Kynurenine Pathway – uusi yhteys synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä autoimmuunisissa endokrinopatioissa Osa 1

Abstrakti:

Kynureniinireitti (KP) on erittäin säädelty immuunijärjestelmässä, jossa se edistää immunosuppressiota vasteena infektiolle tai tulehdukselle. Indoleamiini 2,3-dioksigenaasi 1 (IDO1), KP:n pääentsyymi, vaikuttaa laajasti immuunisolujen säätelyyn, sääteleen tasapainoa immuunijärjestelmän stimulaation ja suppression välillä paikallisissa tulehduskohdissa. monenlaisia ​​autoimmuuni- ja tulehdussairauksia. Erilaisia ​​autoimmuunisairauksia, mukaan lukien endokrinopatiat, on tähän mennessä tunnistettu, mutta huolimatta niiden diagnoosin ja hoidon merkittävästä edistymisestä, niihin liittyy edelleen merkittäviä komplikaatioita, sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Autoimmuunisairauden puhkeamiseen ja kehittymiseen johtavat tarkat solu- ja molekyylimekanismit ovat toistaiseksi heikosti selvitetty. Toleranssin murtamisessa synnynnäisen immuniteetin solut tarjoavat ratkaisevan mikroympäristön, joka säätelee immuunisolujen erilaistumista, mikä johtaa adaptiivisen immuniteetin aktivoitumiseen. Tämä katsaus tarjosi kattavan esityksen IDO1- ja KP-aktivaation tunnetusta roolista immuunijärjestelmän synnynnäisten ja mukautuvien käsivarsien säätelyssä. Merkittävää huomiota on kiinnitetty IDO1:n immunosäätelyrooliin yleisimmissä, elinspesifisissä autoimmuunisemmissa endokrinopatioissa – tyypin 1 diabetes mellituksessa (T1DM) ja autoimmuunikilpirauhastulehduksessa.

Kynureniinireitti on tärkeä biokemiallinen reitti, joka liittyy läheisesti koirien immuniteettiin. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kinureniinipolku voi parantaa koirien vastustuskykyä ja parantaa koirien taudinvastustuskykyä eri mekanismeilla.

Ensinnäkin kinureniinireitti voi edistää T-solujen proliferaatiota ja aktivaatiota koirilla, mikä tehostaa solujen immuunivastetta koirilla. Tämä vaste saavutetaan T-soluilla, jotka hyökkäävät suoraan patogeenisiä mikro-organismeja vastaan ​​ja tuhoavat niitä, joten sen rooli on erittäin tärkeä. Lisäksi kinureniinireitti voi myös edistää koirien luonnollista immuunitoimintaa eli vastustaa patogeenisiä mikro-organismeja mekanismeilla, jotka eivät vaadi T-solujen osallistumista. Tämä luonnollinen immuunimekanismi voi reagoida nopeasti, kun koira altistuu patogeenisille mikro-organismeille, mikä estää taudin esiintymisen.

Lisäksi kinureniinireitti voi myös edistää haavojen paranemista ja kudosten paranemista koirilla, mikä palauttaa vaurioituneiden kudosten normaalin toiminnan. Tämä vaikutus liittyy läheisesti myös koirien vastustuskykyyn, koska vain kun niiden keho on hyvässä kunnossa, ne voivat taistella tehokkaasti patogeenisiä mikro-organismeja vastaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kinureniinireitti voi parantaa koirien immuniteettia eri mekanismeilla ja siten parantaa koirien taudinvastustuskykyä. Siksi meidän tulee aktiivisesti edistää kinureniinireitin normaalia toimintaa ylläpitääksemme koiran immuunijärjestelmän normaalia tilaa. Samalla tulee kiinnittää huomiota myös koirien terveyteen, ravitsemukseen ja turvallisuuteen, jotta niiden vastustuskyky paranee ja erilaisten sairauksien ilmaantuminen ehkäistään. Tämä osoittaa, että meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa merkittävästi vastustuskykyämme. Koska lihan polysakkaridit voivat säädellä ihmisen immuunijärjestelmän immuunivastetta, parantaa immuunisolujen stressikykyä ja tehostaa immuunisolujen bakteereja tappavaa vaikutusta.

Napsauta cistanche deserticola -lisäosaa

Avainsanat:

indolamiini 2, 3-dioksigenaasi 1 (IDO1); kinureniinireitti (KP); synnynnäinen immuniteetti; adaptiivinen immuniteetti; autoimmuuni sairaus; autoimmuuniset endokrinopatiat; tyypin 1 diabetes mellitus (T1DM); autoimmuuninen kilpirauhastulehdus.

1. Esittely

Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että 3–5 prosenttia väestöstä kärsii autoimmuunisairauksista ja lisääntyy vuosittain. Autoimmuunitautien patofysiologia johtuu yleensä itsetoleranssin menetyksestä, mikä johtaa autovasta-aineiden ja itsereaktiivisten lymfosyyttien tuotantoon, jotka aiheuttavat kudostuhoa. Tähän mennessä on kuvattu noin 80 erilaista autoimmuunisairautta – useille niistä on ominaista elinspesifinen immuunihäiriö (kuten Hashimoton tauti (HD), tyypin 1 diabetes (T1DM)), kun taas muut ovat systeemisiä immuunihäiriöitä, joihin liittyy useita elimet, kuten systeeminen lupus erythematosus, multippeliskleroosi ja muut [1,2].

Lähes puolet diagnosoiduista autoimmuunisairauksista on autoimmuunisia endokrinopatioita, joista yleisimpiä ovat kilpirauhassairaudet, T1DM, keliakia ja vitiligo. Autoimmuuniprosessin seurauksena on tyypillisesti endokriinisen rauhasen vajaatoiminta; kuitenkin ainoa tunnettu poikkeus on Gravesin tauti (GD), jossa kilpirauhanen ei tuhoudu, mutta muuttuu kuitenkin yliaktiiviseksi spesifisten vasta-aineiden vuoksi. Autoimmuuniset endokrinopatiat voivat esiintyä samoilla yksilöillä. Lisäksi sen esiintyminen suvussa havaitaan usein. Patofysiologia johtuu geneettisen alttiuden ja ympäristön/endogeenisten tekijöiden monimutkaisesta vuorovaikutuksesta. Elinspesifisten autovasta-aineiden mittaaminen ja asianmukainen hormoniarviointi on ratkaisevassa roolissa diagnoosiprosessissa ja hoitostrategiassa [3].

HD on autoimmuuninen kilpirauhastulehdus, jolle on tunnusomaista kilpirauhasen follikulaaristen solujen surkastuminen, lymfosyyttinen infiltraatio tulehtuneessa elimessä ja etenevä fibroosi [4]. HD:n alkuvaihe voi olla oireeton, kun taas joillakin potilailla on vain anti-tyreoglobuliinivasta-aineita (anti-Tg). Kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden (anti-TPO) ilmaantumista pidetään ennakoivana tekijänä, joka osoittaa subkliinisen kilpirauhasen vajaatoiminnan siirtymisen selväksi kilpirauhasen vajaatoiminnaksi, jota havaitaan noin 20–30 prosentilla potilaista, joilla on autoimmuuninen kilpirauhastulehdus [5].

