Riskitekijät ja vaikutukset, jotka liittyvät munuaisten mineralisaatioon kissojen kroonisissa munuaissairaudissa
Jul 24, 2023
ABSTRAKTI
1. Tausta
Nefrokalsinoosi on kroonisen munuaissairauden (CKD) patologinen piirre. Sen patofysiologisia vaikutuksia CKD:tä sairastaville kissoille ei ole tutkittu.
2. Tavoitteet
Tunnista nefrokalsinoosin riskitekijät ja arvioi niiden vaikutus kroonisen taudin etenemiseen ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen.
3. Eläimet
Viisikymmentäyksi euthyroid-asiakkaan omistamaa kissaa, joilla on International Renal Interest Society (IRIS) vaiheet 2-3 atsoteeminen krooninen sairaus.
4. Menetelmät
Retrospektiivinen kohorttitutkimus. Histopatologisista munuaisleikkeistä arvioitiin nefrokalsinoosi (von Kossa -värjäys). Nefrokalsinoosin vakavuus määritettiin kuva-analyysillä (ImageJ). Nefrokalsinoosin riskitekijöiden tunnistamiseksi suoritettiin tavanomaisia logistisia regressioita. Nefrokalsinoosin vaikutus CKD:n etenemiseen ja kuolleisuusriskiin arvioitiin käyttämällä lineaarista sekamallia ja Cox-regressiota, vastaavasti. Kissat luokiteltiin niiden omistajan ilmoittaman aikakeskiarvoisen fosfaattirajoitetun ruokavalion (PRD) saannin perusteella, jossa PRD sisälsi vähintään 50 prosenttia, 10-50 prosenttia tai ei yhtään ravinnosta.
5. Tulokset
Nefrokalsinoosi arvioitiin lievästä vaikeaan 78,4 prosentissa ja poissaolosta minimaaliseksi 21,6 prosentissa tapauksista. Korkeampi lähtötason plasman kokonaiskalsiumpitoisuus (tCa; todennäköisyyssuhde [OR]=3.07 per 1 mg/dl; P=.02) ja PRD:n syöminen (10 prosenttia -50 prosenttia : TAI=8.35; P=.01; suurempi tai yhtä suuri kuin 50 prosenttia : TAI {{20 }},47; P=.01) olivat riippumattomia nefrokalsinoosin riskitekijöitä. Kissoilla, joilla oli poissa oleva nefrokalsinoosi, plasman kreatiniini (0,250 ± 0,074 mg/dl/kk; P=0,002), urea (5,06 ± 1,82 mg/dl/kk; P =) nousi. 01) ja fosfaattipitoisuudet (0,233 ± 0,115 mg/dl/kk; P=.05) yli vuoden ajan, ja niillä oli lyhyempi mediaanieloonjäämisaika kuin kissoilla, joilla oli lievä tai vaikea nefrokalsinoosi.
6. Johtopäätös ja kliininen merkitys
Korkeampi plasman tCa CKD-diagnoosissa ja PRD-saannissa liittyy itsenäisesti nefrokalsinoosiin. Nefrokalsinoosi ei kuitenkaan liity CKD:n nopeaan etenemiseen kissoilla.
Napsauta tätä saadaksesi tietää, mitkä ovat Cistanchen vaikutukset munuaisiin
AVAINSANAT
kalkkeutuminen, CKD-MBD, hyperkalsemia, nefrokalsinoosi.
JOHDANTO
Kivennäis- ja luuaineenvaihdunnassa esiintyy häiriöitä kissoilla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD), jopa taudin alkuvaiheessa.1,2 Munuaisilla on olennainen rooli kalsiumin ja fosfaatin homeostaasissa. Toimivien nefronien asteittainen väheneminen CKD:ssä johtaa fosfaatin retentioon,3 stimuloiviin fosfatuurihormoneihin, fibroblastien kasvutekijään 23 (FGF23) ja myöhemmin lisäkilpirauhashormooniin (PTH), jotka ylläpitävät fysiologisia plasman fosfaattipitoisuuksia.4-6 Ei kuitenkaan vain vaikuttaako tämä mukautuva vaste kalsiumin aineenvaihdunnan säätelyyn, mutta myös luun uudelleenmuodostukseen. Kun tämä mukautuva vaste ei lopulta pysty estämään plasman fosfaattipitoisuuden nousua, se edistää kohdunulkoista kalkkeutumista. Näitä adaptiivisia vasteita kutsutaan yhteisesti krooniseksi munuaissairaus-mineraali- ja luuhäiriöksi (CKD-MBD).
Nefrokalsinoosille on tyypillistä tubulointerstitiaalinen kalsiumfosfaatti (CaP) tai kalsiumoksalaatti (CaOx) kiteiden kerrostuminen,8 ihmisillä lähes yksinomaan munuaisytimen.9 Tämä prosessi alkaa Randallin plakkien muodostumisesta munuaisten papilleihin, jotka toimivat progressiivisen kalkkeutumisen alimpana. .9,10 Tämän ilmiön havaitsemista valomikroskopialla kutsutaan mikroskooppiseksi nefrokalsinoosiksi (kutsutaan tässä nefrokalsinoosiksi).8,11 Spontaani kohdunulkoinen kalkkeutuminen voidaan selittää osittain kalsium- ja fosfaattisuoloilla, jotka saostuvat ylikylläisestä nesteestä, kun kalsiumfosfaattituote muodostuu (CaPP) ylittää liukoisuustuotteen. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että seerumin lisääntynyt fosfaattipitoisuus ja CaPP korreloivat positiivisesti munuaisten kalsiumpitoisuuden kanssa12,13 ja seerumin kohonnut kalsiumpitoisuus oli itsenäinen riskitekijä nefrokalsinoosille ihmisillä CKD-potilailla.11 Nefrokalsinoosi on yleistä ihmisillä ja kissoilla, joilla on CKD.14, 15 Munuaisten kalsiumin kertymistä havaittiin histologiassa vähintään 50 prosentilla kissoista, joilla oli International Renal Interest Society (IRIS) vaihe 2–4, verrattuna 21 prosenttiin ei-atsoteemisilla kissoilla.15 In vivo rotilla, munuaisten kalsiumpitoisuus korreloi negatiivisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa, mikä viittaa haitalliseen vaikutukseen munuaisten toimintaan.13,16
CKD:tä sairastavilla kissoilla on lisääntynyt riski sairastua plasman kokonaishyperkalsemiaan, jonka esiintyvyys lisääntyy atsotemian etenemisen myötä.17 CKD-kissoilla, jotka syövät fosfaattirajoitettua ruokavaliota (PRD), plasman fosfaatti- ja kokonaiskalsiumpitoisuuksien (tCa) nousu liittyy kroonisen taudin etenemiseen. 18 On kuitenkin vielä selvitettävä, onko kalsiumin ja fosfaatin homeostaasin häiriöillä merkitystä nefrokalsinoosin patogeneesissä. Lisäksi CKD:hen liittyvän nefrokalsinoosin vaikutuksia kissoilla ei ole tutkittu. Tutkimustavoitteemme olivat: (a) tutkia nefrokalsinoosin riskitekijöitä CKD-kissoilla ja (b) arvioida nefrokalsinoosin yhteyksiä CKD-MBD-parametrien muutoksiin, CKD:n etenemiseen ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen.
