttaa potilaiden terveyteen ja elämänlaatuun. Siksi lääkkeiden aiheuttaman enteriitin patogeneesin selvittäminen ja kustannustehokkaiden diagnostisten ja terapeuttisten työkalujen löytäminen ovat nousseet ajankohtaisiksi tutkimuksen painopisteiksi. Suoliston mikrobiota ja aineenvaihduntatuotteet säätelevät immuunivastetta, ja niillä on keskeinen rooli suoliston homeostaasin ylläpitämisessä. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että monet lääkkeet voivat aiheuttaa suolistoflooran häiriöitä, jotka liittyvät läheisesti lääkkeiden aiheuttaman enteriitin kehittymiseen. Siksi tässä artikkelissa analysoidaan suoliston mikrobiotan ja metaboliittien roolia immuunivasteen säätelyssä ja tarjotaan perustutkimuksen suunta ja kliiniset referenssistrategiat lääkkeiden aiheuttamaan suolitulehdukseen ottaen huomioon olemassa olevat sovellukset ja näkökulmat.

Cistanche tubulosan edut- vahvistaa immuunijärjestelmää

Avainsanat: lääkkeiden aiheuttama suolistotulehdus, suoliston mikrobisto, mikrobiotan aineenvaihduntatuotteet, synnynnäinen immuniteetti, hankittu immuniteetti

Johdanto

Lääkkeiden aiheuttama enteriitti on suolen morfologinen ja toiminnallinen muutos jollekin farmakologiselle yhdisteelle altistumisen jälkeen (Hamdeh et al. 2021b), kliinisiä oireita ovat ripuli, oksentelu, ummetus, painonlasku, limakalvoverenvuoto tai anemia ja vaikeissa tapauksissa ahtauma , perforaatio, sokki ja jopa kuolema (Brechmann ym. 2019). Aiemmin huumeiden aiheuttaman enteriitin uhka väestön terveydelle jätettiin usein huomiotta, mutta se saa vähitellen laajaa huomiota ilmaantuvuuden lisääntyessä. Antibioottihoitoon liittyvän ripulin esiintyvyyden on raportoitu olevan 23 % lapsilla (Guo ym. 2019) ja 25 % aikuisilla (Ouwehand ym. 2014). Pittman et ai. (2017) havaitsivat, että 33 prosentilla munuaisensiirron saajista oli lääkkeiden aiheuttama enteriitti, pääasiassa mykofenolaattimofetiilin (MMF) koliitti. Ohutsuolen limakalvon repeämien ilmaantuvuus oli jopa 51 % pitkäaikaisia ​​ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) käyttävillä (Hara ym. 2018). Lääkkeiden yhä laajemman käytön vuoksi lääkkeiden aiheuttamasta enteriitistä on tullut keskeinen tutkimusalue. Lääkkeisiin liittyvän enterokoliitin edessä epäspesifinen kliininen esitys ja aiheuttavan lääkkeen tunnistaminen ovat haaste diagnosoitaessa. Huolimatta keskeytystestien mukavuudesta, kun oireet jatkuvat, kliinikot voivat yrittää kokeilla epäsuosittuja ja kalliita työkaluja, kuten tulehdusmarkkereita ja läpäisevyyttä (Grattagliano et al. 2018). Hoidon kannalta olemassa olevilla kortikosteroideilla, biologisilla lääkkeillä ja kirurgisilla hoidoilla on haittoja (Chen et al. 2021). Lääkkeisiin liittyvän enterokoliitin patogeenisten mekanismien syvällinen tutkimus auttaa kehittämään taloudellisempia, turvallisempia ja tehokkaampia diagnostisia ja terapeuttisia strategioita, jotka ovat edistyneet huomattavasti viime vuosina. Tutkimukset ovat osoittaneet, että suolistoflooran ja lääkkeiden välisellä vuorovaikutuksella on keskeinen rooli lääkkeiden aiheuttaman suolitulehduksen kehittymisessä. Suoliston mikrobiota ylläpitää suoliston homeostaasia dynaamisten vuorovaikutusten kautta isännän luontaisen ja mukautuvan immuunijärjestelmän kanssa. Lääkkeet voivat kuitenkin aiheuttaa immuunijärjestelmän häiriöitä muuttamalla suolistoflooran koostumusta ja toimintaa, mikä puolestaan ​​aiheuttaa suolistotulehdusta ja kudosvaurioita (Grattagliano ym. 2018, Maseda ja Ricciotti 2020). Siksi tämän artikkelin tarkoituksena on keskustella suoliston mikrobiotan säätelymekanismista suoliston immuunivasteessa lääkkeiden aiheuttamassa suolitulehduksessa ja siihen liittyvää tutkimuksen edistymisen soveltamista teoreettisen tuen tarjoamiseen jatkotutkimukselle.

Cistanche tubulosa - Hoita ummetusta

Suoliston mikrobiota moduloi suoliston immuunivastetta

Suoliston mikrobiota koostuu noin 100 biljoonasta mikro-organismista, mukaan lukien bakteerit, virukset, sienet ja alkueläimet, jotka toimivat ensisijaisesti ravinteiden aineenvaihdunnassa, ainesynteesissä ja biologisissa esteissä (Di Tommaso et al. 2021) ja elävät molempia osapuolia hyödyttävässä symbioosissa isäntiensä kanssa. immuuni-, aineenvaihdunta-, endokriiniset ja neurologiset termit (Riccio ja Rossano 2020). Suoliston immuunijärjestelmä koostuu pääasiassa suolistofloorasta, erikoistuneista epiteelisoluista, suoliliepeen imusolmukkeista, synnynnäisistä ja mukautuvista immuunisoluista ja niihin liittyvistä metaboliiteista (Vancamelbeke ja Vermeire 2017).

Runsas tutkimusnäyttö viittaa siihen, että suoliston mikrobiotalla on ratkaiseva rooli suoliston immuunijärjestelmän säätelyssä (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Suoliston mikrobiota ja metaboliitit synnynnäisessä immuniteetissa

Lyhytketjuiset rasvahapot (SCFA)