GD on yleisin kilpirauhasen liikatoiminnan syy alueilla, joilla on riittävästi jodia. Autovasta-aineiden tuotanto TSH-reseptoria (TRAb) vastaan ​​on todiste taudin etenemisestä; taudin induktion määräävät tekijät ovat kuitenkin toistaiseksi tuntemattomia [6]. GD vaikuttaa useimpien järjestelmien toimintaan ihmiskehossa ja johtaa yleensä kliinisten oireiden kehittymiseen kilpirauhasen liikatoiminnasta, verisuonistruumasta, Graves-orbitopatiasta (25 prosenttia tapauksista), kilpirauhasen dermatopatiasta (noin 4 prosenttia tapauksista); siksi GD:hen liittyvät merkit ja oireet voivat vaihdella voimakkaasti ja vaikuttaa merkittävästi yleiseen hyvinvointiin [7,8].

T1DM:lle on ominaista poikkeavat immuunivasteet spesifisille soluautoantigeeneille, mikä johtaa insuliinin puutteeseen ja hyperglykemiaan, joka kehittyy geneettisten alttiuksien ja ympäristötekijöiden vuorovaikutuksen kautta. Vaikka T1DM:n etiologiaa ei täysin ymmärretä, taudin patogeneesiin uskotaan liittyvän -solujen autoimmunologiseen tuhoutumiseen [9]. T1DM-diagnoosin esiintymistiheys on huippuluokkaa lapsuudessa ja nuoruudessa [10], mutta oireet voivat kuitenkin kehittyä koko eliniän ajan.

Noin 90 prosentissa äskettäin diagnosoiduista T1DM-tapauksista on havaittavissa vasta-aineita spesifisiä soluproteiineja, kuten insuliinia, insulinoomaantigeeniä 2, glutamaattidekarboksylaasia, tetraspaniinia-7 tai sinkkikuljettajaa 8 vastaan ​​[11]. Useimmat ihmiset, joilla on yksi autovasta-aine, eivät kuitenkaan etene T1DM:ään. Kahden tai useamman seerumin autovasta-aineen esiintyminen lapsilla liittyy 84 prosentin riskiin saada kliininen T1DM 18 vuoden iässä [12]. Näiden havaintojen perusteella T1DM:n patogeneesi jaettiin kolmeen vaiheeseen: vaihe 1 (esioireinen) määritellään kahden tai useamman normoglykemian autovasta-aineen esiintymiseksi, vaihe 2 (presymptomaattinen) soluautoimmuniteetiksi, johon liittyy epänormaali glykemia, ja vaihe 3 oireisen taudin alkaessa [13]. Ilmoitetut T1DM-patogeeniset vaiheet mahdollistavat taudin etenemisen ennustettavuuden riskiryhmissä ja tarjoavat puitteet ennaltaehkäisevien hoitojen tutkimukselle ja kehittämiselle.
Tietyt rinnakkain esiintyvät autoimmuunisairaudet voivat muodostaa spesifisiä oireyhtymiä, joita kutsutaan autoimmuunipolyendokriinisyndroomaksi (APS), joka voidaan määritellä kahden tai useamman rauhasen toimintahäiriöksi. Tyypin 1 APS:lle on tunnusomaista Addisonin tauti, joka esiintyy samanaikaisesti limakalvon kandidiaasin ja autoimmuunisen hypoparatyreoosin kanssa; Se voi kuitenkin esiintyä myös T1DM:n, GD:n, hypogonadismin, vitiligon tai turmiollisen anemian yhteydessä. Tyypin 2 APS voi esiintyä Addisonin taudin, autoimmuunisen tyreoidiitin, T1DM:n, hypogonadismin, vitiligon, myasthenia graviksen ja kaljuuntumisen yhteydessä. Tyypin APS 3A liittyy T1DM:ään ja autoimmuunikilpirauhastulehdukseen, kuitenkin myös kasvuhormonin puutteeseen ja muihin poikkeavuuksiin, kun taas APS-tyypin 3C:ssä T1DM liittyy psoriaasiin ja keliakiaan [14–16].

Autoimmuuninen Addisonin tauti (AAD) tunnetaan APS1:n ja APS2:n hallitsevana komponenttina. Lisäksi AAD on pääasiallinen syy primaariseen lisämunuaisen vajaatoimintaan, joka diagnosoidaan matalalla seerumin kortisolin peruspitoisuudella, korkeilla plasman adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) pitoisuuksilla ja heikentyneellä kortisolin erityksellä ACTH-stimulaatiotestin jälkeen. Toinen diagnoosin olennainen edellytys on 21--hydroksylaasin (21-OHAb) autovasta-aineiden esiintyminen; Lisämunuaiskuoren autovasta-aineita voidaan kuitenkin havaita myös 40–80 prosentilla ADD-potilaista. Destruktiivisen autoimmuuniprosessin vuoksi, joka johtaa täydelliseen kortisolinerityksen puutteeseen, AAD-potilaat tarvitsevat elinikäistä hydrokortisonikorvaushoitoa [17].

Kaikilla autoimmuunisairauksilla on yhteinen patogeneesi, joka sisältää immuunivälitteisen hyökkäyksen, joka johtaa kehon elinten tuhoutumiseen. On syytä mainita, että synnynnäinen ja adaptiivinen immuunijärjestelmä on mukana tässä prosessissa, mikä voidaan vahvistaa immunologisissa, geneettisissä ja histopatologisissa tutkimuksissa [18–24]. Tryptofaaniaineenvaihdunnan kinureniinireitti (KP) on endogeeninen järjestelmä, jolla on immunosuppressiivisia ominaisuuksia ja joka osallistuu tulehduksen hallintaan ja indusoi pitkäaikaista immuunitoleranssia eri elimissä eri puolilla kehoa [25–27]. Tässä katsauksessa keskitymme indoleamiini 2:n, 3-dioksigenaasin-1 (IDO1) ja tryptofaanin kataboliitteihin, kynureniiniin, säätelemään synnynnäisen ja mukautuvan immuunijärjestelmän komponenttien välisiä vuorovaikutuksia. Erityistä huomiota kiinnitettiin IDO1- ja KP-metaboliittien rooliin autoimmuunisten endokrinopatioiden puhkeamisessa ja etenemisessä.

2. Kynurenine Pathway

Kahden viime vuosikymmenen aikana on noussut esiin teoria, jonka mukaan TRP:n metabolia KP:n kautta on osallisena immuunivasteiden säätelyssä, jotta autoimmuniteetti pysyy kurissa [28–30]. TRP on välttämätön aminohappo, joka on kriittinen proteiinisynteesille ja useiden bioaktiivisten yhdisteiden muodostumiselle, joilla on tärkeitä fysiologisia toimintoja, mukaan lukien serotoniini, tryptamiini, indolit, kinureniinit ja nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD plus ) [31]. Ihmisiltä puuttuu biokemialliset reitit TRP:n syntetisoimiseksi, joka on kerättävä ruokavaliosta. Kun TRP on imeytynyt suolistossa olevien enterosyyttien kautta, se kuljetetaan maksan portaalijärjestelmän kautta maksaan, jossa sitä käytetään proteiinisynteesiin (alle 1 prosentti nautitusta TRP:stä), kun taas noin 95 prosenttia ravinnon kautta saadusta TRP:stä metaboloituu KP maksassa. Jäljelle jäävä TRP erittyy verenkiertoon, ja se on perifeeristen kudosten solujen, kuten verisuonten endoteelisolujen, fibroblastien ja synnynnäisen immuniteetin solujen, käytettävissä [32]. Lisäksi TRP voidaan kuljettaa veri-aivoesteen läpi aivojen serotoniinin synteesin säätelemiseksi [33].