Cistanche tubulosa
MENETELMÄT
1. Tapauksen valinta
Tietoa kahdesta Lontoossa sijaitsevasta ensimmäisen mielipidekäytännöstä 1. tammikuuta 1992 ja 31. joulukuuta 2017 välisenä aikana tarkasteltiin ja atsoteemiset CKD-kissat, joille tehtiin täydelliset ruumiinavaustutkimukset, tunnistettiin. Atsoteeminen CKD-diagnoosi määriteltiin plasman kreatiniinipitoisuudeksi, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin 2 mg/dl virtsan ominaispainolla (USG)<1.035, or plasma creatinine concentration ≥2 mg/dL on 2 consecutive occasions 2-4 weeks apart without evidence of a pre-renal cause. All cats with a CKD diagnosis were offered a PRD. A variety of PRD was used throughout the study (Feline Low Protein Diet [wet]; Masterfoods, Bruck, Austria; Waltham Veterinary Diet, Feline Low Phosphorus Low Protein [dry and wet]; Effem, Minden, Germany [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]; Feline Veterinary Diet Renal [dry and wet], Royal Canin SAS, Aimargues, France [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]) with a phosphorus content of 0.7-1.1 g/Mcal and calcium-to phosphorus ratio (Ca:P) of 1.3-2.1. Cats not accepting a PRD continued on their maintenance diets.
Inclusion required a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) kidney block for histopathological evaluation. Cats were excluded if they had clinically suspected hyperthyroidism and their plasma total thyroxine (TT4) concentration was >40 nmol/L, heitä hoidettiin lääketieteellisesti kilpirauhasen liikatoiminnan vuoksi, heillä oli merkkejä toisesta samanaikaisesta sairaudesta tai heitä hoidettiin kortikosteroideilla, furosemidilla tai bisfosfonaateilla. Kissat, joilla oli IRIS-vaiheen 4 krooninen sairaus diagnoosin yhteydessä, ja kissat, joilla ei ollut seurantakäyntiä kroonisen taudin diagnoosin jälkeen, suljettiin myös pois. Mukaan otettiin kissat, jotka saivat amlodipiinibesylaattia systeemiseen verenpaineeseen.
2. Kliiniset patologiset tiedot
Veri-, virtsa- ja ruumiinavausnäytteet kerättiin omistajan suostumuksella ja Royal Veterinary College Ethics and Welfare Committeen hyväksynnällä (URN20131258E). Verinäytteet kerättiin kaulalaskimopunktiolla heparinisoituihin ja etyleenidiamiinitetraetikkahappoputkiin (EDTA) ja virtsa saatiin kystosenteesin avulla. Näytteitä säilytettiin 4 °C:ssa<6 hours before centrifugation and separation. Heparinized plasma was analyzed biochemically at an external laboratory (IDEXX laboratories, Wetherby, UK). Inhouse urinalyses, including USG measurement by refractometry, dipstick chemical analysis, and microscopic urine sediment examination, were performed on the day of collection. Urinary tract infection was confirmed by bacterial culture (Royal Veterinary College Diagnostic Laboratory Services, Hatfield, UK).
Systolic blood pressure (SBP) measurements were made as previously described by Doppler.19 Indirect ophthalmoscopy was performed using a retinal camera (ClearView, Optibrand, Fort Collins, Colorado) in cats with an average SBP >160 mm Hg. Systemic hypertension was defined as an average SBP >160 mm Hg in conjunction with ocular pathology consistent with hypertensive damage, or SBP >170 mm Hg 2 kertaa peräkkäin.
Clinical records were reviewed to extract the following: age, sex, breed, body weight, SBP, tCa, ionized calcium (iCa), plasma creatinine, urea, phosphate, potassium, sodium, chloride, total protein, albumin, and TT4 concentrations, plasma alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) activities, PCV, USG, and urine culture results. The proportion of PRD recorded as being fed at every visit (until death) from each cat with PRD prescribed after CKD diagnosis was reviewed from our clinical records. Owners were asked at each visit to estimate the proportion of PRD by volume of the total quantity of food fed. A time-averaged proportion of PRD fed by volume of the total ration was calculated from this estimate for each cat. Where the proportion fed was missing from the record at a particular visit, the proportion stated at the previous visit was imputed, except if it was the visit at which euthanasia was recommended and the cat had deteriorated clinically from the previous visit. Cats were categorized according to the time-averaged ingestion of PRD, where PRD comprised ≥50%, >10 prosenttia,<50%, or none of their food intake for their CKD duration.
Cistanche-lisä
3. Histopatologiset tiedot
Kaikille asiakkaille tarjottiin ruumiinavaustutkimuksia, kun heidän kissansa lopetettiin, ja siihen suostuneilta saatiin tietoinen suostumus. Ruumiinavauksessa kukin munuainen leikattiin pitkittäin ja poikittaissuunnassa ja kiinnitettiin (1 0 prosenttia neutraalia puskuroitua formaliinia). Formaliinilla kiinnitetyt munuaiskudokset (mukaan lukien aivokuori ja ydin) upotettiin parafiiniin tulevaa histopatologista arviointia varten. 4-μm leike FFPE-kudosta värjättiin von Kossalla hydroksiapatiittikerrostumien tunnistamiseksi.20 Värjätty sagittaaliset munuaisleikkeet kuvattiin, sokkoutettiin tapaustiedoille käyttämällä digitaalista mikroskooppia (Leica DM4000, Wetzlar, Saksa) mikroskooppista nefrokalsinoosin arviointia varten. (Kuvio 1). ImageJ:tä (versio 2.1.0, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland) käytettiin nefrokalsinoosin kvantifiointiin ytimen alueella otetuista edustavista kuvista. Nefrokalsinoosi luokiteltiin positiivisesti värjäytyneen kudoksen keskimääräisen osuuden mukaan 5 medullaarisesta kuvasta, jotka otettiin 10 suurennuksella. Ne arvosteltiin seuraavasti:<0.06% = grade 0, 0.06% to 1% = grade 1, and >1 prosentti=luokka 2 (kuva 1). Tämä ennen tilastollisia analyyseja ennalta määritetty luokitusjärjestelmä tarjosi objektiivisen kvantifioinnin nefrokalsinoosin vaikeusasteesta (0,06 prosenttia ja 1 prosentti vastaavat 1 10 5 cm2 ja 1,4 10 4 cm2). Viereinen FFPE-leikkaus kustakin tapauksesta värjättiin Alizarin redillä (pH 4,2), mikä mahdollisti CaP- ja CaOx-kiteiden erilaistumisen.