SCFA:t ovat runsaimmat johdetut metaboliitit suoliston ontelossa, joita tuotetaan suoliston mikrobiotan anaerobisella fermentaatiolla, mukaan lukien asetaatti, propionaatti, butyraatti jne (Yoo et al. 2020). Synnynnäisessä immuniteetissa SCFA:t estävät indusoituvan typpioksidisyntaasin (iNOS), tuumorinekroositekijän (TNF-) ja interleukiini-6 (IL-6) ilmentymistä makrofageissa aktivoimalla G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (GPCR:t) (Li et al. 2018, He ym. 2020a). Toisaalta SCFA:t indusoivat prostaglandiini E2:n ja IL-10:n vapautumista monosyyteistä ja estävät monosyyttien kemotaktisen proteiinin-1 (MCP-1) ilmentymisen, mikä yhdessä vastustaa tulehdusvastetta (Parada Venegas). et al. 2019). Zhang et ai. (2016) havaitsivat, että butyraatti tehosti IL-6- ja TNF-promoottorin asetylaatiota histonideasetylaasien (HDAC) estovaikutuksen kautta, mikä vähentää RNA-polymeraasi II:n sitoutumista promoottoriin ja inhiboi sytokiinien synteesiä syöttösoluissa. GPR{16}}riippuvaisella tavalla SCFA:t edistävät saarekeperäisen proteiini III:n (RegIII) ja -defensiinien ilmentymistä hiiren suoliston epiteelisoluissa (IEC:t) rapamysiinin (mTOR) ja signaalimuuntimen ja aktivaattorin mekaanisen kohteen kautta. transkriptio 3:n (STAT3) signalointireittejä, mikä rajoittaa bakteerien tunkeutumista ja ylläpitää limakalvojen homeostaasia (Zhao et al. 2018). Zheng et ai. (2017) osoittivat, että butyraatti aktivoi STAT3:n IL-10-reseptorista riippuvaisella tavalla, mikä puolestaan ​​vaimentaa tiukan liitosproteiinin claudin2 (CLDN2) ekspressiota ja vähentää epiteelin läpäisevyyttä. Inhiboimalla suoraan prolyylihydroksylaasin domPh.D. (Ph.D.), SCFA:t edistävät vakaata ilmentymistä hypoksialla indusoituvaa tekijää-1 (HIF-1 IEC IEC:t, säätelevät geenejä, kuten CLDN1 ja musiini 2 (MUC2) suoliston estetoiminnan tehostamiseksi ( Wang et al. 2021a. Lisäksi SCFA:t säätelevät myös musiinigeenien transkriptiota pikarisoluissa edistääkseen limakerroksen tuotantoa (Rooks ja Garrett 2016).

cistanche-yrtti- Hoitaa ummetusta

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Tryptofaanin metaboliitit

Välttämättömänä aminohapona tryptofaani voidaan muuttaa suolistofloorassa metaboliiteiksi, kuten tryptamiiniksi ja indoliksi, jotka puolestaan ​​osallistuvat kehon toimintojen säätelyyn (Gasaly ym. 2021). Aktivoimalla aryylihiilivetyreseptoria (AhR) tryptofaanimetaboliitit eivät ainoastaan ​​vähennä TNF- ja IL-8 mRNA-tasoja IEC:issä ja lisäävät tiiviiden liitosproteiinien määrää (Liang et al. 2018), vaan myös edistävät IL-22:n eritys ryhmän 3 synnynnäisillä lymfoidisoluilla (ILC3:t), jotka yhdessä ylläpitävät suoliston homeostaasia (Shinde ja McGaha 2018). Alexeev et al. (2018) osoittivat myös, että indolipropionihapolla (IPA) on anti-inflammatorisia vaikutuksia suoliston epiteelin-10L- 10-signaloinnin kautta AhR-riippuvaisella tavalla. IPA edistää myös suoliston esteen eheyttä aktivoimalla pregnane X -reseptoria (PXR), säätelemällä suoliston epiteelin TNF-ekspressiota ja tehostamalla tiiviitä liitoksia (Venkatesh ym. 2014). Sekundaariset sappihapot (SBA) Sappihapot (BA) tuotetaan maksassa olevasta kolesterolista, ja suoliston mikrobiota modifioi ne SBA:ta, kuten deoksikoolihappoa (DCA) ja litokolihappoa (LCA), joilla puolestaan ​​on keskeinen rooli fysiologisessa asetus (Kiriyama ja Nochi 2021). SBA edistää makrofagien polarisaatiota M1-tyypistä M2-tyyppiin aktivoimalla GPR131:tä ja vähentää proinflammatoristen geenien, kuten gamma-interferonin (IFN-) ja IL-1, ilmentymistä (Biagioli et al. 2017). Lisäksi SBA voi vähentää IL-6-ilmentymistä makrofageissa farnesoidi X -reseptorista (FXR) riippuvaisella tavalla (Kiriyama ja Nochi 2021). DCA ja LCA ylläpitävät epiteelin esteen eheyttä aktivoimalla FXR:n antimikrobisten peptidien ilmentymisen lisäämiseksi IEC:ssä (Ding et al. 2015) (Kuva 1).

Suolen mikrobiota ja metaboliitit hankitussa immuniteetissa

SCFA:t

Hankitussa immuniteetissa butyraatti voi lisätä forkhead box p3:n (Foxp3) ilmentymistä ja edistää säätely-T:tä (T-solujen erilaistumista tehostamalla histoni-H3-asetylaatiota T-soluissa (Sugihara ja Kamada 2021). HDAC:itä estävän vaikutuksensa ansiosta SCFA:t lisäävät merkittävästi transformoivaa kasvutekijää 1 (TGF 1) ilmentyminen IEC:issä spesifisyysproteiini 1:n (SP1) transkriptiotekijän toimesta GPR43-riippuvaisella tavalla, mikä edistää Treg-solujen kertymistä ja erilaistumista suolistossa (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA:t indusoivat myös IL-10:n ja aldehydidehydrogenaasi 1a1:n (Aldh1a1) ilmentymistä suoliston makrofageissa ja dendriittisoluissa (DC:t) GPR109a:n kautta, mikä edisti T-solujen erilaistumista Treg-soluiksi ja estäen Th17-solujen kehitys (Singh et al. 2014) Lisäksi Th17-soluissa valeriaanahappo ei ainoastaan ​​edistä lisääntynyttä IL-10-eritystä välittämällä glykolyysin tehostumista, vaan se myös käyttää HDAC:tä estävää aktiivisuutta vähentääkseen IL-17 ilmentymä, joka auttaa ylläpitämään suoliston homeostaasia (Luu et al. 2019). Butyraatti aktivoi PR43:n välittämiä STAT3- ja mTOR-reittejä ja lisää B-lymfosyyttien indusoiman kypsymisproteiini 1:n (Blimp-1) ilmentymistä Th1-soluissa, mikä puolestaan ​​edistää IL-10-eritystä ja estää tulehdusta Th1-soluissa ( Sun et al. 2018). Kim et ai. (2016) osoittivat, että SCFA:t voivat lisätä merkittävästi asetyylikoentsyymi A -tasoja ja mitokondrioiden massaa B-soluissa, edistää sitten palmitiinihapon synteesiä ja lisätä solujen aineenvaihduntaa tukemaan B-solujen aktivaatiota ja vasta-ainetuotantoa. Tämä tapahtuu osittain mTOR-polun kautta. SCFA:t lisäsivät myös geenien, kuten Xbp1, Irf4 ja Aicda, ilmentymistä edistääkseen B-solujen erilaistumista (Zhang et al. 2019). Wu et ai. (2017) osoittivat, että asetaatin sitoutuminen GPR43:een DC:issä on kriittinen tekijä immunoglobuliini A:n (IgA) tuotannon ohjaamiselle B-soluissa. Luu et ai. (2019) havaitsivat, että valeraatti ei pelkästään estänyt merkittävästi säätelevien B (Breg) -solujen apoptoosia, vaan indusoi IL-10-eritystä Breg-soluista saamaan aikaan anti-inflammatorisia vaikutuksia, joiden mekanismin uskotaan liittyvän lisääntyneeseen p38-mitogeenilla aktivoiman proteiinikinaasin (p38 MAPK) glykolyysi ja aktivaatio.