Kynureniinireitti on tärkein TRP-aineenvaihduntatapa [34]. KP:n tärkeimmät entsyymit ja substraatit on esitetty kaavamaisesti kuvassa 1. Aluksi TRP on muutettava N-formyylikinureniiniksi, jota välittävät indoleamiini 2, 3-dioksigenaasi (IDO) ja tryptofaani 2, 3-dioksigenaasi (TDO) ja sitten kinureniiniksi (KYN) Nformyylikynureniiniformamidaasin (FAM) avulla [35]. Ensimmäistä vaihetta TRP:n hajoamisessa normaaleissa olosuhteissa välittää TDO, joka on pääasiallinen TRP:n maksan ulkopuolisen saatavuuden määräävä tekijä ja jonka TRP itse, estrogeenit ja glukokortikoidit indusoivat. Korkeassa kortisolipitoisuudessa ja tulehdustilassa TDO-ilmentyminen maksassa kuitenkin tukahdutetaan, kun taas IDO1-ilmentyminen indusoituu immuunijärjestelmän soluissa osana negatiivista palautesilmukkaa, jolla pyritään kontrolloimaan tulehdusvasteita [36].

Maksanulkoinen KP pysyy kahden erillisen IDO-entsyymin: IDO1:n ja IDO2:n hallinnassa, joiden aktiivisuudet voivat poiketa toisistaan. IDO1:n aktiivisuus on epäolennainen perusolosuhteissa, mutta se on voimakkaasti indusoituva useilla tulehdusärsykkeillä, kuten interferoni- (IFN-), lipopolysakkaridi (LPS), tuumorinekroositekijä (TNF-), tulehdusta edistävät interleukiinit (IL:t), infektio ja transformaatio. kasvutekijä (TGF) [37,38]. IDO1 on enimmäkseen aktiivinen immuunijärjestelmän soluissa, limakalvokudoksissa ja joissakin kasvaimissa; kohonneet TRP-tasot voivat kuitenkin estää sen. Anti-inflammatoriset sytokiinit, IL-4 ja IL-13, aiheuttavat IDO1-mRNA:n ilmentymisen vaimentamista ja TRP-katabolian vähenemistä [39], vaikkakin kiistanalaisia ​​tietoja IL{{15} }} on myös raportoitu [40]. IDO2:n entsymaattinen aktiivisuus on noin 500–1000-kertaa alhaisempi kuin nisäkkäiden IDO1:n, ja IDO2 ilmentyy pääasiassa maksassa, lisäkiveksessä ja munuaisissa [41]. Nykyiset tutkimukset osoittivat IDO1:n moninaisen ja keskeisen roolin immunosäätelyssä infektion, raskauden, autoimmuunisairauksien ja eri alkuperää olevien neoplasioiden aikana [26,28,42,43].

TDO:ta pidetään "korkeamman katalyyttisen aktiivisuuden" entsyyminä verrattuna IDO1:een [32]; IDO1:llä on kuitenkin laajempi substraattispesifisyys kuin TDO:lla. TDO:n tärkeimmät lähteet ihmiskehossa ovat maksa ja keskushermosto [44], kuitenkin sitä on tunnistettu myös limakalvoista, lisäkiveksestä ja aivoista [45].

KYN ja sen metaboliitit ovat biologisesti aktiivisia. Siksi niiden tuotantoa on valvottava tiukasti. KYN on KP:n keskeinen välituote, jossa aineenvaihduntareitti on jaettu kahteen eri haaraan. Kynureniini-3-mono-oksigenaasi (KMO) voi muuttaa KYN:n 3-hydroksikynureniiniksi (3-HKYN), joka tunnetaan yhtenä myrkyllisistä metaboliiteista. Ihmisen KMO on proteiini, joka vaatii nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaattia (NADPH) katalyyttiseen toimintaansa [46]. Tämän seurauksena kinureninaasi voi muuttaa 3-HKYN:n 3-hydroksiantraniilihapoksi (3-HAA). Siitä huolimatta kinureninaasi voisi yhtä hyvin muuttaa kinureniinin suoraan antraniilihapoksi (AA) [47]. Yleensä KP:n viimeinen vaihe on 3-HAA:n muuntaminen kinoliinihapoksi (QUIN) 3--hydroksiantranilaatti-3,4-dioksigenaasin (3-HAAO) avulla. tämän reaktion epästabiili tuote – 2-amino-3-karboksimukonaatti-6-semialdehydi (ACMS) – joka edelleen käy läpi ei-entsyymisyklisoitumisen QUIN:ksi. Pikoliinihappoa (PA) muodostuu myös aminomukonihapon semialdehydin (AMS) ei-entsymisellä syklisaatiolla. PA:n muodostuminen riippuu kuitenkin entsyymin 2-aminomukonihapposemialdehydidehydrogenaasin (ACMSD) substraatin saturaatioasteesta [35]. Lopuksi QUIN prosessoidaan lopputuotteeksi NAD plus kinoliinihappofosforibosyylitransferaasin (QPRT) avulla [48].

Siitä huolimatta tunnetaan myös toinen KP:n haara – se on vähäistä tavallisissa olosuhteissa, kun taas lisääntyy TRP:n tai KYN:n runsauden aikana ja sisältää KYN:n muuttumisen kynureenihapoksi (KYNA), joka tunnetaan myös N-metyyliD:n endogeeniseksi antagonistiksi. -aspartaatti (NMDA) -reseptorit. Yllä mainittua vaihetta katalysoi kinureniiniaminotransferaasi 1 (KAT-1) [48,49].

3. IDO1:n ja KP:n aineenvaihduntatuotteiden rooli immuunijärjestelmän säätelyssä

3.1. Synnynnäinen ja mukautuva immuniteetti

Immuunijärjestelmä ylläpitää jatkuvasti kehittynyttä tasapainoa tunkeutuvien patogeenien ja toleranssin välillä ei-vahingollisia antigeenejä ja omia antigeenejä vastaan. Kokonaisuutena immuunijärjestelmä koostuu synnynnäisestä ja adaptiivisesta immuniteetista, joista jokainen vastaa eri kapasiteetista ja koostuu erilaisista solu- ja ei-solukomponenteista [50]. Synnynnäinen immuniteetti on ensimmäinen puolustuslinja ja tarjoaa ensimmäisen akuutin tulehdusreaktion kudosvaurioille, vieraille antigeeneille tai patogeeneille [51]. Synnynnäinen immuniteetti on jossain määrin epäspesifinen ja jakautuu solu- ja ei-solujärjestelmiin. Synnynnäisen järjestelmän solukomponentteja ovat monosyytit/makrofagit, dendriittisolut (DC:t), luonnolliset tappajasolut (NK-solut), eosinofiilit ja neutrofiilit. Ei-solujärjestelmä on erittäin monipuolinen – se värvää immuunisoluja vaurio-/infektiokohtaan eri sytokiinien kautta, edistää fagosytoosia ja aktivoi komplementtikaskadin ja adaptiivisen immuunijärjestelmän [51,52].