KUVA 1 Munuainen, von Kossa-tahrat, x10 suurennus. Esimerkki kustakin nefrokalsinoosin asteikosta (0-2) on esitetty seuraavasti: (A) ja (B) cat no. 7, joilla on aste 0 nefrokalsinoosi (0,004 prosenttia); (C) ja (D) kat.nro. 34, joilla on asteen 1 nefrokalsinoosi (0,327 prosenttia); (E) ja (F) kat.nro. 39, joilla on asteen 2 nefrokalsinoosi (5,51 prosenttia). Von Kossa -positiivinen värjäytyminen näkyy alkuperäisissä kuvissa mustalla värjäyksellä (A, C ja E) tai kirkkaan punaisella kuvankäsittelyn jälkeen (B, D ja F; 8-bittiväri; kynnys {{16} }) nefrokalsinoosin suhteellisen alueen kvantifiointiin kussakin tapauksessa (n=51)
4. Mikrotietokonetomografia (mikro-CT) makroskooppiseen nefrokalsinoosiin
FFPE-munuaislohkot skannattiin makroskooppisen nefrokalsinoosin varalta käyttämällä mikrotietokonetomografia (CT) -skanneria (Skyscan 1172, Bruker, Kontich, Belgia) käyttämällä pientä (4000 x 2672 pikseliä) kameraa ilman suodatinta. Kuvat saatiin seuraavilla skannausparametreilla: isotrooppinen vokselikoko 5 μm pikseliä kohden, lähdejännite 50 kV, lähdevirta 200 μA, valotusaika 670 ms ja kuvantamisen kiertoskannaus 180 0,4 kiertoaskelella. Projektiokuvat rekonstruoitiin tomogrammeiksi käyttämällä NRecon 1.7.5.9 -ohjelmaa (Bruker, Kontich, Belgia) ja sijoitettiin uudelleen Dataviewer 1.5.6.6:lla (Bruker, Kontich, Belgia). Tomogrammit analysoitiin Bruker-analyysiohjelmistolla CT-Analyzer (CTAn) 1.20.3 (Bruker, Kontich, Belgia) ja tilavuusrenderöidyt 3-ulotteiset (3D) visualisoinnit luotiin CTVox 3.3:lla (Bruker Kontich, Belgia). Lyhyesti sanottuna kullekin lohkolle kudostilavuus laskettiin kertomalla syvyys keskimääräisellä pinta-alalla viidestä tomogrammista, jotka oli sijoitettu tasaisin välimatkoin koko näytteessä; nefrokalsinoosin tilavuus laskettiin käyttämällä 3D-analyysityökalua CTAn:ssa. Nefrokalsinoosin tilavuus/munuaiskudossuhde (VN:KT) laskettiin kaavalla:
5. Tilastollinen analyysi
Tilastolliset analyysit suoritettiin R-ohjelmistolla (versio 4.1.1 GUI 1.77 High Sierra build, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta). Tyypin I virhetasoksi asetettiin 0,05. Jatkuvien muuttujien normaalisuus arvioitiin histogrammien visuaalisella tarkastelulla ja Shapiro-Wilk-testillä. Levenen testiä käytettiin testaamaan, oliko ryhmien varianssit yhtä suuret. Suurin osa tiedoista ei jakautunut normaalisti, ja siksi numeeriset tiedot esitetään mediaanina (25., 75. prosenttipiste) johdonmukaisuuden vuoksi. Kategoriset tiedot esitetään prosentteina.
5.1 Nefrokalsinoosin riskitekijät
Lähtötilanteen muuttujia verrattiin ryhmien välillä joko 1-tapavarianssianalyysillä (ANOVA), jota seurasi Tukeyn posthoc-testi tai Kruskal-Wallisin ja Dunnin posthoc-testillä jatkuville muuttujille, joilla oli normaali tai vino jakauma, vastaavasti. Kategoristen tulosten osuuksia verrattiin Fisherin täsmällisen testin avulla.
Perustason mikroskooppiset nefrokalsinoosin riskitekijät arvioitiin käyttämällä ordinaalista logistista regressiota. Ikä, ruumiinpaino, tCa, kreatiniini, urea, fosfaatti, kalium, natrium, kloridi, kokonaisproteiini, albumiini, ALT, ALP, PCV, USG ja CKD eloonjäämisaika syötettiin jatkuvina muuttujina, kun taas sukupuoli ja nautitun PRD:n osuus ( "Ei syö PRD" vs "Syö 10 prosenttia –50 prosenttia PRD" vs. "Syö enemmän tai yhtä suuri kuin 50 prosenttia PRD") syötettiin kategorisiksi muuttujiksi yksimuuttujaanalyyseihin. Nefrokalsinoosiin liittyvät muuttujat P < 0,10 ja tiedot, jotka olivat saatavilla vähintään puolella kissoista (n > 25), syötettiin monimuuttujamalliin. Manuaalista taaksepäin eliminointia käytettiin lopullisen mallin saamiseksi, jonka P < 0,05. Lopullisen mallin sopivuuden arvioimiseen käytettiin Hosmer-Lemeshow-testin ordinaalista versiota, ja samanarvoisuuden esiintyminen merkittävien riippumattomien riskitekijöiden välillä (P < .05) arvioitiin varianssiinflaatiokertoimella. Poikkeavien arvojen ja vaikuttavien havaintojen jäännös tarkistettiin Quantile-Quantile-kuvaajan visuaalisella tarkastuksella. Lineaarinen suhde jatkuvan ennustajan ja logitin välillä arvioitiin luokittelemalla muuttujat yhtä suuriin intervalleihin "matala", "keskikokoinen" ja "korkea" logistisessa regressioanalyysissä ja arvioimalla kertoimen kasvu- tai laskutrendi. Tulokset raportoidaan kertoimena (OR; 95 prosentin luottamusväli [CI]).
5.2 CKD-MBD-parametrien muutokset ajan mittaan liittyen nefrokalsinoosiin
Lineaarisia sekavaikutelmamalleja käytettiin arvioimaan jatkuvien kliinisopatologisten muuttujien muutoksia ajan myötä. Pitkittäistiedot kaikista käytettävissä olevista käynneistä ensimmäisten 365 päivän aikana kroonisen munuaisten vajaatoiminnan diagnoosin jälkeen sisältyivät seuraaviin: ruumiinpaino, tCa, kreatiniini, urea, fosfaatti, kalium, natrium, kloridi, kokonaisproteiini, albumiini, ALT, ALP ja PCV. Ryhmä ("luokka 0" vs. "luokka 1" vs "luokka 2"), aika (kuukausina [30,4 päivää]) sekä ryhmän ja ajan välinen vuorovaikutus käsiteltiin kiinteinä vaikutuksina. Jokaisen kissan tapausnumero ja yksittäisten kissojen sisällä sisäkkäinen aika sisällytettiin kahtena korreloimattomana satunnaisvaikutuksena. Jäännösten oletettiin olevan mallissa riippumattomia ja normaalius tarkistettiin. Puuttuvia tietoja ei ole yritetty laskea. Tulokset ilmoitetaan kertoimena ( ) ± SE.
5.3 Nefrokalsinoosin ja muiden tekijöiden yhteys eloonjäämiseen
Atsoteemisen CKD-diagnoosin päivämäärä määriteltiin lähtötilanteeksi, kun taas kaikista syistä johtuva kuolema oli kiinnostava tapahtuma. Eloonjäämisajat kuvattiin Kaplan-Meier-käyrällä ja niitä verrattiin ryhmien kesken käyttämällä log-rank-testiä ja Kruskal-Wallisia Dunnin posthoc-testeillä, koska kaikki kissat saavuttivat tutkimuksen päätepisteen. Eloonjäämiseen liittyviä lähtötilanteen muuttujia tutkittiin käyttämällä Coxin suhteellista vaaraanalyysiä. Martingale-jäännöksiä käytettiin arvioimaan jatkuvien muuttujien lineaarisuuden oletusta Cox-mallissa. Poikkeavien arvojen ja vaikuttavien havaintojen jäännökset tarkastettiin Quantile-Quantile -kuvaajan visuaalisella tarkastuksella. Jatkuvat muuttujat muutettiin kategorisiksi muuttujiksi, jotka perustuvat tertiileihin (ikä, natrium), jos oletus suhteellisista vaaroista, kuten Kaplan-Meier-käyrän tarkastuksessa arvioitiin, ja arvio kunkin muuttujan ja ajan välisestä riippumattomuudesta ei täyty. Eloonjäämiseen liittyvät muuttujat, joiden P < 0,10 yksimuuttujaanalyyseissä, syötettiin monimuuttujaiseen Cox-malliin. Lopullinen Cox-regressiomalli johdettiin manuaalisella taaksepäin eliminoinnilla, kun P < 0,05. Tulokset raportoidaan riskisuhteena (HR; 95 prosentin luottamusväli).
