Metformiinin tärkeä rooli munuaisten transpantoinnin hallinnassa
Mar 26, 2022
Kontakti:joanna.jia@wecistanche.comWhatsApp: 008618081934791
OSA III.: Metformiinin esivakiointi ja jälkiehdollistaminen lschemia reperfuusiovaurion vähentämiseksi lsoloidussa Ex Vivo -rotan ja sian munuaisten normotermisen koneen perfuusiomallissa
Tobias M.Huink,Leonie H.Venemal,Rene A.Posma,Nynke J.de Vries, Andrie C.Westerkampl,&.
Metformiinivoi toimia renoprotektiivisesti ennenmunuaisten transplantationvähentämällä iskemia-reperfuusiovammaa (IRl). Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin, onkometformiinirotan ja sian munuaisten esivakiointi ja jälkiehdollistuminen ex vivo -normotermisen koneperfuusion (NMP) aikana vaikuttaa IRl:ään. Rottatutkimuksessa suolaliuosta tai 300 mg/kgmetformiiniannettiin suullisesti kahdesti nefrektomiaa edeltävänä päivänä. 15 minuutin lämpimän iskemian jälkeen munuaiset säilyivät staattisella kylmäsäilytyksellä 24 tunnin ajan. Sen jälkeen suoritettiin 90 minuuttia NMP:tä lisäämällä suolaliuosta taimetformiini(30 tai 300 mg/l). Sikatutkimuksessa 30 minuutin lämpimän iskemian jälkeen munuaiset säilyivät 3 tuntia hapetetulla hypotermisellä koneperfuusiolla. Tämän jälkeen kasvavat annoksetmetformiinilisättiin 4 tunnin NMP:n aikana.Metformiinirotan munuaisten esivakiointi johti vammojen vähenemiseen perfusaattibiomarkkereilla ja proteinurian vähenemiseen. Rotan munuaisten jälkiolosuhteista seurasi annoksesta riippuvasti vähemmän putkimaisia solunekroosia ja vakuolaatiota. Lämpöshokkiproteiini 70:n ilmentyminen lisääntyimetformiini-hoidetut sian munuaiset. Kaikissa tutkimuksissa kreatiniinipuhdistuma ei vaikuttanut. Lopuksi. molemmatmetformiiniesivakiointi ja jälkikunto voidaan tehdä turvallisesti ja parantaa rotan ja sian munuaisten laatua. Koska vaikutukset ovat vähäisiä, ei tiedetä, mikä strategia voisi johtaa elinten laadun paranemiseen elinsiirron jälkeen.
KLIKKAA TÄSTÄ OSAAN I.& II.
KESKUSTELU
Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida mahdollisia hyötyjämetformiiniIRI:n esivakiointi ja jälkitarkastus kahdessa erillisessä ex vivo NMP -mallissa, joissa käytetään rotan ja sian munuaisia. Tilintarkastustuomioistuin havaitsi, että munuaisten toiminnan osaltametformiiniesivakiointiin liittyi huomattavasti alhaisempi proteinuria, mikä edusti suotuisaa vaikutusta glomerulaariseen eheyteen.22Soluvaurion kannalta esivakioiduissa rotan munuaisissa havaittiin merkittävästi alhaisempia LDH-arvoja, kun taas leikkauksen jälkeiseen aikaan ei liittynyt eroja tässä biomarkkerissa. Mielenkiintoista on, että postcon ditioning 300 mg/lmetformiinijohti vähemmän putkimaiseen solunekroosiin ja vakuolaation. Lisäksimetformiiniesivakiointi ja jälkimuokkaukset johtivat geeniekspression säätelyyn geeneissä, jotka koodaavat endoteelin aktivaatiota ja tulehdusta rotilla, ja HSP-70:n merkittävään säätelyynmetformiiniperfusoidut sian munuaiset. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, ettämetformiinisillä on todellakin myönteisiä vaikutuksia munuaisten eheyteen, vaikka nämä vaikutukset ovatkin vähäisiä eivätkä ratkaisevia. Siksi emme löytäneet selkeää vastausta siihen, onko modaliteetti ja missä muodossametformiinivoidaan käyttää renoprotektiivisena strategiana IRI: n vähentämiseksi.