Mukautuvan immuunijärjestelmän aktivaatio johtaa antigeenispesifiseen isäntävasteeseen, jota välittävät T- ja B-solut. B-solut erittävät antigeenispesifisiä vasta-aineita patogeenien neutraloimiseksi, allergisten reaktioiden ja autoimmuniteetin välittämiseksi sekä immuunimuistisolujen muodostamiseksi. T-solut ovat mukana sytokiinien tuotannossa, suorassa sytotoksisessa vaikutuksessa infektoituneita kudoksia vastaan ​​ja muiden immuunisolujen aktivoinnissa [50]. Solujen ristikuuluminen on adaptiivisen immuniteetin tunnusmerkki. Naiivien B-solujen proliferaatiota ja erilaistumista vasteena useimmille antigeeneille täytyy edeltää stimulaatio T-solujen kautta, jotka ovat spesifisiä samoille antigeeneille. Vastaavasti T-solut tarvitsevat lisäsignaaleja B-solujen tuottamiin lisäsignaaleihin, jotta ne lisääntyvät vasteena antigeeneille [50]. Siten synnynnäinen ja adaptiivinen immuniteetti toimivat yhdessä kudosten homeostaasin luomiseksi ja ylläpitämiseksi. Kaikenlainen säätelyhäiriö voi häiritä säännöllistä immuunivastetta ja johtaa kroonisen tulehduksen jatkumiseen tai jopa indusoida autoimmuunivasteita herkemmillä yksilöillä.

3.2. Kynureniinit immunosäätelyssä - "TRP-depletion Theory" vs. "TRP-käyttöteoria"

Viime aikoina KP:n rooli sekä synnynnäisten että adaptiivisten immuunivasteiden säätelyssä ei herätä epäilyksiä, vaikka sitä ei vieläkään ole täysin selitetty. Aiemmin kaksi vastakkaista teoriaa jatkui, viitaten TRP-metabolian merkitykseen KP:n kautta immunosäätelyssä. Ensimmäinen, "depletion teoria" oletti, että TRP:n ehtyminen on immuunijärjestelmään liittyvän IDO1-induktion ensisijainen tehtävä, joka on tunnustettu synnynnäisten immuunivasteiden isännän puolustusmekanismiksi. Pfefferkorn osoitti, että Toxoplasma gondii -bakteerin kasvua saattoi estää IFN- --välitteinen IDO1-induktio, joka liittyi TRP-pitoisuuksien laskuun [53]. Muissa in vitro -tutkimuksissa TRP-pitoisuuksien täydentäminen elatusaineeseen palautti syöpäsolujen, bakteerien ja loisten kasvun, mikä tukee TRP-depletion teoriaa [54].

Tämä teoria muuttui, kun Munn et al. [55] havaitsivat, että IDO1-aktiivisuutta vaadittiin estämään T-soluvälitteinen allogeenisten sikiöiden hylkiminen raskaana olevilla hiirillä. He havaitsivat myös, että T-solujen lisääntymistä voidaan estää in vitro stimuloimalla yhteisviljeltyjä monosyyttejä IFN-:lla, mikä indusoi IDO{4}}välitteisen TRP:n ehtymisen viljelyväliaineesta. Myöhempi tutkimus Lee et al. [56] osoittivat, että TRP:n puuttuessa aktivoidut T-solut tulivat solusykliin; solusyklin eteneminen kuitenkin pysähtyy G1-vaiheessa ja T-solut tulivat alttiiksi kuolemalle apoptoosin kautta, osittain Fas-välitteisen signaloinnin kautta. Lisäksi TRP:n vähentynyt saatavuus on korreloinut yleisen ei-depressiivisen 2-kinaasireitin (GCN2K) aktivoitumisen, rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohteen estämisen ja proteiinikinaasi C -signaloinnin kanssa, mikä johtaa T-solujen autofagiaan ja energiaan. 57]. Tämän käsitteen mukaan TRP:n ehtyminen rajoittaa spesifisten isäntäsolujen proliferaatiota, jotka tulivat herkemmiksi apoptoottisille ärsykkeille [56].

TRP-depletiohypoteesi selitti vain IDO1-aktivaation, kun taas immuunivasteen aikana monissa kudoksissa syntyy sekä KYN:ää että muita alavirran KYN-metaboliitteja: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA ja QUIN [43 ]. Näiden metaboliittien osoitettiin olevan tehokkaita T-solujen lisääntymisen estämisessä indusoimalla T-soluapoptoosia.

Tutkimus, jossa käytettiin sydämensiirtomallia rotilla, vahvisti nämä tulokset in vivo [58] ja muodosti perustan niin sanotulle "TRP-käyttöteorialle" [59]. Esitetyssä teoriassa oletettiin, että IDO1:n immunomoduloivat ominaisuudet johtuvat KYN-metaboliittien kertymisestä yhdessä TRP:n ehtymisen kanssa [32].

3.3. IDO1:n immunosäätelyaktiivisuus

IDO1 ekspressoituu laajalti erilaisissa immuunijärjestelmään kuuluvissa soluissa, kuten makrofageissa, monosyyteissä, DC:issä, eosinofiileissä, neutrofiileissä, joissakin T-solualaryhmissä ja säätely-B-soluissa [60–65]. IDO1:n ilmentymisen ja aktiivisuuden induktio ammattimaisissa antigeeniä esittelevissä soluissa (APC), kuten DC:issä ja monosyyteistä peräisin olevissa makrofageissa, sekä muissa synnynnäisen immuunijärjestelmän komponenteissa – NK-soluilla, eosinofiileillä ja neutrofiileillä on monisuuntainen vaikutus näiden solujen toiminta immuunijärjestelmässä (kuva 2).

3.3.1. IDO1 ja DC:t

Dendriittisolut ovat ammattimaisia ​​APC:itä ja tärkeitä immuunijärjestelmän säätelyaineita. DC:t suorittavat monia toimintoja immuunijärjestelmässä, mukaan lukien antigeenien otto, prosessointi ja esittely naiiveille T-soluille, efektori-T-solujen ja NK-solujen aktivointi sekä sytokiinien ja muiden immuunijärjestelmää moduloivien molekyylien eritys T- ja B-soluvasteiden muodostamiseksi. . Ihmisen ääreisveren DC:t on kuvattu kahta pääosaa: tavanomaiset DC:t (cDC) ja plasmasytoidiset DC:t (pDC:t) [66]. pDC:t edustavat ainutlaatuista solupopulaatiota, jossa yhdistyvät synnynnäiset ja adaptiiviset immuunivasteet puolustautuessaan patogeenejä, autoimmuniteettia ja syöpää vastaan ​​[67]. pDC:t erittävät suuria määriä tyypin I ja III interferoneja ja voivat erittää IL-6, IL-12, IL-23, TNF- ja interferonilla indusoituvaa proteiinia 10 (IP-10). ). Ne ilmentävät myös tärkeimpiä histokompatibiliteettikompleksiluokkaa II (MHC-II), MHC-I:tä ja kostimulatorisia molekyylejä (CD40, CD80, CD86) antigeenin esittelyä varten [67,68]. Edellä mainittujen molekyylien tuottaminen sallii pDC:iden muokata immuunivasteen tyyppiä.