5.4 von Kossa, jolla on Alizarin red -värjäytymiskorrelaatio ja makroskooppinen nefrokalsinoosi
Jokaiselle tapaukselle laskettiin munuaisytimen suhteelliset nefrokalsinoosin alueet x 2,5 suurennuksella von Kossa- ja Alizarin-punaisella erikseen värjättyinä. Näiden kahden mikroskooppisen nefrokalsinoosin värjäystekniikan välinen suhde arvioitiin käyttämällä Spearmanin korrelaatiota. 49 tapauksen osajoukossa makroskooppinen nefrokalsinoosi arvioitiin mikro-CT:llä. Spearmanin korrelaatiota käytettiin arvioitaessa suhteellista nefrokalsinoosin tilavuutta (mikro-CT) ja suhteellista nefrokalsinoosin pinta-alaa (von Kossa, yleiskatsaus X 0.14- X 0,36 suurennus).
Cistanche-uute
KESKUSTELU
Tuloksemme osoittivat, että korkeampi lähtötason plasman tCa-pitoisuus ja PRD:n nauttiminen olivat riippumattomia nefrokalsinoosin riskitekijöistä. Kissat, joilla oli asteen 0 nefrokalsinoosi, liittyivät plasman kreatiniini-, urea- ja fosfaattipitoisuuksien nousuun ensimmäisten 365 päivän aikana atsoteemisen CKD-diagnoosin jälkeen. Tällä kissaryhmällä oli myös merkittävästi lyhyemmät eloonjäämisajat verrattuna niihin, joilla oli vaikeampi nefrokalsinoosi (asteet 1 ja 2). Merkittävä riippumaton positiivinen yhteys ravinnon fosfaattirajoituksen ja eloonjäämisen välillä havaittiin.
Munuaisten mineralisaatio on monimutkainen ja monitahoinen prosessi, ja sen patogeneesi yhdessä CKD:n kanssa on edelleen epäselvä. Kasvava näyttö kuitenkin viittaa siihen, että kivennäisaineaineenvaihdunnan häiriöt, erityisesti kalsiumin ja fosfaattien aineenvaihduntahäiriöt, todennäköisesti vaikuttavat nefrokalsinoosiin.11,12 Tutkimuksessamme korkeampi plasman tCa krooninen munuaistautidiagnoosissa, vaikka tCa olisi vertailuvälillä, oli itsenäinen nefrokalsinoosin riski. tekijä; vain 1 (2 prosenttia) kissalla oli täydellinen hyperkalsemia lähtötasolla. Tämä havainto viittaa siihen, että lievät häiriöt kalsiumin homeostaasissa voivat edistää munuaisten mineralisaatiota CKD-kissoilla. Löydöstemme mukaisesti ihmisillä tehty CKD-tutkimus osoitti, että seerumin tCa-pitoisuus oli itsenäinen nefrokalsinoosin riskitekijä.11 Lisäksi kokonaishyperkalsemian ja nefrokalsinoosin välillä havaittiin yhteys ihmispotilailla munuaisensiirron jälkeen21 ja potilailla, joilla oli makroskooppinen nefrokalsinoosi TT-kuvauksen avulla. tCa- ja iCa-pitoisuudet olivat korkeammat kuin ilman.22 Ihmisillä tehdyssä histopatologisessa tutkimuksessa ei kuitenkaan löydetty yhteyttä seerumin tCa-pitoisuuteen munuaisten kalsiumpitoisuuteen ja munuaistiehyiden kalsiumin kertymiseen.12 Tutkimusten väliset erot kalsiumin osallistumisessa nefrokalsinoosiin johtuvat tutkimuksesta. populaation heterogeenisuus, näytekoko ja munuaisten kalkkeutumisen havaitsemismenetelmät.
PRD:n nieleminen tunnistettiin tutkimuksessamme itsenäiseksi nefrokalsinoosin riskitekijäksi CKD-kissoilla. Ruokavalion fosfaattirajoitus vaikuttaa merkittävästi kivennäis- ja hormonaaliseen säätelyyn CKD-MBD:ssä, mukaan lukien FGF23:n ja PTH:n väheneminen.23,24 Äskettäinen tutkimus osoitti, että tietyillä CKD-kissoilla kehittyi kasvava trendi tCa- ja iCa-pitoisuuksissa sekä lisääntynyt virtsan kalsiumin erittyminen. PRD-aloitus.18 Alhaisempi ruokavalion fosfaattipitoisuus ja korkeampi ravinnon Ca:P-suhde verrattuna kaupallisesti saataviin terveille aikuisille kissoille suunniteltuihin ruokiin25 voivat mahdollisesti parantaa kalsiumin imeytymistä suolistosta ja lisätä plasman kalsiumpitoisuutta.26 Hyperkalsiuria on yleinen ihmispotilailla. nefrokalsinoosin riskitekijä.27 Tämän vuoksi oletetaan, että nefrokalsinoosin syynä voi olla plasman tCa-pitoisuuden nousu ja lisääntynyt kalsiumin erittyminen virtsaan CKD-kissojen PRD:hen siirtymisen jälkeen. Tätä hypoteesia tukevia suoria todisteita ei kuitenkaan saatu tutkimuksessamme, ja virtsan elektrolyyttejä mittaavia prospektiivisia tutkimuksia tarvitaan.
Tuloksemme osoittivat, että nefrokalsinoosilla ei ole positiivista yhteyttä CKD:n etenemiseen ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen. Tämä havainto on kiehtova, koska se on jossain määrin päinvastainen kuin aikaisemmassa ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa, jossa ehdotettiin nefrokalsinoosin haitallista roolia munuaisten toiminnassa tunnistamalla positiivinen korrelaatio munuaisten kalsiumpitoisuuden ja seerumin kreatiniinipitoisuuden välillä.12 Nefrokalsinoosi, joka tunnistetaan kuvantamisella (TT, ultraääni tai ultraääni). röntgenkuvaus) on myös liitetty lisääntyneeseen loppuvaiheen munuaissairauden riskiin ihmispotilailla.28 Tutkimus CKD-kissoilla osoitti munuaisten mineralisaation yhteyden vakavampaan interstitiaaliseen tulehdukseen ja fibroosiin, mikä viittaa sen rooliin kroonisen munuaistaudin etenemisen nopeuttamisessa.15 Viime aikoina kuitenkin kohorttitutkimuksissa, joissa oli mukana munuaisten CT-kuvannuksessa käytettäviä ihmispotilaita, havaittiin, että munuaisten toiminnan ja munuaisten kalkkeutumisen välillä ei ole yhteyttä.22,29 Tämä havainto on yhdenmukainen tulostemme kanssa ja tukee hypoteesiamme, jonka mukaan nefrokalsinoosilla ei tietyssä määrin ole suoraa haitallista vaikutusta. munuaisten toimintaan ja edistää CKD:n etenemistä. Siitä huolimatta tarvitaan tulevia prospektiivisia tutkimuksia, jotta voidaan paremmin ymmärtää nefrokalsinoosin vaikutukset CKD:n heikkenemiseen kissoilla.