Tryptofaanin metaboliitit

Cervantes-Barragan et ai. (2017) havaitsivat, että symbioottinen bakteeri Lactobacillus käyttää tryptofaanin metaboliitteja AhR:n aktivoimiseen CD4+ T-soluissa, mikä puolestaan ​​vaimentaa transkriptiotekijää ThPOK, indusoi CD4+CD8 + kaksoispositiivista intraepiteliaalista T-solua. soluja ylläpitämään suoliston homeostaasia. Tryptofaanimetaboliitit edistävät myös IL-22-transkriptiota T-soluissa AhR:n aktivoinnin kautta, mikä ylläpitää limakalvon eheyttä (Gasaly et al. 2021). Lisäksi IPA voi edistää tyypin 1 säätely-T:tä (solujen välistä erilaistumista, mikä puolestaan ​​erittää korkeita IL-10-määriä (Aoki et al. 2018). Indoli-3-maitohappo indusoi tulehdusta estäviä vaikutuksia inhiboimalla proinflammatoristen Th17-solujen polarisaatiota AhR:ää aktivoivalla tavalla (Wilck et al. 2017). Samoin kuin sitoutuminen AhR:ään, kinureniini edistää T-solujen erilaistumista CD25+FoxP3+ T-soluiksi (Mezrich) et al. 2010). Lisäksi tryptofaanin metaboliitit voivat indusoida B-solujen erilaistumista GPR{20}}riippuvaisella tavalla, mikä edistää vasta-aineiden erittymistä (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

SBA

Hang et ai. (2019) ja Paik et al. osoittivat, että 3- oksoLCA ja isoLCA estivät proinflammatoristen Th17-solujen erilaistumista sitoutumalla retinoideihin liittyvään orporeseptoriin t (ROR t), mikä puolestaan ​​vähentää IL-17a:n tuotantoa ja heikentää suoliston tulehdusta ( Paik ym. 2022). IsoDCA:n sitoutuminen FXR:ään DC:issä ei ainoastaan ​​vähennä DC:iden immunostimulatorisia ominaisuuksia, vaan tehostaa solu-solutuotantoa, mikä tasapainottaa immuunivastetta (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA tehostaa myös Treg-solujen erilaistumista tuottamalla mitokondrioiden reaktiivisia happilajeja (Hang et al. 2019). Sitä vastoin tutkimalla geneettisesti viallisia hiiriä Song et ai. (2020) havaitsivat, että SBA-vitamiini D-reseptoriakseli on kriittinen ROR + Tregien homeostaasin säätelemiseksi suolistossa, mutta se ei liity Foxp3+ Tregin säätelyyn. Lisäksi DCA estää GPR131:n aiheuttamaa NF-KB-aktivaatiota DC:issä, mikä puolestaan ​​estää proinflammatoristen geenien, mukaan lukien IL-1, IL-6 ja TNF-, ilmentymistä (Hu et al. 2021).

Kuva 1. Suoliston mikrobiota ja metaboliitit synnynnäisessä immuniteetissa. Suolistoflooran ja synnynnäisen immuunijärjestelmän välistä ylikuulumista voivat välittää kasviston metaboliitit sekä IEC:t ja immuunisolut. SCFA:t voivat sitoutua GPCR:iin säätelemään anti-inflammatoristen aineiden, kuten -defensiinien, ja tulehdusta aiheuttavien aineiden, mukaan lukien TNF-, erittymistä IEC:iden ja immuunisolujen toimesta. Lisäksi SCFA:t moduloivat IEC:itä useiden signalointireittien kautta edistääkseen limakerroksen tuotantoa. SBA säätelee immuuniaineiden, kuten antimikrobisten peptidien, ekspressiota makrofagien ja IEC:iden toimesta sitoutumalla GPR131:een ja FXR:ään. Tryptofaanimetaboliitit moduloivat immuuniaineiden, kuten IL-22:n, erittymistä IEC:iden ja ILC3:iden toimesta sitoutumalla PXR:ään ja AhR:ään. IEC:t: suolen epiteelisolut; SCFA:t: lyhytketjuiset rasvahapot; GPCR:t: G-proteiiniin kytketyt reseptorit; IL: interleukiini; TNF-: Tuumorinekroositekijä-; SBA: Sekundaariset sappihapot; FXR: Farnesoid X -reseptori; ILC3:t: 3 synnynnäistä lymfoidisolua; PXR: Pregnane X -reseptori; AhR: Aryylihiilivetyreseptori.

Kasviston komponentit

Metaboliittien lisäksi myös itse kasviston komponentit osallistuvat suoliston immuniteetin säätelyyn. Bakteerin flagelliini voi aktivoida toll-like reseptorin 5 (TLR5), joka johtaa B-lymfosyyttien erilaistumiseen tuottamaan IgA:ta patogeenin toiminnan neutraloimiseksi ja infektion estämiseksi (Yoo et al. 2020). Bacteroides vulgatus -lajin lipopolysakkaridi (LPS) stimuloi makrofagien IL-10-eritystä tulehdusta ehkäiseväksi (Di Lorenzo et al. 2020). Lisäksi Bacteroides fragilis -lajin polysakkaridi A (PSA) voi indusoida ihmisen T-solujen erilaistumista Tr1-soluiksi, mikä puolestaan ​​edistää IL-10-ilmentymistä suoliston homeostaasin ylläpitämiseksi (Arnolds et al. 2022). Bacillus subtilis -bakteerin eksopolysakkaridi (EPS) estää laajalti T-soluaktivaatiota ja säätelee siten T-soluvälitteisiä tulehdusvasteita (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum soluseinäkomponentin peptidoglykaani (PGN) indusoi TGF 1:n ilmentymistä DC:issä TLR2-välitteisen ERK-reitin kautta edistäen Treg-solujen tuotantoa suolistossa, ja autokriininen TGF-Smad3-signalointi edistää edelleen TGF:n ilmentymistä (Kashiwagi et al. 2015) (kuva 2).

Kuva 2. Suoliston mikrobiota ja metaboliitit hankitussa immuniteetissa. Suolistoflooran ja hankitun immuunijärjestelmän välistä ylikuulumista voivat välittää kasvisto ja sen aineenvaihduntatuotteet sekä immuunisolut. Flooran komponentit, kuten flagelliini, voivat säädellä immuunisoluja ja edistää vasta-aineiden, IL-10 ja niin edelleen erittymistä, sitoutumalla TLR:iin. Flooran metaboliitit, kuten SCFA:t, voivat sitoutua GPCR:iin aktivoidakseen erilaisia ​​signalointireittejä, jotka edistävät immuuniaineiden, kuten IL-10, erittymistä ja aktivoivat immuunisoluja. Tryptofaanimetaboliitit säätelevät immuunisoluja, kuten B- ja T-soluja, sitoutumalla GPR35:een ja AhR:ään, mikä edistää anti-inflammatoristen välittäjien ja vasta-aineiden, kuten IL-10, erittymistä. SBA estää tulehdusvälittäjien, kuten IL-6:n, erittymistä sitoutumalla reseptoreihin, kuten FXR, edistämällä Treg-solujen muodostumista ja suppressoimalla Th17-soluja. TLR: Toll-like reseptori; IL: interleukiini; SCFA:t: lyhytketjuiset rasvahapot; GPCR:t: G-proteiiniin kytketyt reseptorit; SBA: Sekundaariset sappihapot; FXR: Farnesoid X -reseptori; AhR: Aryylihiilivetyreseptori.