Havaintojemme kestävyyden lisäämiseksi ja mahdollisten lajien välisten vaikutusten vähentämiseksi tutkimuksessamme käytettiin kahta metodologista erillistä ex vivo -kokeellista NMP-mallia. Koska mallit poikkesivat toisistaan niin monella tapaa, emme usko, että tuloksia voidaan verrata suoraan, vaan ne tulisi tulkita kahdeksi erilliseksi, vaikkakin toisiaan täydentäväksi tutkimukseksi. Havaitsimme kuitenkin, ettämetformiinirottatutkimuksessa, kun taas sikakokeissa ei havaittu näkyviä eroja. Tämä voi selittyä kokeellisen suunnittelun eroilla.Metformiiniannettiin rotille esivakiointiaineena, kun taasmetformiinilisättiin sian munuaisiin vain HMP: n ja NMP: n aikana leikkauksen jälkeisenä aineena. Koska sian munuaiset saatiin teurastamosta, emme pystyneet suorittamaan mitään esivakiointitoimia. Toinenmetformiiniannettiin NMP:n alussa rottatutkimuksessa, kun taas sian munuaiset altistuivat ajan myötä kasvaville annoksille. Kolmanneksi molemmissa tutkimuksissa käytettiin eri sukupuolten elimiä. Siksi mahdollisia sukupuolivaikutuksia olisi voinut syntyä, koska aiemmat tutkimukset osoittivat eroja aivokuoleman vaikutuksissa IRI: hen ja mikroverenkiertoon sukupuolten välillä.2324 Lisäksi jopa sukupuolesta riippuvaiset erot syöpälääkkeiden vastaisissa vaikutuksissametformiinion raportoitu.25 Onko näin myösmetformiinikäytetään elinsiirtoasetuksissa, on syytä selventää.
On huomattava, että hallintometformiinipitoisuuksissa, jotka liittyvät myrkyllisyyteen ihmisillä, ei yhdistetty soluvaurioihin molemmissa ex vivo -malleissamme. Tämä on tärkeä havainto, koskametformiinivoi kertyä potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta ja joille voi myöhemmin kehittyä vaikea maitohappoasidoosi.19.26 Tutkimuksemme osoittaa, ettämetformiinisuurina annoksina ei aiheuta soluvaurioita, ja siksi sitä voitaisiin käyttää turvallisesti ex vivo -koneperfuusioasetuksissa.
CISTANCHEVOI HOITAA MUNUAISSAIRAUTTA
Aiemmin on raportoitu, että esivakiointimetformiinivoi vähentää IRI.27-29 Suojaavia vaikutuksiametformiinihavaittiin aivoiskemian aikana ja sen jälkeen
Virtsan sydäninfarktin reperfuusiossa rottamalleissametformiiniennen iskemiaa tai reperfuusion aikana yhdistettiin farktion koon pienenemiseen.28,31 Näitä tuloksia ei kuitenkaan voitu toistaa sikamallissa.32Metformiinion myös kliinisesti tutkittu esivakiointiaineena IRl:n vähentämiseksi. Ei kuitenkaan hyödyllisiä vaikutuksia sydänlihasvaurioon eikä muita IRI:tä vähentäviä vaikutuksiametformiininäissä satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin esikartoituksia.33,34 Metformiinin jälkiehdollistamista on myös arvioitu kliinisesti, eikä niillä ole vaikutuksiametformiinisydäninfarktin jälkeen aloitettua hoitoa havaittiin munuaisten toiminnassa35 tai vasemman kammion toiminnassa.36 Aiemmissa ryhmämme suorittamissa kokeissametformiiniluovuttajarotan maksan esivakiointi pystyi parantamaan hepatobiliaarista toimintaa NMP:n ja sen jälkeen ortotooppisen maksansiirron aikana.
Tarkka vaikutusmekanismimetformiiniei tunneta, mutta kompleksin 1 lievällä estämisellä mitokondrioiden elektroninkuljetusketjussa näyttää olevan keskeinen rooli.12–14 Lisäksimetformiiniuskotaan vaikuttavan endoteelitoimintaan useiden eri reittien kautta, mukaan lukien typpioksidin tuotannon säätely, apoptoosin estäminen ja solun energiatilan muuttuminen ja sen jälkeen kinaasireittien aktivoituminen.38–40 Aiempien kokeiden mukaisesti 39,41 leikkauksen jälkeen 300 mg/lmetformiinivähentää ET-1:n ilmentymistä. Endoteliini 1:llä on proinflammatorisia vaikutuksia, se stimuloi ROS:n tuotantoa ja muuttaa glomerulaarista estettä.42 Lisäksi kohonnut ET-1 liittyy verisuoni- ja munuaisvaurioihin.42,43 eNOS:n lisääntynyttä ilmentymistä havaittiin rotan munuaisissa, jotka olivat perfusoituja pienellä annoksellametformiini, joka liittyy alentuneeseen IRI:hen ja oksidatiiviseen stressiin.38,44,45 Eroja ei kuitenkaan havaittu KLF-2:ssa, joka on nestelaminaarisen leikkausstressin merkkiaine, tai itse verisuonten vastustuskyvyssä. VCAM-1:n ilmentyminen korreloi munuaisten parenkyymin vakavien rakenteellisten vaurioiden kanssa46, ja sen on aiemmin raportoitu olevan vähemmän runsastametformiini-hoidetut munuaiset.47 Lisäksi ROS voi indusoida VCAM-1:n ilmentymistä, joka osallistuu myös leukosyyttien tarttumiseen, endoteelisoluissa tulehduksen aikana.48 Havaitsimme todellakin VCAM-1:n ilmentymisen heikentyneen munuaisissa, joissa oli 30 mg/lmetformiini. Yhteenvetona voidaan todeta, että geeniekspression löydökset viittaavat siihen, että endoteelin aktivaatioon vaikutti kohtalaisesti altistuminenmetformiini.