Vaikka PRD:n nauttiminen oli itsenäinen nefrokalsinoosin riskitekijä, eloonjäämisanalyysimme osoitti, että ruokavalion fosfaattirajoitus (kun vähintään 50 prosenttia PRD:stä nautittiin) liittyi pidempään MST:hen ja lisäsi eloonjäämistodennäköisyyttä jopa 3- kertaiseksi CKD-kissoilla verrattuna kissoihin, jotka söivät ylläpitoruokavaliotaan (taulukko 4 ja kuva 4). Nämä havainnot tukevat aiempia tutkimuksia, joissa havaittiin eloonjäämishyöty, joka johtui kroonisesta sairaudesta kärsivien kissojen ravinnon fosfaattirajoituksesta.30-32 Lisäksi osa-analyysimme tulokset (taulukot S2 ja S3) osoittivat, että CKD-kissoilla, joille annettiin edelleen ylläpitoruokavaliota, oli plasman kreatiniini-, urea- ja fosfaattipitoisuuksien suurempi nousu sekä PCV:n ja ruumiinpainon lasku ensimmäisen vuoden aikana kroonisen taudin diagnoosin jälkeen, mikä vahvistaa nykyistä näyttöä ruokavalion fosfaattirajoituksen terveellisistä vaikutuksista taudin etenemisen lievittämiseen.23,24,32, 33 Hyperfosfatemiaan liittyy munuaisten toiminnan heikkeneminen,34 ja fosfaattia sitovien aineiden on osoitettu suojaavan kroonisen taudin etenemiseltä.35,36
Plasman fosfaattipitoisuus ja PCV olivat riippumattomia kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden ennustajia. Hyperfosfatemia ja anemia liittyvät CKD:n etenemiseen ja huonompaan ennusteeseen kissoilla ja ihmisillä.{1}} Fosfaattiretentiota tapahtuu, kun glomerulusfiltraationopeus (GFR) laskee, mutta kroonisen munuaisten vajaatoiminnan alkuvaiheessa plasman fosfaattipitoisuudet pysyvät yleensä fysiologisissa rajoissa. rajoituksia, jotka johtuvat mukautuvista hormonaalisista säätelymekanismeista, mukaan lukien lisääntynyt FGF23- ja PTH-tuotanto sekä vähentynyt kalsitriolin tuotanto.6,43 Siksi korkeampi plasman fosfaattipitoisuus kroonisen taudin diagnoosin yhteydessä voi viitata vakavammin häiriintyneeseen fosfaattihomeostaasiin ja liittyä korkeampaan kuolemanriskiin . Aiemmassa tutkimuksessa todettiin tulostemme mukaisesti, että korkeampi seerumin fosfaattipitoisuus liittyi riippumattomasti eloonjäämiseen 773 kroonista munuaistautia sairastavalla kissalla.42 Anemian patogeneesi kroonisessa taudissa on monitekijäinen, mutta vähentynyt erytropoietiinin tuotanto on pääasiallinen myötävaikuttava tekijä.42,44 Löydökset, muut tutkimukset havaitsivat myös yhteyden alhaisemman PCV:n ja lisääntyneen kuolleisuuden välillä kroonisesti kroonisissa sairauksissa (38, 39, 45, mutta ei kaikissa).42 Mielenkiintoista on, että plasman kreatiniinipitoisuus tai IRIS-vaihe ei ennustanut kuolemaa tässä tutkimuksessa, mikä on epäjohdonmukaista. aiempien tutkimusten kanssa.38,39,42,45,46 Plasman kreatiniinipitoisuus heijastaa GFR:ää ja on korvaava biomarkkeri, jota käytetään yleisesti munuaisten toiminnan arvioinnissa.47 Ero voidaan selittää sillä, että IRIS-vaiheen 4 krooninen sairaus-kissat jätettiin pois tutkimuksestamme. suhteellisen pieni otoskoko, vain 17 IRIS-vaiheen 3 CKD-kissaa. Lisäksi 29 prosenttia (n=15) kissoista, joilla oli atsoteeminen krooninen munuaistauti tutkimuksessamme, ei saanut CKD-hoitoa ruokavaliolla, mikä saattoi vaikuttaa tulokseen ja estää plasman kreatiniinipitoisuuden ennustusarvon tarkan arvioinnin. muut muuttujat CKD-diagnoosin aikana eloonjäämiseen tutkimuksessamme.
Kalsiumin kerrostumisen havaitseminen suoritettiin sekä von Kossa -menetelmällä käyttäen hopeanitraattia että Alizarin red -värjäystä. Von Kossa -menetelmän periaate perustuu hopea-ionien sitomiseen anionien, kuten fosfaatin, oksalaatin ja karbonaatin kanssa kalkkeutuneista kudoksista ja hopeasuolojen pelkistämiseen, mikä johtaa mustan metallisen hopean värjäytymisen havaitsemiseen.20,48,49 Alizariinipunavärjäys on toinen kalsiumkiteiden osoittamiseen käytetty tekniikka.50 Se sitoutuu suoraan kalsiumioneihin ja sitä voidaan käyttää CaOx:n erottamiseen CaP:stä, koska CaOx voidaan värjätä vain Alizarin Redillä pH:ssa 7, mutta ei pH:ssa 4,2, tutkimuksessamme käytetyn jälkimmäisen kanssa.51,52 Havaitsimme vahvan korrelaation näiden kahden nefrokalsinoosin värjäysmenetelmän välillä, mikä viittaa siihen, että mineraaliesiintymät koostuivat pääasiassa CaP:stä. Tämä havainto on mielenkiintoinen, koska suurin osa kissojen ylempien virtsateiden uroliiteista sisältää CaOx:a.53 Saattaa olla, että CaP:n saostuminen on edellytys nefrokalsinoosille, munuaiskivitaudille tai molemmille kissoilla, prosessi, joka muistuttaa Randallin plakkien muodostumista ihmisissä. 8 FFPE-munuaisnäytteille suoritettiin mikro-CT-skannaus sen määrittämiseksi, edustaako yksi von Kossalla värjätty objektilasi nefrokalsinoosia. Löysimme kohtalaisen korrelaation mikro- ja makroskooppisen nefrokalsinoosin välillä, mikä tukee entisestään nefrokalsinoosin vakavuuden luokittelussa käytettyjä tekniikoita ja kvantitatiivisia menetelmiä, mutta viittaa, kuten voidaan odottaa, että yksi munuaiskudosleikkaus antaa likimääräisen arvion nefrokalsinoosin vakavuudesta. makroskooppinen nefrokalsinoosi arvioituna 3D-kuvauksella.