Lääkkeiden aiheuttama enteriitti

Lääkkeiden aiheuttaman suolitulehduksen patofysiologia on melko monimutkainen ja monitekijäinen, esimerkiksi suora sytotoksisuus, muutokset prostaglandiinien synteesissä ja suoliston immuuniaktivaatio (Hamdeh et al. 2021a). Koska suolistoflooran stabiilius on olennaista suoliston immuunihomeostaasin ylläpitämiselle, on tehty selväksi, että suolistoflooran häiriöiden aiheuttaminen lääkkeillä on herättänyt erityistä mielenkiintoa. Suoliston mikrobiotan häiriöt ovat muutoksia suoliston mikrobiotan koostumuksessa ja toiminnassa, joilla on haitallisia vaikutuksia isännän terveyteen itse suolen mikrobiotan laadussa ja määrässä, sen metabolisessa aktiivisuudessa ja paikallisessa jakautumisessa tapahtuvien muutosten kautta (Yoo et al. 2020), esim. isännän lisääntyneenä alttiudena erilaisille immuuni-, tulehdus- ja allergisille suolen ja distaalisten elinten sairauksille (Wang et al. 2019b). Tälle on ominaista patogeenisten bakteerien lisääntyminen, symbionttien häviäminen ja monimuotoisuuden menetys (Levy et al. 2017). Suoliston mikrobiotan häiriöillä ja niistä johtuvalla suoliston immuniteetin säätelyhäiriöllä on oletettu olevan tärkeä rooli lääkkeiden aiheuttaman enteriitin kehittymisessä. Seuraavaksi käsitellään erikseen patogeenisiä mekanismeja, joilla lääkkeiden aiheuttaman suolitulehduksen yleiset aiheuttajat aiheuttavat suoliston mikrobiotan häiriöitä, mikä johtaa suolen immuunijärjestelmän säätelyhäiriöihin ja siitä seuraaviin suolen vaurioihin.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Antibiootit

Yhtenä yleisimmistä lääkkeiden aiheuttaman enteriitin aiheuttajista antibioottiresistenssigeenien voimistuminen ja antibioottien aiheuttamien resistenttien bakteerikantojen ilmaantuminen ovat suuri kansanterveyshuoli tutkijoille (Grattagliano et al. 2018). Erityisesti resistenssigeenien horisontaalinen siirto on yleisempää laajakirjoisten antibioottien hoidossa, mikä altistaa suuritiheyksisiä lääkeresistenttejä patogeenisia bakteereja kolonisoitumaan ja kasvamaan suolistossa (Andremont et al. 2021), mikä aiheuttaa immuunijärjestelmän häiriöitä ja edistää suoliston tulehdus. Clostridium difficile, joka on yksi yleisimmistä resistenteistä patogeeneistä antibiootteihin liittyvässä suolitulehduksessa (Frieri et al. 2017), voi tuottaa myrkkyjä, kuten TcdA:ta ja TcdB:tä, häiritä tiiviitä liitoksia ja indusoida apoptoosia IEC:issä sekä edistää tulehdusvälittäjien, kuten TNF:n, vapautumista. - , IL-1, IL-6 ja IL-8 makrofageista ja monosyyteistä ja indusoivat neutrofiilien infiltraatiota (Chandrasekaran ja Lacy 2017, Yoo et al. 2020), mikä johtaa komplikaatioita, kuten ripulia, pseudomembranoottista paksusuolitulehdusta, myrkyllistä megakoolonia ja jopa kuolemaa (Srisajjakul et al. 2022).

Kaiken edellä mainitun lisäksi antibiootit voivat aiheuttaa tulehduksellisia vaurioita suolistossa aiheuttamalla normaalin kasviston monimuotoisuuden menetystä ja dysbioosia. Kim et ai. (2021) osoittivat, että vankomysiini vähensi Bacteroidetes- ja Firmicutes-bakteerien suhteellista määrää ja lisäsi proteobakteerien ja fusobakteerien suhteellista runsautta. Tämä johtaa SCFA-yhdisteiden, erityisesti propionaatin, vähenemiseen, mikä puolestaan ​​vähentää HDAC:iden estävää vaikutusta, edistää δ-T-solujen IL-17-eritystä ja kiihdyttää tulehdusprosessia (Dupraz et al. 2021). Abt et ai. (2016) havaitsivat, että ampisilliini vähentää IL-22-erityksen tasoa hiiren ILC:issä häiritsemällä mikrobiota ja sitten vähentää RegIII:n ilmentymistä ja heikentynyttä suoliston estetoimintoa. Toisessa tutkimuksessa arvioitiin aikuisten suoliston mikrobiota 1-viikon amoksisilliini-klavulaanihappo-interventiolla ja havaittiin Porphyromonadaceae-bakteerien runsauden merkittävä lisääntyminen (MacPherson et al. 2018), mikä nosti LPS- ja butyraattitasoja, mikä aiheutti lisääntynyttä tasoa. IL-6- ja IL-1-eritys ja IEC-vauriot (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), jotka johtavat ripulin kaltaisiin ulostustapahtumiin (MacPherson et al. 2018). Strati et ai. (2021) osoittivat, että ihmisen suoliston lamina propria mononukleaaristen solujen ja iNKT-solukloonien yhteisviljely in vitro tulehduksellisista suolistosairauspotilaista vankomysiinillä esikäsitellyllä steriilillä ulostevedellä paljasti Th1/Th17-vinoutumisen CD:ssä4 + T-solupopulaatiot; toisaalta metronidatsoli aiheutti iNKT-solujen polarisaation kohti IL10:n tuotantoa. Lopulta he päättelivät, että erilaiset antibioottihoidot voivat vaikuttaa suoliston mikrobiston kykyyn hallita suoliston tulehdusta muuttamalla mikrobiyhteisön rakennetta ja mikrobiotan aineenvaihduntatuotteita. Metronidatsoli vähentää bakteroidit ja alentaa asetaatti- ja butyraattitasoja, mikä puolestaan ​​johtaa Muc2:n, suoliston apilatekijä 3:n (TFF3) ja resistiinin kaltaisen molekyylin (Relm) ilmentymisen vähenemiseen pikarisoluissa, mikä aiheuttaa sisäisen limakerroksen ohenemista. ja suoliston estetoiminnan häiriintyminen (Wlodarska et al. 2011). Streptomysiini voi lisätä limakalvon tulehduksellista jännitystä (Litvak ym. 2018) vähentämällä Firmicuten määrää ja vähentämällä fermentaatiotuotteiden tuotantoa peroksisomin proliferaattorin aktivoiman reseptorin (PPAR-) signaalin estämiseksi (Byndloss et al. 2017), häiritsemällä epiteelin hypoksiaa ja vähentämällä solujen numerot. Lisäksi lisääntynyt epiteelin hapetus edistää immuunimolekyylien, kuten reaktiivisten happilajien tai nitraattien, erittymistä, jotka aiheuttavat oksidatiivista stressiä kasvistoon ja joita tietyt patogeenit jopa käyttävät kolonisoitumiseen (Reese et al. 2018) ja pahentavat lääkkeiden aiheuttamien sairauksien kehittymistä. enteriitti.