Tutkimuksessamme havaitsimme pääasiassa esivakioinnin suojaavan vaikutuksenmetformiini,mikä viittaa siihen, ettämetformiinion annettava ennen iskeemistä loukkausta. Sen vuoksi luovuttajan toimenpidettä olisi harkittava elinsiirtoympäristössä. Elinvammojen vähentämistä luovuttajien hallinnan muuttamisen vuoksi on ehdotettu, ja muut suorittavat sen harvaan.49.50 Luovuttajan interventiotutkimukseen liittyvät logistiset ja eettiset kysymykset haittaavat kuitenkin satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten muodostamista.49 Lisäksi ehdotetun toimenpiteen ei pitäisi vaikuttaa kielteisesti muihin or-ganeihin, jotka on tarkoitus siirtää. Siksi toistaiseksi ainoa todennäköinen translaatiokäyttö olisi ex vivo -jälkitarkastusmetformiini. Koneperfuusiomenetelmiä käytetään yhä enemmän ja ne tarjoavat ihanteellisen alustan farmakologisille interventioille, kutenmetformiini. Postcon-ditioninginametformiiniosoitti joitain vaatimattomia hyödyllisiä vaikutuksia tutkimuksessamme, sitä voidaan testata renoprotektiivisena aineena tulevassa tutkimuksessa. Tuloksemme eivät kuitenkaan välttämättä kannatametformiinifarmakologisena toimenpiteenä ennenmunuaisensiirto, ja suosittelemme, että sitä voidaan pitää testattuna yhdessä muiden mahdollisten hoitojen kanssa.
Tutkimuksemme kliinistä translaationäkökohtaa vähentävä rajoitus on täydellisen puuttumisen puutemunuaisensiirtoNMP: n jälkeen, jonka pitäisi olla suunta tämän alan jatkotutkimukselle, ja tutkimustamme voidaan siksi pitää askeleena kohti elinsiirtokoetta.
Toinen tutkimuksemme rajoitus oli, että emme mitanneet akuutin vamman virtsamarkkereita, kuten munuaisvauriomolekyyliä 1. Mittasimme kuitenkin munuaisvaurion indikaattoreita, kuten LDH ja ASAT, jotka osoittivat vain vähäisiä hyödyllisiä vaikutuksiametformiinikohtelu. Tulevan tutkimuksen tulisi ymmärtää nämä markkerit tutkittaessa vaikutuksiametformiinimunuaisten IRI: stä.
Lopuksi, vaikkakin vaatimaton,metformiiniesivakiointi ennen NMP:tä liittyi pienentyneeseen IRI:hen mahdollisesti suojaamalla munuaisten eheyttä, kun taas jälkihoitometformiiniliittyi alentuneeseen tubulaarisolun nekroosiin ja vakuolaatioon sekä parantuneeseen endoteeligeenin ekspres-sioniin. Tärkeää on, että turvallisuussignaaleja tai mahdollisesti peruuttamattomia vaurioita ei havaittu, kun altistettiin in vivo -myrkyllisillemetformiinipitoisuudet, jotka osoittavat, että näiden pitoisuuksien käyttö vaikuttaa turvalliseltametformiinikoneen perfuusion aikana. Tutkimuksemme osoittaa, että molemmatmetformiiniesivakiointi ja jälkihoito paransivat rotan ja sian munuaisten laatua. Nämä vaikutukset olivat kuitenkin vähäisiä, ja on edelleen epäselvää, onkometformiinivoidaan käyttää renoprotektiivisena strategiana koneperfuusion aikana ennen munuaisensiirtoa.