Esimerkiksi IL-12 voi indusoida Th1-vasteen ja CD8 plus T-solujen ja NK-solujen aktivoitumisen, jotka ovat tärkeitä virus- ja solunsisäisten patogeenien infektioita vastaan, kun taas IL-6 ja IL{{6} } voi ohjata immuuniaktiivisuutta kohti Th17-vastetta, jolla on tärkeä rooli neutrofiilien ja makrofagien rekrytoinnissa, immuunivasteissa sieni-infektioita vastaan ​​ja autoimmuunisairauksissa [69]. pDC:t voivat myös suorittaa suoria efektoritoimintoja. Ne voivat ilmentää TNF:ään liittyvää apoptoosia indusoivaa ligandia (TRAIL), joka aiheuttaa TRAIL-herkän solukuoleman [70]. Lisäksi pDC:t voivat tappaa kohdesoluja vapauttamalla seriiniproteaasigrantsyymi B:n [71]. Äskettäin on ehdotettu pDC:iden roolia autoimmuunisairauksissa. pDC:t voivat vaikuttaa suoraan autoreaktiivisten B-solujen erilaistumiseen/ylläpitoon ja edistää autoreaktiivisuutta epäsuorasti T-solujen tai muiden solutyyppien kautta [72]. Toisaalta heikentynyt pDC-aktiivisuus on osallisena immuunipuutostiloissa tai tehottomissa immuunivasteissa [73].

Vaikka DC:illä on olennainen rooli tulehdusvasteiden käynnistämisessä, ne pystyvät myös indusoimaan immunotoleranssia muun muassa solunsisäisen IDO1-entsyymin säätelyn avulla. Nämä solut ilmentävät entsyymin sekä konstitutiivisia että IFN- --indusoituvia muotoja [74,75]. Erityisesti pDC:llä on osoitettu olevan kyky tuottaa suuri määrä IDO1:tä [60]. Tästä huolimatta pDC:iden on kuvattu olevan melko huono antigeenia esittelevässä toiminnassaan verrattuna cDC:ihin [76]. IFN- yksin voi indusoida IDO1-viestin ylössäätelyn DC:issä; kuitenkin lisäärsyke, kuten CD40L tai LPS, johtaa merkittävästi korkeampaan IDO1-ekspressioon [75]. Aryylihiilivetyreseptorin (AhR) aktivaatio DC:issä on seuraava tärkeä tekijä IDO1:n ilmentymiselle näissä soluissa. KYN:n ja muiden KP-metaboliittien – 3-HKYN:n ja KYNA:n – on havaittu olevan AhR:n endogeenisiä ligandeja, ja tämä mekanismi voi määrittää tolerogeenisen DC:n fenotyypin, joka edistää Tregin laajentumista [77,78].

Näyttää siltä, ​​että IDO1:n ilmentyminen pDC:issä saattaa pikemminkin moduloida efektorisolujen immuunivastetta, koska IDO1--ilmentävien pDC:iden ehtyminen johti lisääntyneeseen T-solujen lisääntymiseen ja tulehduksen voimistumiseen [79]. Edellä mainittu havainto vahvistettiin useissa tutkimuksissa, joissa IDO1-ilmentävät DC:t toimivat osana "palaute"prosessia, joka rajoittaa immuunijärjestelmän kroonista tai yliaktivoitumista. IDO1:tä tuottavat DC:t voivat suppressoida efektori-T-solujen proliferaatiota ja indusoida T-soluapoptoosia [75,80]. IDO1--ilmentävät pDC:t välittävät reseptorin zeta-ketjun vaimennusta T-soluissa ja edistävät forkhead box P3 plus (Foxp3 plus ) T-säätelysolujen (Tregs) laajentumista [81]. IDO1:n ilmentyminen DC:issä voi myös vääristää CD4- ja T-auttajasoluja proinflammatorisesta fenotyypistä Th1 tai Th17 tolerogeenisiin Tregiin [82]. Siten DC:iden IDO1-ilmentyminen liittyy perifeeriseen toleranssiin ja immunosuppression induktioon.

Useiden molekyylien, jotka indusoivat immuunivastetta/toleranssia, on osoitettu välittävän aktiivisuuttaan IDO1:n kautta. B7-molekyylien ligaatio DC:issä sytotoksisen T-lymfosyyttiantigeenin 4:n (CTLA-4) kanssa, joka on Treg-soluissa ekspressoituva rinnakkaisinhiboiva molekyyli, voi indusoida IDO1-ekspression DC:issä [83,84]. Vuorovaikutus T-soluissa olevien ohjelmoitujen kuoleman 1 (PD-1) -reseptorien ja sen DC-soluissa olevien ligandien välillä voi myös edistää IDO1:n lisääntymistä [85]. Lisäksi immunosuppressiivinen TGF- voi saada aikaan ja ylläpitää IDO1-ilmentymistä pDC:issä [86]. Samalla tavalla muut molekyylit, kuten LPS tai INF-, jotka voivat indusoida AhR-ilmentymistä DC:issä, voivat myös ylläpitää IDO1:tä korkeilla tasoilla käyttämällä tätä positiivista mekanismia [77,87].

IDO1:llä on kyky hallita DC:iden kypsymistä, migraatiota ja immunosäätelyominaisuuksia. DC:t esiintyvät periferiassa epäkypsinä soluina, jotka ovat vastuussa antigeenien sieppaamisesta naiivien T-solujen käynnistämiseksi. Kypsyessään DC:t siirtyvät tyhjentyviin imuelimiin, missä ne voivat aloittaa immuniteetin. On osoitettu, että IDO1:n ilmentyminen ja aktiivisuus lisääntyivät DC:iden kypsymisen aikana, mikä liittyi fenotyyppisiin ja toiminnallisiin muutoksiin, jotka ovat välttämättömiä MHC/peptidikompleksien tuottamiseksi ja T-solujen pohjustamiseksi [88].

Sitä vastoin IDO1-puutos johti DC:iden fenotyyppisen ja toiminnallisen kypsymisen vähenemiseen in vitro ja in vivo [89]. Kuitenkin Bracho-Sanchez et ai. [90] osoittivat, että eksogeenisellä ihmisen rekombinantti-IDO:lla käsitellyt DC:t säilyttävät epäkypsän fenotyypin vaikuttamatta niiden elinkelpoisuuteen ja estävät antigeenispesifisen T-solujen lisääntymisen in vitro. Lisäksi IL-12p70:n tuotanto DC:issä väheni merkittävästi, kun taas IL-10 säilyi, mikä viittaa siihen, että naiivi Th-solujen erilaistuminen voidaan ohjata immunosuppressiiviseksi Th2:ksi tai Tregiksi. Nämä tulokset osoittavat, että DC:iden ehdollistaminen välitti IDO1:n entsymaattista toimintaa ja että DC-välitteinen T-solujen suppressio oli riippuvainen sekä TRP-deleetiosta että kinureniinien läsnäolosta, jotka yhdessä olivat tehokkaampia T-solustimulaation kumoamisessa.