tulehduskipulääkkeet

Yhtenä kliinisimmin käytetyistä lääkkeistä NSAID:t voivat aiheuttaa erilaisia ​​maha-suolikanavan haittavaikutuksia, kuten verenvuotoa, haavaumia ja perforaatioita (Chao ym. 2020, Cho et al. 2021). Viime vuosina lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että suolistoflooralla on tärkeä rooli prosessissa (Maseda ja Ricciotti 2020). Colucci et ai. (2018) osoittivat, että diklofenaakki pahentaa tulehdusta edistämällä PGN:n ja lipoteikoiinihapon sitoutumista TLR-2:aan moduloimalla grampositiivisia bakteereja, mikä aktivoi MyD88-riippuvaisen NF-κB-signaloinnin ja vapauttaa TNF- ja IL{{ 9}}. Lisäksi diklofenaakki vähentää merkittävästi Lactobacillus-bakteeria ja vähentää okludiinin ilmentymistä, mikä heikentää suolistoesteen suojaavaa vaikutusta (Liu ym. 2014, Colucci ym. 2018). Indometasiini ajaa lääkkeiden aiheuttamaa enterokoliittia indusoimalla gramnegatiivisten bakteerien liikakasvua, edistäen LPS:n sitoutumista TLR4:ään aktivoimaan nod-like reseptoriproteiinin 3 (NLRP3), mikä johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF- ja IL:n, vapautumiseen{19} } , ja indusoi neutrofiilien infiltraatiota (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et ai. (2019) havaitsivat, että indometasiini voi lisätä Bacteroides-, Akkermansia- ja Parasutterella-tartuntoja ja vähentää Turicibacter- ja Porphyromonadaceae-bakteerien määrää, mikä heikensi kolonisaatiovastusta patogeenisille bakteereille, kuten C. difficile, ja pahentaa siten suoliston homeostaasin epätasapainoa. Indusoimalla Clostridiales-pitoisuuden laskua indometasiini voi vähentää voihapon, ulosteen musiinin ja IgA-tasojen eritystä, mikä puolestaan ​​heikentää suoliston estetoimintoa (Kawashima et al. 2020). Näitä SCFA-yhdisteitä, kuten etikkahappoa ja voihappoa, tuotettiin luultavasti Clostridiales-järjestyksen menettelyssä hyviksi suoliston bakteereiksi, jotka hajottavat ruoansulatusta kestäviä sakkarideja. Lisäksi indometasiini voi aiheuttaa liiallista enterokokkien proliferaatiota, jotka erittävät -glukuronidaasia (GUS) ja siten edistävät maksassa muunnettujen indometasiinimetaboliittien muodostumista, lisäämällä lääkeainealtistusta suoliston limakalvolla ja pahentaen tulehdusvaurioita (Mayo ym. 2016, Wang et al. al. 2021b).

Rahamarkkinarahasto

Immunosuppressiivisena lääkkeenä MMF:ää käytetään laajalti luuytimen ja kiinteiden elinten siirroissa sekä erilaisissa autoimmuunisairauksissa (Farooqi et al. 2020). Tiedot viittaavat siihen, että MMF-potilailla voi esiintyä ummetusta (38 %), ripulia (45 %) ja paksusuolentulehdusta (9 %) (Farooqi et al. 2020). Vaikka taustalla olevia mekanismeja ei ole selvitetty, tutkimukset ovat osoittaneet, että MMF:n enterotoksisuus edellyttää suoliston mikrobiota käynnistämään ja ylläpitämään sitä (Flannigan et al. 2018). MMF vähentää Bacteroidetes- ja Firmicutes-bakteerien runsautta (Jardou et al. 2021), mikä puolestaan ​​vähentää SCFA:iden tuotantoa, vähentää HDAC:iden estävää vaikutusta, lisää IL-6- ja IL{{8-ekspressiota. }} paikallisissa makrofageissa ja DC:issä, edistää tulehdusprosesseja ja kudosvaurioita aiheuttaen komplikaatioita, kuten painonpudotusta, ripulia ja paksusuolentulehdusta (Flannigan ym. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Lisäksi MMF voi olla mukana LPS:n biosynteesin geenirikastamisessa (Flannigan et al. 2018). Lisääntyneet suoliston LPS-tasot eivät ainoastaan ​​aktivoi TLR4:ää tehostamaan NF-KB-signalointireitin aktivaatiota ja edistämään TNF- ja IL:n -1 eritystä (O'Mahony et al. 2022), vaan myös häiritsevät tiiviitä liitoksia tai lisäävät suoliston epiteelin läpäisevyyttä , mikä vaarantaa limakalvon estetoiminnan (Justino et al. 2020). Taylor et ai. (2019) havaitsivat, että MMF edisti selektiivisesti GUS-geeniä ilmentävien bakteerien rikastumista hiiren suolistossa (Zhang et al. 2021). Sitä vastoin GUS regeneroi mykofenolihappoa (MPA) pilkkomalla MMF-metaboliittia mykofenolihappoglukuronidia (MPAG), mikä pidentää MPA:n puoliintumisaikaa ja lisää MPA:n altistumista suolistossa (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). MPA voi estää suoliston nesteen imeytymisen keskeyttää epiteelisolujen replikaation ja jopa heikentää suoliston yleistä estetoimintaa häiritsemällä tiiviin liitoksen toimintaa ja indusoimalla massiivista soluapoptoosia, mikä indusoi suolistotulehdusta (Bentata 2020).

Protonipumpun estäjä (PPI)

PPI-lääkkeiden, joita käytetään yleisesti mahahapon aiheuttamien häiriöiden hoitoon, turvallisuus on viime aikoina kyseenalaistettu. Huolimatta siitä, että PPI-lääkkeitä käytetään lievittämään tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia maha-suolikanavan sivuvaikutuksia, niiden on havaittu pahentavan tulehduskipulääkkeiden aiheuttamaa suolistovauriota (Grattagliano et al. 2018). Tämän oletetaan liittyvän indolimetaboliittien tuotannon vähenemiseen, joka johtuu PPI:n aiheuttamasta Lactobacillus johnsonii -bakteerin vähentyneestä määrästä, mikä vähentää IL-22:n ja antimikrobisten peptidien eritystä (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani). et al. 2021). Lisäksi Yujin et al. todettiin, että PPI-lääkkeiden krooninen käyttö voi edistää ohutsuolen bakteerien liikakasvua (SIBO) (Naito et al. 2018). PPI:iden estävä vaikutus mahahapon erittymiseen johtaa mahahapon puolustusesteen menettämiseen, mikä mahdollistaa muun muassa Streptococcus-, Escherichia coli- ja Klebsiella-bakteerien liikakasvun. Tämä puolestaan ​​edistää bakteerikomponenttien ja metaboliittien, kuten PGN:n, flagelliinin ja ammoniakin, kohoamista (Bruno et al. 2019). PGN käyttää nukleotideja sitovaa oligomerointidomeenia (NOD) aktivoimaan NF-κB-, MAPK- ja kaspaasipolut sekä lisäämään IL-1, TNF-, IL-6, IL:n ilmentymistä. -12p40 ja IL-8 ja edistävät solujen, kuten DC:iden, neutrofiilien ja monosyyttien, immuunijärjestelmää ja edistävät tulehdusprosessia (Potrykus et al. 2021). Lisääntynyt flagelliini yliaktivoi TLR5:tä ja indusoi proinflammatoristen välittäjien, kuten MCP-1 ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF), ilmentymistä, mikä puolestaan ​​aiheuttaa tulehdusvaurioita (Hajam ym. 2017, Potrykus et al. 2021). Yllä olevat vaikutukset yhdessä johtavat oireiden, kuten laihtumisen, ripulin ja imeytymishäiriön, kehittymiseen (Rizzatti ym. 2017).