Cistanche-kapselit
Retrospektiivisellä tutkimuksellamme oli joitain rajoituksia. Nefrokalsinoosi tunnistettiin ruumiinavauksessa kerätyistä munuaisnäytteistä, eikä tiedetä, missä vaiheessa munuaisten kalkkeutuminen kehittyi näille kissoille. Nefrokalsinoosi on voinut kehittyä ennen CKD-diagnoosia. Vain kissat, joille tehtiin ruumiinavaus, otettiin mukaan tutkimukseen. Siksi valintaharhaa on saatettu tapahtua, vaikka kaikille asiakkaille tarjottiin ruumiinavaustutkimuksia, kun heidän kissansa lopetettiin klinikoillamme. Ennen siirtymistä PRD:hen syötettiin laaja valikoima ylläpitoruokavalioita. Vaikka näiden ruokavalioiden tarkkoja kivennäispitoisuuksia oli haastavaa määrittää, on raportoitu, että fosforipitoisuuden ja Ca:P:n mediaaniarvot ovat 3 g/Mcal ja 1,3 82 kaupallisesti saatavilla olevan kissanruoan joukossa.25 Siksi on loogista. olettaa, että kissat, jotka hyväksyivät PRD:n CKD-diagnoosin jälkeen, saivat vähemmän fosfaattia ja enemmän Ca:P:tä kuin kissat, joille annettiin edelleen ylläpitoruokavaliota. Koska PRD-ryhmän jakoa ei ollut satunnaistettu (kaikille kissoille tarjottiin PRD osana heidän CKD:n hallintastrategiaansa tutkimuksessamme eettisistä syistä), valintaharha on saatettu ottaa käyttöön, vaikka kliinispatologisissa muuttujissa ei havaittu eroja. 3 ryhmää lähtötilanteessa. Siksi PRD:n vaikutuksia CKD:n etenemiseen ja kuolleisuuteen tulee tulkita varoen, koska tuntematon syy siihen, miksi kissat eivät syöneet PRD:tä, voi liittyä niiden huonompaan eloonjäämiseen. Lisäksi koko tutkimusjakson aikana tarjottiin erilaisia PRD:itä, joilla oli eroja fosforipitoisuudessa ja Ca:P:ssä, eikä voida päätellä, että tutkimuksemme tuloksia voidaan yleistää kaikkiin kaupallisesti saatavilla oleviin PRD:hin, koska vaikka kliinisen munuaisten yleiset ominaisuudet ruokavaliot ovat samanlaisia, ruokavalion koostumuksessa on vaihtelua. Prospektiivinen pitkittäinen tutkimus tarvitaan, jotta voidaan tutkia tarkemmin ruokavalion fosfaattirajoituksen syy-vaikutusta nefrokalsinoosiin. Mielenkiintoista on, että makroskooppisen kalkkeutumisen laajuutta voitiin arvioida käyttämällä mikro-CT-skannausta tutkimuksessamme. FFPE-munuaiskudoksen tilavuus olisi kuitenkin voitu yliarvioida parafiinivahan häiriön vuoksi. Vaikka useiden kudosten pinta-alojen mittaukset säännöllisin syvyysvälein saatiin parhaan mahdollisen arvion saamiseksi kudostilavuudesta, VN:KT-suhde olisi mahdollisesti voitu aliarvioida. Tällä mahdollisuudella katsotaan kuitenkin olevan suhteellisen vähäinen vaikutus raportoitun mikro- ja makroskooppisen nefrokalsinoosin väliseen korrelaatioon. Lopuksi, nefrokalsinoosi on yhdistetty ihmispotilaiden hyperparatyreoosiin.29 Tämä yhteys johtuu todennäköisimmin plasman ja virtsan kalsiumpitoisuuden lisääntymisestä, fosfaatin erittymisestä virtsaan ja PTH:n stimuloimasta kalsiumin takaisinimeytymisestä munuaisten kautta, mikä johtaa munuaisten kalkkeutumiseen.54, 55 Fibroblastikasvutekijän-23 on myös oletettu osallistuvan nefrokalsinoosiin.56 Valitettavasti tutkimuksessamme ei ollut saatavilla tietoja FGF23:sta, PTH:sta ja virtsan elektrolyyteistä. siksi niiden osallisuutta nefrokalsinoosiin ei voitu tutkia. Tämä rajoitus estää hyperkalsiurian tai hyperfosfaturian mahdollisen vaikutuksen nefrokalsinoosiin arvioinnin edelleen. Tutkimuksemme kissojen kalsiumin tila arvioitiin tCa:lla, koska biologisesti aktiivisen iCa:n mittaus ei ollut saatavilla useimmilla kissoilla. Lisätutkimukset, mukaan lukien plasman FGF23-, PTH-, iCa- ja virtsan kalsium- ja fosfaattimittaukset, ovat perusteltuja sen karakterisoimiseksi, onko näillä tekijöillä tärkeämpi rooli nefrokalsinoosissa.
Yhdessä osoitimme, että korkeampi plasman tCa-pitoisuus CKD-diagnoosissa ja ruokavalion fosfaattirajoitus ovat riippumattomia nefrokalsinoosin riskitekijöitä, vaikka syy-yhteyttä ei voida määrittää. Ekstraosseaalinen kalkkiutuminen on monitahoinen ja monimutkainen prosessi, jota säätelevät aktiivisesti erilaiset indusoijat ja estäjät.57,58 Endogeenisten kalkkeutumisen estäjien, kuten magnesiumin, fetuiini-A:n ja pyrofosfaatin, roolia nefrokalsinoosissa on vielä tutkimatta kroonisesti kroonisesti vaurioituneilla kissoilla. Lisäksi kissoilla nefrokalsinoosi ei näyttänyt liittyvän tutkimuksessamme taudin etenemisen nopeuteen ja kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden riskiin. Kuitenkin yli 50 prosentin PRD:n nauttiminen voi vähentää kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden riskiä ja pidentää CKD-kissojen eloonjäämistä. Nämä ristiriitaiset havainnot vaativat lisätutkimusta. Kissoilla CKD on heterogeeninen oireyhtymä, jonka etenemisasteet vaihtelevat todennäköisimmin useiden tekijöiden vuoksi. Tuloksemme viittaavat fosfaattihomeostaasin poikkeamiin edistäessään kroonisen taudin nopeaa etenemistä, vaikka nefrokalsinoosia ei havaittu näissä kissoissa. Tulevat prospektiiviset tutkimukset, joissa arvioidaan nefrokalsinoosin kehittymistä ja etenemistä kissoilla, joilla on atsoteeminen CKD, ovat perusteltuja ja voivat johtaa uuteen kehykseen diagnostisille ja terapeuttisille lähestymistavoille kissojen CKD-MBD:n hoidossa.
VIITTEET
1. Finch NC, Geddes RF, Syme HM, Elliott J. Fibroblastikasvutekijä 23 (FGF-23) -pitoisuudet kissoilla, joilla on varhainen nonatsoteeminen krooninen munuaissairaus (CKD) ja terveillä iäkkäillä kissoilla. J Vet Intern Med. 2013;27:227-233.
2. Geddes RF, Finch NC, Elliott J, Syme HM. Fibroblastikasvutekijä 23 kissan kroonisessa munuaissairaudessa. J Vet Intern Med. 2013;27(2): 234-241.
3. Locatelli F, Cannata-Andía J, Drüek T, et ai. Kalsium- ja fosfaattiaineenvaihdunnan häiriöiden hoito kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa painottaen hyperfosfatemian hallintaa. Nephrol Dial -siirto. 2002;17(5):723-731.
4. Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren Ö et ai. FGF-23:n kiertävä pitoisuus kasvaa munuaisten toiminnan heikkeneessä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, mutta se ei muutu vasteena fosfaatin saannin vaihtelulle terveillä vapaaehtoisilla. Kidney Int. 2003;64(6):2272-2279.
5. Bergwitz C, Jüppner H. Fosfaattihomeostaasin säätely PTH:lla, D-vitamiinilla ja FGF23:lla. Annu Rev Med. 2010;61(1):91-104.
6. Geddes RF, Finch NC, Syme HM, Elliott J. Fosforin rooli kroonisen munuaissairauden patofysiologiassa. J Vet Emerg Crit Care. 2013;23(2):122-133.
7. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et ai. Munuaisten osteodystrofian määritelmä, arviointi ja luokittelu: kannanotto munuaissairaudesta: globaalien tulosten parantaminen (KDIGO). Kidney Int. 2006; 69(11):1945-1953.
8. Priante G, Ceol M, Terrin L, et ai. Nefrokalsinoosin patofysiologian ymmärtäminen. Julkaisussa: Long L, toim. Nefrolitaasin päivitykset ja edistysaskeleet – patofysiologia, genetiikka ja hoitomenetelmät. Lontoo, Iso-Britannia: IntechOpen; 2017:3-52. https://www.intechopen.com/ books/updates-and-advances-in-nephrolithiasis-pathophysiology genetics-and-treatment-modalities/understanding-the pathophysiology-of-nephrocalcinosis
9. Sayer JA, Carr G, Simmons NL. Nefrokalsinoosi: molekyylien näkemyksiä kalsiumin saostumisesta munuaisissa. Clin Sci. 2004;106(6): 549-561.
10. Moe OW. Munuaiskivet: patofysiologia ja lääketieteellinen hoito. Lansetti. 2006;367(9507):333-344.
11. Evenepoel P, Daenen K, Bammens B, et ai. Mikroskooppinen nefrokalsinoosi kroonisilla munuaissairauspotilailla. Nephrol Dial -siirto. 2015;30(5):843-848.
12. Gimenez LF, Solez K, Walker WG. Munuaisten kalsiumpitoisuuden ja munuaisten vajaatoiminnan välinen suhde 246 ihmisen munuaisbiopsiassa. Kidney Int. 1987;31(1):93-99.
13. Nagano N, Miyata S, Obana S, et ai. Sevelameerihydrokloridi, fosfaattia sitova aine, suojaa munuaisten toiminnan heikkenemiseltä rotilla, joilla on etenevä krooninen munuaisten vajaatoiminta. Nephrol Dial -siirto. 2003;18(10):2014-2023.
14. Kuzela DC, Huffer WE, Conger JD, et ai. Pehmytkudosten kalkkeutuminen kroonisissa dialyysipotilaissa. Olen J Pathol. 1977;86(2):403-424.
15. Chakrabarti S, Syme HM, Brown CA, Elliott J. Kissan kroonisen munuaissairauden histomorfometria ja korrelaatio munuaisten vajaatoiminnan merkkiaineiden kanssa. Eläinlääkäri Pathol. 2013;50(1):147-155.
16. Jara A, Chacon C, Ibaceta M, et ai. Ammoniumkloridin ja ravinnon fosforin vaikutus atsotaeemisella rotalla. Osa II - Munuaisten hypertrofia ja kalsiumin kertymä. Nephrol Dial -siirto. 2004;19(8):1993-1998.
17. van den Broek DHN, Chang YM, Elliott J, Jepson RE. Krooninen munuaissairaus kissoilla ja täydellisen hyperkalsemian riski. J Vet Intern Med. 2017;31(2):465-475.
18. Tang PK, Geddes RF, Chang YM, Jepson RE, Bijsmans E, Elliott J. Riskitekijät, jotka liittyvät kalsiumin homeostaasin häiriöihin fosfaattirajoitetun ruokavalion aloittamisen jälkeen kissoilla, joilla on krooninen munuaissairaus. J Vet Intern Med. 2021;35:321-332.
19. Syme HM, Barber PJ, Markwell PJ, Elliott J. Systolisen hypertension esiintyvyys kissoilla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta alkuarvioinnissa. J Am Vet Med Assoc. 2002;220(12):1799-1804.
20. Kiernan JA. Epäorgaanisten ionien menetelmät. Julkaisussa: Kiernan JA, toim. Histologiset ja histokemialliset menetelmät: teoria ja käytäntö. 4. painos Bloxham, Oxfordshire: Scion Publishing Ltd; 2007:337-353.
21. Evenepoel P, Lerut E, Naesens M, et ai. Kalsiumfosfaattikerrostumien lokalisointi, etiologia ja vaikutus munuaisallografteissa. Am J -siirto. 2009;9(11):2470-2478.
22. Ejlsmark-Svensson H, Bislev LS, Rolighed L, Sikjaer T, Rejnmark L. Munuaisten toiminnan ja kalkkeutumien ennustajat primaarisessa hyperparatyreoosissa: sisäkkäinen tapauskontrollitutkimus. J Clin Endocrinol Metabol. 2018;103(9):3574-3583.
23. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. Munuaisruokinnan vaikutus plasman fibroblastien kasvutekijä 23:n pitoisuuksiin kissoilla, joilla on stabiili atsoteeminen krooninen munuaissairaus. J Vet Intern Med. 2013;27(6):1354-1361.
24. Barber PJ, Rawlings JM, Markwell PJ, et ai. Ruokavalion fosfaattirajoituksen vaikutus munuaisten sekundaariseen hyperparatyreoosiin kissalla. J. Small Anim Pract. 1999;40(2):62-70.
25. Summers SC, Stockman J, Larsen JA, Zhang L, Rodriguez AS. Fosfori-, kalsium- ja magnesiumpitoisuuden arviointi kaupallisesti saatavilla olevissa terveille kissoille tarkoitetuissa ruoissa. J Vet Intern Med. 2020;34(1):266-273.
26. Masuyama R, Nakaya Y, Katsumata S, et ai. Ruokavalion kalsiumin ja fosforin suhde säätelee luun mineralisaatiota ja vaihtuvuutta D-vitamiinireseptorin knockout-hiirillä vaikuttamalla suoliston kalsiumin ja fosforin imeytymiseen. J Bone Miner Res. 2003;18(7):1217-1226.
27. Rönnefarth G, Misselwitz J. Nefrokalsinoosi lapsilla: retrospektiivinen tutkimus. Pediatr Nephrol. 2000;14:1016-1021.
28. Tang X, Bergstralh EJ, Mehta RA, Vrtiska TJ, Milliner DS, Lieske JC. Nefrokalsinoosi on munuaisten vajaatoiminnan riskitekijä primaarisessa hyperoksaluriassa. Kidney Int. 2015;87(3):623-631.
29. Starup-Linde J, Waldhauer E, Rolighed L, Mosekilde L, Vestergaard P. Munuaiskivet ja kalkkeutumat potilailla, joilla on primaarinen hyperparatyreoosi: yhteydet biokemiallisiin muuttujiin. Eur J Endocrinol. 2012;166(6):1093-1100.
30. Elliott J, Rawlings JM, Markwell PJ, Barber PJ. Kissojen eloonjääminen, joilla on luonnollisesti krooninen munuaisten vajaatoiminta: ravinnonhallinnan vaikutus. J Pieneläinharjoittelu. 2000;41:235-242.