3.3.2. IDO1 ja monosyytit/makrofagit

Monosyyteillä ja makrofageilla on laajat tulehdukselliset, immunomoduloivat ja kudosta korjaavat ominaisuudet. Ne kuuluvat puolustussolujen etulinjaan ja voivat aktivoida immuunijärjestelmän laukaistakseen immuunivasteen. Ennen polarisaatiota makrofagit ovat olemassa sitoutumattomina (M0), jotka kykenevät ilmentämään erikoistoimintoja asianmukaisilla sytokiinien ja mikrobituotteiden stimulaation jälkeen. Stimulaatio johtaa M0-solujen polarisoitumiseen kahteen ryhmään: M1-- ja M2--tyypin makrofageihin, jotka tunnistetaan klassisesti ja vaihtoehtoisesti aktivoiduiksi makrofageiksi, vastaavasti. Granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GM-CSF), IFN- ja LPS voivat indusoida M1-makrofageja, kun taas M2--tyypin makrofagit voivat polarisoitua immuunikompleksien, IL-4 , IL-13, IL-10 ja glukokortikoidit [91].

Tyypillisesti M1-makrofageja pidetään tulehdusta edistävinä, ja ne erittävät IL-12- ja TNF-, kun taas M2-makrofageilla on immunomodulatorisia, haavankorjaus- ja kudosten uudelleenmuotoilutoimintoja, ja ne tuottavat IL-4- ja IL-10-proteiinia. 92]. Makrofageilla on korkea toiminnallinen plastisuus: ne voivat helposti vaihtaa M1-tyypistä M2-tyyppiin ja päinvastoin riippuen ympäristössään olevista sytokiineista [93]. Tietyissä autoimmuunisairauksissa havaittiin kuitenkin samanaikaisesti sekä M1- että M2-makrofageja sekä niiden tuottamia sytokiinejä [92]. Lisäksi tietyissä sairauksissa havaittiin makrofagien välimuotoja, jotka ilmensivät yhdessä sekä M1-- että M2--spesifisiä markkereita [94]. Nämä havainnot osoittivat, että makrofagien polarisaatio on dynaaminen ja palautuva prosessi, joka ei riipu pelkästään paikallisesta ympäristöstä vaan myös taudin vaiheesta.

Makrofagit ja monosyytit voivat ilmentää IDO1:tä, mutta vain IFN-stimulaation jälkeen [74]. IDO1-induktio voi vaihtaa makrofagifenotyypin proinflammatorisesta M1:stä tolerogeeniseen M2:een. Wang et ai. [61] osoitti, että IDO1:n ilmentyminen M1--tyypin makrofageissa, jotka erottuivat IFN-:lla käsitellyistä THP{10}}-soluista, oli merkittävästi korkeampi kuin M2--tyypissä, joka polarisoitui THP:stä. -1 soluja, joita viljeltiin M-CSF:llä. He osoittivat myös, että IDO1:n yli-ilmentyminen edistää THP-1-solujen, joita käytetään laajasti monosyyttien/makrofagien erilaistumisen mallina, erilaistumista M2--tyypin makrofageiksi. Päinvastoin, IDO1:n hiljaisuus saa aikaan M1--tyypin makrofagien muodostumisen [61].

IDO1 voi estää makrofagien kerääntymistä ja fagosytoosiprosessia Aspergillus fumigatus -keratiitin hiirimalleissa. IDO1 voi kuitenkin myös edistää makrofagien polarisoitumista M1-fenotyyppiin aktivoimalla mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin/solunulkoisen signaalin säätelemän (MAPK/ERK) -signalointireitin, mikä osoittaa, että se on olennaista tasapainon säilyttämiseksi anti-inflammatoristen ja proinflammatoristen vaikutusten välillä. tässä mallissa [95]. Makrofagien monipuolinen rooli tulehdusvasteissa saattaa osittain johtua AhR:n läsnäolosta. On raportoitu, että AhR-puutteiset makrofagit osoittivat korkeampaa proinflammatoristen sytokiinien tasoa LPS-stimulaation jälkeen ja että AhR-puutteiset hiiret olivat herkempiä LPS:n aiheuttamalle tappavalle sokille kuin villityypin hiiret [96]. Hiljattain Suchard ja työtoverit [97] tekivät yhteenvedon olemassa olevasta kirjallisuudesta ja osoittivat, että kohonnutta IDO1-aktiivisuutta pidetään M2-makrofagien aktivaation ominaisuutena.

Tulehdukselliselle tilalle on ominaista korkea solustressi ja energiankäyttö, johon usein liittyy lisääntynyt DNA-vaurioiden määrä. On havaittu, että TRP:n hapettuminen KP:n kautta voi rekonstruoida NAD plus -tasoja vastaamaan energiavaatimuksia ja tukemaan DNA:n korjausmekanismeja makrofageissa, mikä lisää niiden elinkelpoisuutta [98].

3.3.3. IDO1- ja NK-solut

NK-solut ovat sytotoksisia lymfosyyttejä, joilla on merkittävä rooli immuunivasteissa eksogeenisiä taudinaiheuttajia vastaan ​​sekä suojassa syöpäsoluja vastaan. Verenkierrossa olevat NK-solut näkyvät pääasiassa lepovaiheessa; kuitenkin infektion tai pahanlaatuisuuden aiheuttama stressi aiheuttaa niiden aktivoitumisen ja sytotoksisten rakeiden tai kuolemanreseptoriligandien erittymisen [99]. NK-solujen aktivoinnissa niiden pinnalla olevilla aktivoivilla ja estoreseptoreilla on tärkeä rooli. Inhiboivat reseptorit koostuvat tappavista immunoglobuliinin kaltaisista reseptoreista (KIR), Ig:n kaltaisista reseptoreista (CD158), C-tyypin lektiinireseptoreista (CD94-NKG2A) ja leukosyyttejä inhiboivista reseptoreista (LIR1, LAIR{{8). }}). Tärkeitä NK:ta aktivoivia reseptoreja ovat NKG2D, DNAM1 ja luonnolliset sytotoksiset reseptorit: NKp46, NKp30, NKp44 ja CD16 (FcgRIII), jotka osallistuvat vasta-aineriippuvaiseen sytotoksisuuteen. Sopivien ligandien sitomisen jälkeen nämä aktivoivat ja estävät reseptorit tekevät yhteistyötä ja päättävät, kohdistavatko ne NK-solujen sytotoksisuutta kohdesoluihin [100]. NK-solujen suora sytotoksinen vaikutus välittyy pääasiassa kahdella tavalla: kohdesolun apoptoosin induktio kalvoa häiritseviä proteiineja ja proteaaseja erittämällä tai kaspaasista riippuvainen apoptoosi, johon liittyy kuolemanreseptorit (esim. Fas/CD95) kohdesoluissa. [99].