Tutkimuksessa havaittiin myös, että potilailla, jotka käyttivät pitkäaikaisesti PPI:tä, oli lisääntynyt riski saada patogeeniset bakteerit, kuten C. difficile ja ripuli E. coli (Bruno et al. 2019), joissa suoliston mikrobiotalla on tärkeä rooli (Imhann). et al. 2016). Sen oletetaan liittyvän SCFA:iden vähenemiseen ja LPS:n lisääntymiseen PPI:n indusoiman proteobakteerien laajenemisen vuoksi, mikä puolestaan ​​aiheuttaa sytokiinien, kuten TNF- ja IL-1 erittymistä, mikä johtaa niiden muodostumiseen. ja tulehdusympäristön ylläpitäminen (Rizzatti ym. 2017). Lisäksi Aerotolerantin anaerobin lisääntyminen häiritsee epiteelin hypoksiaa ja häiritsee HIF-signalointia yhdessä TNF- ja IL-1 kanssa, mikä vähentää liman tuotantoa ja esteen toimintahäiriöitä sekä häiritsee suoliston homeostaasia (Yoon ja Yoon 2018, Malkov et al. . 2021). Lisäksi Wautersin et al. (2021) havaitsivat yhteyden pitkäaikaisen PPI-hoidon aiheuttaman Streptococcus-tartunnan lisääntymisen ja pohjukaissuolen eosinofiilien infiltraation välillä, mikä edelleen aiheutti dyspepsiaa ja muita haittavaikutuksia.

Muut huumeet

Edellä mainittujen lääkkeiden lisäksi monet muut lääkkeet voivat aiheuttaa lääkkeiden aiheuttamaa enteriittiä. Syklofosfamidi voi moduloida muutoksia suoliston mikrobiotassa vähentäen merkittävästi SCFA-tasoja, edistäen epiteelisolujen massiivista reaktiivisten happilajien tuotantoa (Yang et al. 2016) ja alentaen CLDN1:n ja zonula occludensin -1 (ZO{) mRNA-tasoja. {4}}) (Kong et al. 2020), mikä voi heikentää suolen esteen toimintaa. Irinotekaanin aiheuttamat suoliston mikrobiotahäiriöt aiheuttivat heikentynyttä BA:iden ja SCFA:iden tuotantoa (Yue et al. 2021), mikä vähensi CLDN1:n ilmentymistä (Wang et al. 2019c), esti suolen kantasolujen proliferaatiota ja erilaistumista (Lee et al. 2018), ja sai H2S-tuotannon heikentämään epiteelin estettä (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et ai. (2020) osoittivat, että 5-fluorourasiili laukaisee suolen limakalvon tulehduksen edistämällä Enterobacteriaceae-bakteerin laajentumista ja kolonisaatiota, mikä lisää LPS-tasoja aktivoiden TLR4:n, lisää TNF-mRNA:n ilmentymistä ja indusoi leukosyyttien kerääntymistä (Zhao et al. 2022). Lisäksi Enterobacteriaceae-bakteerit voivat moduloida kiertäviä kortikosteronin perustasoja pahentaakseen isännän vastetta tulehdusärsykkeisiin (Menezes-Garcia et al. 2020). Yleisesti käytettyjen lääkkeiden aiheuttamat muutokset suoliston mikrobiotan immuunivasteiden säätelyssä on tiivistetty seuraavasti (taulukko 1).

Suoliston mikrobiotan modulaatio suoliston immuniteetissa, jota sovelletaan lääkkeiden aiheuttamaan suolitulehdukseen

Suoliston mikrobiotan ja suoliston immuniteetin rooli lääkkeiden aiheuttaman suolitulehduksen kehittymisessä on kiistaton ja tarjoaa uusia ideoita diagnostisiin työkaluihin ja hoitomenetelmiin lääkkeiden aiheuttamaan suolitulehdukseen, jotka ovat edelleen puutteellisia.

Diagnostinen potentiaali

Nousevana biomarkkerina bakteerien ekstrasellulaariset vesikkelit (BEV:t) sisältävät patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita, kuten PGN ja LPS (Stott et al. 2021), jotka voivat olla mukana useiden sairauksien kehittymisessä vaikuttamalla isännän immuunisignalointiin (Yang et al. . 2022). Tutkijat ovat metagenomisten ja metabolomisten analyysien perusteella havainneet, että BEV:llä voidaan arvioida suoliston mikrobiotan tilaa ja siihen liittyvän metaboliittierityksen tasoa ja siten epäsuorasti arvioida organismin immuunitoimintaa (Kim et al. 2020). Tulkensin et al. (2020) havaitsivat, että plasman BEV-tiheys oli korkeampi enteriittipotilailla verrattuna terveisiin koehenkilöihin, mikä heijastaa voimakkaampaa LPS-aktiivisuutta, ja se liittyi proinflammatoristen välittäjien, kuten IL-6, IL-8 ja IL{6}} lisääntyneeseen ilmentymiseen. MCP-1. Siten BEV:llä on potentiaalia lääkkeiden aiheuttaman enteriitin diagnostiikka- ja arviointityökaluna.