31. Plantinga EA, Everts H, Kastelein AMC, Beynen AC. Retrospektiivinen tutkimus kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien kissojen selviytymisestä tarjosi erilaisia kaupallisia ruokavalioita. Veter Rec. 2005;157(7):185-187.
32. Ross SJ, Osborne CA, Kirk CA, Lowry SR, Koehler LA, Polzin DJ. Kliininen arviointi ruokavalion muuttamisesta kissojen spontaanin kroonisen munuaissairauden hoidossa. J Am Vet Med Assoc. 2006;229(6):949-957.
33. Lou LM, Caverni A, Gimeno JA et ai. Ruokavaliotoimenpiteet keskittyivät fosfaatin saantiin hemodialyysipotilailla, joilla oli hyperfosfatemia. Clin Nephrol. 2012;77(6):476-483.
34. Voormolen N, Noordzij M, Grootendorst DC, et ai. Korkea plasman fosfaattipitoisuus on riskitekijä munuaisten toiminnan heikkenemiselle ja kuolleisuuteen dialyysipotilailla. Nephrol Dial -siirto. 2007;22(10):2909-2916.
35. Nemoto Y, Kumagai T, Ishizawa K, et ai. Sukroferrioksihydroksidin fosfaattisitoutuminen parantaa munuaisvaurioita jäännösmunuaismallissa. Sci Rep. 2019;9(1):1-11.
36. Wang Q, Ishizawa K, Li J, et ai. Virtsan fosfaattia sisältävä nanopartikkeli edistää tulehdusta ja munuaisvaurioita suolaherkässä verenpainerottamallissa. Commun Biol. 2020;3(1):1-12.
37. Chakrabarti C, Syme HM, Elliott J. Kliiniset patologiset muuttujat ennustavat atsotemian etenemistä kissoilla, joilla on krooninen munuaissairaus. J Vet Intern Med. 2012;26(2):275-281.
38. Geddes RF, Elliott J, Syme HM. Plasman fibroblastien kasvutekijä-23-pitoisuuden ja eloonjäämisajan välinen suhde kissoilla, joilla on krooninen munuaissairaus. J Vet Intern Med. 2015;29(6):1494-1501.
39. Kuwahara Y, Ohba Y, Kitoh K, Kuwahara N, Kitagawa H. Laboratoriotietojen ja kuoleman yhteensopivuus kuukauden sisällä kissoilla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. J Pieneläinharjoittelu. 2006;47(8):446-450.
40. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et ai. Seerumin fosfaattitasot ja kuolleisuusriski kroonista munuaissairausta sairastavilla. J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):520-528.
41. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Pitkittäinen seuranta ja tulokset kroonista munuaissairautta sairastavien keskuudessa suuressa hoidetussa hoitoorganisaatiossa. Arch Intern Med. 2004;164:659-663.
42. Boyd LM, Langston C, Thompson K, Zivin K, Imanishi M. Survival I -kissat, joilla on luonnollisesti esiintyvä krooninen munuaissairaus (2000–2002). J Vet Intern Med. 2008;22:1111-1117.
43. Slatopolsky E. Kalsiumin, fosforin ja D-vitamiinin aineenvaihdunnan rooli sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittymisessä. Nephrol Dial -siirto. 1998;13(Suppl 3):3-8.
44. Chalhoub S, Langston CE, Eatroff A. Munuaissairauden anemia. Mitä se on, mitä tehdä ja mitä uutta. J Feline Med Surg. 2011;13(9):629-640.
45. King J, Tasker S, Gunn-Moore D, et ai. Ennustetekijät kissoilla, joilla on krooninen munuaissairaus. J Vet Intern Med. 2007;21:906-916.
46. Syme HM, Markwell PJ, Pfeiffer D, Elliott J. Kissojen eloonjääminen, joilla on luonnollisesti esiintyvä krooninen munuaisten vajaatoiminta, liittyy proteinurian vakavuuteen. J Vet Intern Med. 2006;20:528-535.
47. Finch N. Kerästen suodatusnopeuden mittaus kissoilla: menetelmät ja edut munuaisten toiminnan rutiinimarkkereihin verrattuna. J Feline Med Surg. 2014;16(9):736-748.
48. McGee-Russell SM. Kalsiumin histokemialliset menetelmät. J Histochem Cytochem. 1958;6(1):22-42.
49. Bonewald LF, Harris SE, Rosser J, et ai. Pelkästään von Kossa-värjäys ei riitä vahvistamaan, että mineralisaatio in vitro edustaa luun muodostumista. Calcif Tissue Int. 2003;72(5):537-547.
50. Puchtler H, Meloan SN, Terry MS. Alizariinin ja alizariinipunaisen S-värjäytysten historiasta ja mekanismista kalsiumille. J Histochem Cytochem. 1969;17:110-124.
51. Proia AD, Brinn NT. Kalsiumoksalaattikiteiden tunnistaminen alitsariinipunaisella S-värjäyksellä. Arch Pathol Lab Med. 1985;109(2):186-189.
52. Lewin-Smith MR, Kalasinsky VF, Mullick FG. Mikrokiteisen selluloosan, kalsiumoksalaatin ja talkin histokemiallinen tunnistus kudosleikkeistä. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(8):963.
53. Kyles AE, Hardie EM, Wooden BG, et ai. Kliiniset, kliiniset patologiset, radiografiset ja ultraäänihäiriöt kissoilla, joilla on virtsanjohdinkivi: 163 tapausta (1984–2002). JAMA. 2005;226(6):932-936.
54. Lila AR, Sarathi V, Jagtap V, Bandgar T, Menon PS, Shah NS. Primaarisen hyperparatyreoosin munuaisoireet. Ind J Endocrinol Metabol. 2012;16(2):258-262.
55. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Munuaiskivitauti ja munuaisten kalkkeutumat primaarisessa hyperparatyreoosissa. J Clin Endocrinol Metabol. 2011;96(8):2377-2385.
56. Takasugi S, Shioyama M, Kitade M, Nagata M, Yamaji T. Estrogeenin osallisuus fosforin aiheuttamassa nefrokalsinoosissa fibroblastien kasvutekijän kautta 23. Sci Rep. 2020;10(1):1-11.
57. Shanahan C, Crouthamel M, Kapustin A, et ai. Valtimokalkkiutuminen kroonisessa munuaissairaudessa: kalsiumin ja fosfaatin avainroolit. Circ Res. 2011;109(6):697-711.
58. Babler A, Schmitz C, Büscher A, et ai. Mikrovaskulopatia ja pehmytkudosten kalkkeutuminen lisenssissä, jota hallitsevat fetuiini-a, pyrofosfaatti ja magnesium. PLoS ONE. 2020;15(2):e0228938.
Pak-Kan Tang1|Rosanne E. Jepson2|Yu-Mei Chang3|Rebecca F. Geddes2|Mark Hopkinson1|Jonathan Elliott 1
1 Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, Lontoon yliopisto, Lontoo, Yhdistynyt kuningaskunta
2 Kliinisen tieteen ja palvelujen laitos, Royal Veterinary College, Lontoon yliopisto, Lontoo, Yhdistynyt kuningaskunta
3 Research Support Office, Royal Veterinary College, University of London, Lontoo, Yhdistynyt kuningaskunta