NK-solut, jotka ovat yksi synnynnäisen immuunijärjestelmän pääkomponenteista, muodostavat yhteyden synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä. Suoran sytotoksisuuden lisäksi NK-solut vapauttavat erilaisia ​​sytokiinejä ja kemokiineja, kuten GM-CSF, IFN-, TNF- ja kemokiineja: CCL3, CCL4 ja CCL5 [101] tai ylikuuluvat muiden immuunisolujen, kuten T- ja B-solujen ja DC:t [102 103]. Niillä on lisäksi immunologinen muisti, joka voi säilyä samanlaisen antigeenin kohtaamisen yhteydessä [104]. Janus-kinaasi/signaalitransduktio ja transkription aktivaattori (JAK-STAT) -reitillä on tärkeä rooli NK-solujen kypsymisessä, sytotoksisuudessa tai eloonjäämisessä, ja useimpien sytokiinien, jotka voivat aktivoida tai estää NK-soluja, tiedetään säätelevän sitä [105]. On osoitettu, että IL-2, jolla on tärkeä rooli NK-solujen lisääntymisessä ja reseptorin ilmentymisessä, voi aktivoida STAT1:n, 3:n ja 5:n. Lisäksi IL-15 sekä STAT1 ja 3 aktivoivat STAT5:n. IL-21 aktivoi ne, mikä johtaa NK-solujen lisääntymiseen, kypsymiseen ja aktivoitumiseen [106]. Siksi NK-solujen hyperaktivaatio ja toimintahäiriöt liittyvät joidenkin tulehdus- ja autoimmuunisairauksien patogeneesiin. NK-soluilla voi kuitenkin olla sekä suojaava että patogeeninen rooli näissä sairauksissa sairauden tyypistä ja ympäröivästä ympäristöstä riippuen [107,108].

Kai et ai. [109] tunnisti INF-riippuvaisen IDO1-mRNA:n ilmentymisen NK-soluissa, ja IDO1:n farmakologinen esto vähensi NK-solujen sytotoksisuutta syöpäsoluja vastaan. Tämä löytö vahvistettiin in vivo hiirten ihonalaisten B16-kasvainten mallissa [64]. Nämä tulokset viittasivat siihen, että IDO1 efektori-NK-soluissa näytti ylläpitävän normaalia sytotoksisuutta kasvainsoluja vastaan. On kuitenkin myös raportoitu, että IDO1-kataboliitit estävät NK-solujen lisääntymisen [110]. Tuoreen tutkimuksen Park et al. [111] osoitti, että IDO1:n aktivaatio kasvainsoluissa aiheutti NK-soluissa aktivoivien luonnollisten sytotoksisten reseptorien NKp46 ja NKG2D alasäätelyä, vaimentaen niiden sytolyyttistä aktiivisuutta ja indusoimalla NK-solukuolemaa. Tätä tuhoisaa vaikutusta välitti IDO1:n noususäätely ja KYN:n tuotanto, joka tulee NK-soluihin AhR:n kautta niiden pinnoilla ja heikentää suoraan NK-solujen toimintaa. KYN-hoito johti STAT1:n ja STAT3:n vähentyneeseen fosforylaatioon NK-soluissa annoksesta riippuvaisella tavalla, mikä osoittaa, että KYN säätelee NK-soluja STAT-signalointireittien kautta. Sitä vastoin IDO1-aktiivisuuden farmakologinen esto kasvainsoluissa palautti NK-solujen sytolyyttisen aktiivisuuden ja reseptorin ilmentymisen [111]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että IDO1-aktivaatio kasvaimen ympäristössä sijaitsevissa NK-soluissa voi toimia antituumorifunktiona, kun taas kasvainsolujen itsensä tuottama IDO1 voi toimia negatiivisena palautemekanismina kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita vastaan.

3.3.4. IDO1 ja eosinofiilit

Eosinofiilit ovat monitoimisia leukosyyttejä, jotka ovat osallisena tulehdusprosessien patogeneesissä, mukaan lukien helminttiinfektiot ja allergiset sairaudet. Niitä on pidetty soluina, jotka toimivat pääasiassa ensilinjan suojana loisia vastaan ​​tai voivat moduloida immuunivasteita erilaisiin ärsykkeisiin. IL-5, jota ensisijaisesti Th2-solut tuottavat, on ratkaiseva sytokiini eosinofiilien erilaistumiselle, pohjusteelle ja eloonjäämiselle [112]. Siitä huolimatta eosinofiilit toimivat itse useiden sytokiinien ja kasvutekijöiden lähteenä, jotka liittyvät läheisesti useisiin immunomodulatorisiin toimintoihin, ja ne ovat mukana lukuisissa homeostaattisissa prosesseissa kateenkorvassa, rintarauhasessa, kohdussa ja maha-suolikanavassa [113,114]. Ne osoittavat kemotaksia lymfoidikemokiineille ja niillä on APC:n kaltaisia ​​ominaisuuksia stimuloitaessa joillakin sytokiineilla.

Näiden solujen antigeenia esittelevät ominaisuudet ovat mahdollisia antigeenien esittely- ja yhteisstimulaatiomolekyylien, mukaan lukien MHC-II, CD80, CD86, CD28 ja CD40 [115], ilmentymisen ansiosta. kuten heidän suorassa ristikeskustelussaan DC:iden kanssa [116]. Eosinofiilien kykyä esitellä antigeeniä ja allergeenin aiheuttamaa rekrytoitumista keuhkokudokseen on ehdotettu todisteeksi eosinofiilien ja T-lymfosyyttien välisestä vuorovaikutuksesta [117]. Vengen et al. [118] astmapotilailla osoittaa, että eosinofiilit osallistuvat aktiivisesti keuhkokudoksen fibroosiin ja uusiutumiseen, mikä yhdistää ne tämän taudin mahdolliseen etiologiaan ja potilaiden elämänlaadun huononemiseen. Toisaalta on osoitettu, että eosinofiilit voivat osallistua kudosten korjaamiseen, koska ne on varustettu kudosvaurion tunnistavalla järjestelmällä, ja ne voivat vapauttaa useita kudosta korjaavia molekyylejä, kuten erilaisia ​​kasvutekijöitä [112].