Terapeuttiset lähestymistavat

Mikrobiootan siirtoa voidaan käyttää pesäkkeiden koostumuksen ja toiminnan optimointiin siirtämällä suoliston mikrobiota terveiltä luovuttajilta, palauttamalla potilaan suoliston mikrobiotan homeostaasia ja siten lievittämällä immuunijärjestelmän häiriöitä ja parantamalla oireita (Nishida ym. 2018, Vaughn et al. 2019). . Ulosteen mikrobiotan siirto (FMT) voi lievittää 5-fluorourasiilin ja oksaliplatiinin TLR-/MyD88/NF-KB-signalointireitin indusoimaa IL-1- ja TNF-ilmentymisen lisääntymistä ja lievittää oireita, kuten ripulia (Chang et al. 2020). FMT voi myös lisätä epiteelin esteen eheyttä palauttamalla SCFA-tasoa ja edistämällä tiukkojen liitoskohtien ilmentymistä (Geirnaert et al. 2017). Xie et ai. (2021) osoitti, että ohutsuolen mikrobiotan siirto aiheutti merkittävän lisäyksen Lactobacillus spp. hoitamattomiin hiiriin verrattuna, mikä johti IFN- , TNF- ja IL-1 vähenemiseen ja IL-4 merkittävään lisääntymiseen. Siksi mikrobiotan siirron odotetaan olevan yksi turvallisista vaihtoehdoista lääkkeiden aiheuttaman suolitulehduksen tehokkaassa parantamisessa, kunnes saadaan lisää luotettavaa näyttöä. Probiootit ovat eläviä mikro-organismeja, jotka vaikuttavat suotuisasti isäntään moduloimalla suolistoflooraa ja lievittämällä suoliston mikrobiotahäiriöitä (Nishida et al. 2018). Chang et ai. (2018) osoittivat, että Lactobacillus casei -lajikkeen rhamnosus ei ainoastaan ​​kääntänyt suoliston mikrobiotahäiriöitä, vaan myös inhiboi NF-κB-aktiivisuutta, mikä heikensi lääkkeiden aiheuttamaa TNF- ja IL:n lisääntymistä -6. Lactobacillus casei ja Lactobacillus paracasei estävät reaktiivisten happilajien ja tulehdusta edistävien sytokiinien liiallista tuotantoa makrofagien toimesta, mikä lisää suoliston antimikrobista aktiivisuutta ja tehostaa suoliston epiteelin estettä (Monteros et al. 2021). Bifidobacterium longumin ja laktoferriinin yhdistelmä esti suoliston tulehdusta moduloimalla TLRs/NF-KB-reittiä (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Yhteenvetona voidaan todeta, että probiootit ovat myös kuuma paikka lääkkeiden aiheuttaman suolitulehduksen hoidossa.

Tutkimuksen edetessä tutkijat havaitsivat, että yrttiuutteilla voi myös olla rooli lääkkeiden aiheuttamassa suolitulehduksessa moduloimalla suolistoflooraa. Qu et ai. (2021) havaitsivat, että fermentoitu ginseng alensi TLR4:n ja NF-κB:n ilmentymistasoja palauttamalla suolistoflooran runsauden lievittääkseen paksusuolitulehduksen oireita rotilla, joilla oli antibioottihoitoon liittyvä ripuli. Schisandra chinensis -polysakkaridit lisäävät Blautia ja Lachnospiraceae sekä vähentävät Erysipelatoclostridium- ja Ruminococcus -bakteerien erittymistä, mikä puolestaan ​​esti NF-κB-reitin välittämää IL-8- ja TNF-eritystä. antibioottien aiheuttaman enteriitin oireet (Qi et al. 2019). Glycyrrhiza uralensiksen kokonaisflavonoidit lievittivät irinotekaanin aiheuttamaa painonpudotusta ja paksusuolen lyhenemistä moduloimalla suolistoflooraa ja alentamalla TNF-, IL-1 ja IL-6 ilmentymistasoja (Yue et al. 2021) . Siksi yrttilääkkeiden soveltamisen odotetaan olevan lääkkeiden aiheuttaman enterokoliitin hoidon tulevaisuuden suunta. Vaikka yllä käytettiin paljon tilaa lääkkeiden aiheuttaman suolistotulehduksen indusoimiseen, on kiistatonta, että jotkut lääkkeet voivat olla osa hoitostrategiaa. Tutkijat ovat havainneet, että stakyoosi edistää Lactobacillus- ja Akkermansia-bakteerien lisääntymistä, mikä puolestaan ​​vähentää IL-6-, IL-10-, IL-17a- ja TNF-pitoisuutta, mikä parantaa suoliston tulehdusta. He ym. 2020b). D-vitamiinin sitoutuminen paksusuolen D-vitamiinireseptoreihin lisää hyödyllisten bakteerien määrää ja estää bakteerien stimuloimaa NF-κB aktiivisuutta vähentäen suoliston tulehdusta (Battistini et al. 2020).

Ruokavalio voi myös hallita suolistoflooraa suoliston tulehduksen säätelemiseksi. Välimeren ruokavalio säätelee aineenvaihduntatuotteiden, kuten SCFA:n ja SBA:n, tuotantoa lisäämällä Faecalibacterium prausnitziin ja Eubacteriumin määrää, minkä jälkeen se edistää anti-inflammatorisen tekijän IL-10 tason nousua ja tulehdusta edistävien tekijöiden, kuten C-reaktiivisen proteiini, IL-2 ja IL-17 vähenevät (Ghosh et al. 2020). Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkijat tarvitsevat lisätutkimusta ja yleistämistä tarjotakseen uusia strategioita kliiniseen käyttöön (taulukko 2).

Taulukko 1. Yleisesti käytettyjen lääkkeiden aiheuttamat häiriöt suoliston mikrobiotassa ja vastaavat muutokset immuunivasteessa.

Taulukko 1. Jatkuu

Taulukko 2. Lääkkeiden aiheuttaman enteriitin terapeuttiset lähestymistavat moduloimalla immuunivastetta säätelemällä suoliston mikrobiota

Päätelmät ja näkökulmat

Lääkkeet edistävät suolitulehduksen kehittymistä aiheuttamalla häiriöitä suoliston mikrobiotossa ja metaboliitteissa, aiheuttaen proinflammatoristen välittäjien erittymistä, tulehdussolujen infiltraatiota ja suolistoesteen vaurioitumista. Tutkimus parantaa edelleen ymmärrystämme taudista ja tarjoaa uusia diagnostisia ja terapeuttisia strategioita. Siitä huolimatta jäljellä on runsaasti erittäin merkityksellisiä mutta ratkaisemattomia kysymyksiä: monia mekanismeja on vielä selvitettävä lääkkeiden aiheuttaman suolistoflooran ja metaboliittien häiriön aiheuttamassa immuunihäiriössä. Immuunijärjestelmän erot huomioon ottaen humanisoitujen mallien kehittäminen eläinmallien korvaamiseksi rajoitetulla perustutkimuksella edistää edistystä tällä alalla (Yoo et al. 2020). Henkilökohtaiset spesifisyyteen perustuvat suolistoflooran biomarkkerit voivat auttaa tunnistamaan riskiryhmissä olevat henkilöt ja siten ohjaamaan kliinistä huumeiden käyttöä. Esimerkiksi lääkkeiden tyyppi ja annos voidaan määrittää potilaan lääkealtistuksen sietokyvyn perusteella, eikä kliinisten ohjeiden ja väestön keskimääräisten vaihteluvälien perusteella. Lisäksi probioottiherkkyyden arviointi voi myös auttaa räätälöimään yksilöllisiä hoito-ohjelmia ja parantamaan implantoinnin tehokkuutta. Yhteenvetona voidaan todeta, että suoliston mikrobiotan ja metaboliittien tutkimuksella suoliston immuniteetissa on suuri lupaus lääkkeiden aiheuttamassa suolitulehduksessa. Nykyiset tutkimukset eivät kuitenkaan vieläkään täytä kliinisiä tarpeita, ja lisätutkimusta tarvitaan edelleen.