Ihmisen eosinofiilit ekspressoivat toiminnallisesti aktiivista IDO1:tä sekä konstitutiivisesti että IFN-induktion jälkeen [62,119], ja KYN-syntetisoivien eosinofiilien yhteisviljely IFN:ää tuottavien T-solujen kanssa, mutta ei IL-4-tuottavien T-solujen alaryhmiä, johti apoptoosiin ja estoon. Th1-alajoukon proliferaatiosta, kun taas Th2-solulinja säilyi [62]. Sama ryhmä osoitti, että IDO1:n farmakologinen esto in vivo johti oraalisen immuunitoleranssin kääntymiseen ovalbumiinilla (OVA) indusoidussa hiirimallissa ja että OVA:n toistuva intranasaalinen antaminen synnytti toleranssin ja esti myöhemmän herkistymisen OVA:lle [120]. Nämä tulokset osoittivat, että IFN- -käsitellyt eosinofiilit voivat edistää Th2-polarisaatiota toiminnallisesti aktiivisen IDO1:n ilmentymisen kautta imukudoksessa. Lisäksi eosinofiilit voivat ohjata Th2-vastetta niiden kyvyllä tuottaa kanonisia Th2-sytokiineja, kuten IL-4, IL-5 ja IL-13 stimulaatiossa [121]. Kuitenkin Tulic et ai. [122] havaitsivat toiminnallisen IDO1:n läsnäolon, joka ilmentyi konstitutiivisesti kateenkorvan eosinofiileissä ihmisen pikkulapsen aikana ei-patologisissa olosuhteissa. Samanaikaisesti KYN havaittiin solunsisäisesti ja solujen ympäriltä, ​​jotka muistuttivat morfologisesti eosinofiilejä. IDO1:n ja TRP-kataboliitin – KYN:n – induktio edisti Th2-solujen dominanssia Th1-soluihin nähden, jotka läpikäyvät selektiivisen apoptoosin näissä olosuhteissa. Yllä olevat tiedot viittaavat eosinofiilien ilmentävien IDO{28}}immunomoduloivaan rooliin, millä voi olla tärkeitä vaikutuksia adaptiiviseen immuunijärjestelmään.

3.3.5. IDO1 ja neutrofiilit

Neutrofiilit ovat polymorfonukleaarisia leukosyyttejä, ja niiden on osoitettu olevan yksi keskeisistä toimijoista akuuttien tulehdustilojen aikana, ja ne voidaan värvätä verenkierrosta vauriokohtiin muutamassa minuutissa. Ne eliminoivat tunkeutuvia taudinaiheuttajia useiden mekanismien kautta, kuten bakterisidisten molekyylien erittymisen, fagosytoosiin, degranulaatioon ja proteolyyttisten entsyymien ja reaktiivisten happilajien (ROS) erittymisen tai ydinmateriaalin vapautumisen kautta neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen muodossa [123]. Verenkierrossa olevat neutrofiilit ovat tyypillisesti "lepääviä soluja", eikä niiden haitallista solunsisäistä rakesisältöä vapauteta isäntäkudosvaurion välttämiseksi. Neutrofiilit voivat kuitenkin muodostua esivalmistetuiksi immuuniolosuhteissa, jolloin niiden vaste tulehdusta edistävään stimulaatioon voi lisääntyä 10--20--kertaiseksi, mikä johtaa ympäröivän terveen kudosvaurion pahenemiseen [124]. Neutrofiilien liiallinen aktivaatio ja rekrytointi on osallisena erilaisten kroonisten tulehdustilojen, kuten nivelreuman, tulehduksellisen suolistosairauden, nivelreuman, metabolisen oireyhtymän, ateroskleroosin ja syöpien, kehittymiseen [123,125]. Toisaalta neutrofiilit voivat myös edistää haavan paranemista ja tulehduksen rajoittamista [126,127].

Sen lisäksi, että neutrofiilit ovat tärkeässä roolissa synnynnäisessä immuniteetissa, nämä solut voivat merkittävästi moduloida adaptiivisen immuniteetin pääkomponentteja vaikuttamalla B-soluihin ja T-soluihin. Neutrofiilit tuottavat sytokiineja – B-solua aktivoivaa tekijää (BAFF) ja proliferaatiota indusoivaa ligandia (APRIL) – joita tarvitaan B-solujen eloonjäämiseen ja aktivoitumiseen sekä niiden stimuloimiseen tuottamaan vasta-aineita [128]. Neutrofiilit voivat tuottaa arginaasia-1 ja ROS:ää, ja tällä tavalla ne voivat estää T-solujen proliferaatiota ja aktivaatiota [129]. Ne voivat toimia myös APC:inä, mikä helpottaa Th1:n ja Th17:n erilaistumista [130], ja voivat esitellä antigeenejä suoraan T-soluille tai siirtää ne DC:ihin [131].

Muutamia neutrofiilien alatyyppejä on tunnettu, ja niiden välillä on tunnistettu neutrofiilisiä myeloidista peräisin olevia suppressorisoluja (MDSC), joilla on tärkeä rooli immuunivasteiden säätelyssä syövässä ja monissa krooniseen tulehdukseen liittyvissä patologisissa tiloissa [132]. Tarkkoja solumekanismeja, joilla MDSC:t voivat tukahduttaa T-soluvasteita, ei ole täysin selitetty, mutta Novitskiy et ai. [133] havaitsivat, että MDSC-solujen inkubointi IL-17:n kanssa lisäsi näiden solujen suppressoivaa aktiivisuutta säätelemällä arginaasi 1:n, IDO1:n ja syklo-oksigenaasi-2-ilmentymistä hiirten rintasyöpämallissa. Loughman et ai. [134] havaitsivat, että uropatogeeninen Escherichia coli (UPEC) -infektio vähensi fagosyyttistä tappamista ja vaimensi neutrofiilien aiheuttamaa antimikrobisen ROS:n tuotantoa sekä heikensi niiden tulehdusta edistävää signalointia, kemotaksista, adheesiota ja migraatiota.

Sama ryhmä osoitti, että UPEC heikensi synnynnäisiä vasteita indusoimalla IDO1:n ilmentymistä ihmisen uroepiteelisoluissa ja neutrofiileissä in vitro ja että neutrofiilien käsittely spesifisellä IDO1:n inhibiittorilla lisäsi merkittävästi niiden transepiteliaalista migraatiota vasteena UPEC:lle. Lisäksi neutrofiilien toimintaan ei vaikuttanut IDO1-poistohiirillä [135]. Samoin alkuperäinen Plasmodium vivax -altistus aiheutti synnynnäisen immuniteetin aktivoitumisen, mutta tähän vaikutukseen liittyi voimakas immunosuppressio, jota välittävät IDO1--ilmentävät DC:t, mikä liittyi joidenkin neutrofiilipopulaatioiden ehtymiseen. Koska neutrofiilit säätelevät DC:iden toimintaa infektion aikana, näiden solupopulaatioiden välinen ristipuhelu näyttää olevan tärkeä osa synnynnäistä immuunivastetta [136]. Nämä tulokset osoittivat, että IDO1:n ilmentymisen induktio neutrofiileissä estää proinflammatorisia synnynnäisiä vasteita ja edistää patogeenien kolonisaatiota, mikä vahvistaa IDO1:n roolin kriittisenä säätelijänä varhaisen isännän ja patogeenin ristikkäiskeskustelussa. Toisaalta ehdotettiin myös, että säätelevät Tregit, jotka ilmaantuivat IDO-välitteisen immunosuppression aikana, kykenivät edistämään TGF-tuotantoa sekä IDO1- ja hemioksygenaasi{14}}-ilmentymistä neutrofiilien toimesta. Siten Tregeillä voi olla tärkeä rooli synnynnäisten immuunivasteiden suorassa säätelyssä indusoimalla neutrofiilejä, joilla on immunosuppressiivisia ominaisuuksia [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com