Viitteet

Abt MC, Buffie CG, Susac B et ai. TLR-7-aktivointi lisää IL-22-välitteistä kolonisaatioresistenssiä vankomysiiniresistenttiä enterokokkia vastaan. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ ym. Mikrobiotasta peräisin olevat indolimetaboliitit edistävät ihmisen ja hiiren suoliston homeostaasia säätelemällä interleukiini-10-reseptoreita. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et ai. Säästä ja korjaa suoliston mikrobiota antibioottien aiheuttamalta dysbioosilta: uusinta tekniikkaa. Drug Discovery Today 2021; 26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et ai. Indoli-3-pyruviinihappo, aryylihiilivetyreseptorin aktivaattori, estää kokeellisen paksusuolitulehduksen hiirillä. J Immunol 2018; 201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et ai. Erilaisten suoliston Bacteroides-bakteerien oletettuja kahtaisionisia kapselipolysakkarideja koodaavien geenien hajoaminen vähentää isännän anti-inflammatoristen tekijöiden induktiota. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub ennen tulostamista. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et ai. Suoliston mikrobiomi kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et ai. D-vitamiini moduloi suoliston mikrobiota tulehduksellisissa suolistosairaudissa. Int J Mol Sci 2020; 22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: uusimmat modernit ja tehokkaat immunosuppressiiviset lääkkeet aikuisten munuaisensiirrossa: mitä meidän pitäisi tietää niistä? Artif Organs 2020; 44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et ai. Sappihapporeseptori GPBAR1 säätelee suoliston makrofagien M1/M2-fenotyyppiä ja GPBAR1:n aktivaatio pelastaa hiiret hiiren paksusuolentulehduksesta. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et ai. Histologisesti epäillyn lääkkeiden aiheuttaman paksusuolentulehduksen laukaisevat tekijät. World J Gastroenterol 2019; 25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et ai. Protonipumpun estäjät ja dysbioosi: nykyinen tieto ja selvennettävät näkökohdat. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et ai. Mikrobiootan aktivoima PPAR-gamma-signalointi estää dysbioottisen Enterobacteriaceae-kasvun. Tiede 2017; 357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et ai. Sappihappojen bakteerien metabolia edistää perifeeristen säätely-T-solujen muodostumista. Luonto 2020; 581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et ai. Lactobacillus reuteri indusoi suoliston intraepiteelin CD4(+)CD8alphaalpha(+) T-soluja. Tiede 2017; 357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Toksiinien rooli Clostridium difficile -infektiossa. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et ai. Ulosteen mikrobiotan siirto ehkäisee suoliston vaurioita, maksun kaltaisten reseptorien säätelyä ja 5- fluorourasiilin/oksaliplatiinin aiheuttamaa toksisuutta kolorektaalisyövässä. Int J Mol Sci 2020; 21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et ai. Lactobacillus casei -lajikkeen rhamnosus probiootti heikentää ennaltaehkäisevästi 5-fluorourasiilin/oksaliplatiinin aiheuttamaa suolistovauriota syngeenisessä paksusuolen syöpämallissa. Front Microbiol 2018; 9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et ai. Berberiini parantaa ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttamaa suolistovauriota korjaamalla suolistohermostoa. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et ai. Eosinofiilinen gastriitti/gastroenteriitti. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et ai. Täydentävän lääkkeen teho ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttamiin ohutsuolen vammoihin: kertomus. Lääketiede (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et ai. NSAID-lääkkeisiin liittyvien suolistovaurioiden patofysiologia rotalla: luminaaliset bakteerit ja limakalvon tulehdus ehkäisykohteina. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et ai. Bacteroides vulgatus LPS -rakenteen ja sen immunomoduloivien vaikutusten yhdistäminen ihmisen solumalleihin. ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Suolistoeste ihmisten terveydessä ja sairauksissa. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et ai. Sappihapon ydinreseptori FXR ja ruoansulatuskanavan sairaudet. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et ai. Suoliston mikrobiotosta peräisin olevat lyhytketjuiset rasvahapot säätelevät hiiren ja ihmisen suoliston gammadelta-T-solujen IL-17-tuotantoa. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mykofenolaatin aiheuttama koliitti: tapausraportti, jossa on kohdennettu kirjallisuuskatsaus. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et ai. Immunosuppressantin mykofenolaattimofetiilin maha-suolikanavan toksisuus edellyttää ehjää mikrobistoa. J Heart Lung Transplant 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et ai. Proteinaasiaktivoitujen reseptorien 1 ja 2 rooli ei-steroidisessa anti-inflammatorisessa enteropatiassa. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et ai. Bifidobacterium longumin ja laktoferriinin yhdistelmän suojaavat vaikutukset NSAID-indusoitua enteropatiaa vastaan. Nutrition 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibioottiresistenssi. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Bakteerien aineenvaihduntatuotteiden vaikutus suoliston estetoimintoon ja isännän immuniteettiin: keskittyminen bakteerien aineenvaihduntaan ja sen merkitykseen suoliston tulehdukselle. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et ai. Butyraattia tuottavat bakteerit, joita täydennettiin in vitro Crohnin tautipotilaiden mikrobiotaan, lisäsivät butyraatin tuotantoa ja paransivat suoliston epiteelin esteen eheyttä. Sci Rep 2017; 7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et ai. Välimeren ruokavaliointerventio muuttaa iäkkäiden ihmisten suoliston mikrobiomia vähentäen heikkoutta ja parantaen terveydentilaa: NU-AGE 1-vuoden ruokavaliointerventio viidessä Euroopan maassa. Gut 2020; 69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Huumeiden aiheuttama enterokoliitti: ehkäisy ja hoito perusterveydenhuollossa. J Dig Dis 2018; 19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et ai. Probiootit lasten antibioottien aiheuttaman ripulin ehkäisyyn. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et ai. Bakteeri-flagelliini, voimakas immunomoduloiva aine. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Drug-induced colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Tarkista artikkeli: huumeiden aiheuttama ohutsuolen vamma. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et ai. Sappihappometaboliitit säätelevät TH17- ja Treg-solujen erilaistumista. Luonto 2019; 576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et ai. Kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito ei vaikuta pieniannoksisen aspiriinin aiheuttaman ohutsuolen limakalvovaurion ilmaantuvuuteen potilailla sepelvaltimon ahtauman perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen: monikeskuspoikkileikkaustutkimus. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et ai. Lyhytketjuiset rasvahapot ja niiden yhteys tulehduksen, glukoosin ja lipidiaineenvaihdunnan signalointireitteihin. Int J Mol Sci 2020a; 21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et ai. Stakyoosi moduloi suoliston mikrobiotaa ja lievittää dekstraanisulfaatin natriumin aiheuttamaa akuuttia paksusuolentulehdusta hiirillä. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et ai. NLRP3-tulehdusaktivaation mekanismit ja sen rooli NSAID-indusoidussa enteropatiassa. Mucosal Immunol 2016; 9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et ai. Suoliston bakteerien metaboliittien osuus ei-tarttuvien sairauksien ihmisen immuunisignaalireitissä. Suolistomikrobit 2021; 13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et ai. Suoliston mikrobiot-välitteiset sekundaariset sappihapot säätelevät dendriittisoluja heikentämään autoimmuuniuveiittia TGR5-signaloinnin kautta. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et ai. Protonipumpun estäjät vaikuttavat suoliston mikrobiomiin. Gut 2016; 65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et ai. Suoliston mikrobiomin muutos mykofenolaatin aiheuttamassa enteropatiassa: vaikutukset lyhytketjuisten rasvahappojen profiiliin hiirimallissa. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.