MUNUAISSAIRAUDEN HOITO:CISTANCHE-TUOTTEET
Huomautus: Perinteinen kiinalainen lääkekasvien etäisyys (tunnetaan myös nimellä "lohikäärmeyrtti" ja "aavikon ginseng") kasvaa vain kuivilla ja lämpimillä aavikoilla. Yhtenä yhdeksästä kuolemattomasta yrtistä,Cistanche(cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa)sisältö, jossa on runsaasti tehokkaita ainesosia, kuten echinakosidi, akteosidi, fenyylietanoidiglykosidit, flavonoidit, polysakkaridit jne., Nämä tehokkaat ainesosat on valmistettucistanchearvokas ravitseva yrtti ja ruoka-aine ihmisten immuniteetille, sisäelimille ja aivosoluille ja neuroneille jne. Nykyaikaiset farmakologiset tutkimukset ovat vahvistaneet seuraavat ettanssin vaikutukset (etääntymisen edut): paranna immuniteettia; parantaa seksuaalista toimintaa ja munuaisten toimintaa; väsymystä estävä; ikääntymistä estävä; parantaa muistia; Parkinsonin tautia vastaan; Alzheimerin taudin vastainen sairaus; antioksidaatio; helppous-ummetus; anti-inflammatorinen; edistää luun kasvua, valkaisee ihoa; suojaa maksaa; jne.
mikronisoitu puhdistettu flavonoidijauhefraktio
VIITTAUS
1. Abecassis, M.et al.Munuaisten siirtoloppuvaiheen munuaissairauden ensisijaisena hoitona: ANational Kidney Foundation/Kidney Disease 0utcomes Quality Initiative (NKF/KD0QITM) -konferenssi. Clin. J.Am. Soc Nephrol.3,471-480 (2008).
2. Girlanda, R.Kuollut elinluovutus elinsiirtoa varten: haasteet ja mahdollisuudet. Maailma J. Elinsiirto. 6, 451 (2016).
3. Moers,C.,Leuvenink, H.G.D.& Ploeg,R.J.Ei-sydämen sykkivä elinluovutus:yleiskatsaus ja tulevaisuudennäkymät. Transpl. Int.20,567-575 (2007).
4. Ponticelli, C. Iskemia-reperfuusiovamma: merkittävä päähenkilömunuaisensiirto. Nefroli. Soita. 29,1134-1140 (2014).
5. Siedlecki,A.,Irlantilainen,W.&Brennan,D.C.Viivästyneen siirteen toimintamunuaisensiirto. Am. J. Elinsiirto. 11,2279-2296 (2011).
6. Malek,M.&Nematbakhsh,M.Munuaisten iskemia/reperfuusiovamma; patofysiologiasta hoitoon.J. Ren. Edellinen 4,20-27 (2015).
7. Carden, D.L.& Granger, D.N.Iskemia-reperfuusiovamman patofysiologia. J. Pathol. 190,255-266 (2000).
8. Zhao,H,Alam,A.,So0,A.P,George,A.J.T.& Ma,D.Iskemia-reperfuusiovamma vähentää pitkäaikaista munuaissiirteen eloonjäämistä: mekanismia ja sen jälkeen. EBioLääketiede 28. 31-42 (2018).
9. Sedigh,A.et ai. Suonen seinämien muokkaaminen sian munuaisissa koneperfuusion aikana. J.Surg. Res. 191,455-462 (2014).
10. Maassen, H. et al Vetysulfidin aiheuttama hypometabolia ihmisen kokoisissa sian munuaisissa. PLos One 14, 1-12 (2019).
11. Venema.LH.et al. Hapen vaikutukset pitkäaikaisen hypotermisen koneperfuusion aikana sian munuaisenluovutusmallissa verenkiertohäiriön jälkeen. Elinsiirto 103, 2057-2064 (2019).
12. Rena, G., Hardie, D.G.& Pearson, E.R. Toimintamekanismitmetformiini. Diabetologia 60, 1577-1585 (2017).
13. Owen,M.R.,Doran,E.& Halestrap, mitokondrioiden hengityssuojaimen A.P.Complex 1. Ketju.614,607-614 (2000).
14. El-Mir, M.-Y.et al. Dimetyylibiguanidi estää solujen hengitystä epäsuoran vaikutuksen kautta, joka kohdistuu hengitysketjukompleksiin I dimetyylibiauanidi estää solujen respi-annosta epäsuoran vaikutuksen kautta, joka kohdistuu hengitysketjukompleksiin I*.J. Biol. Chem.275,223-228 (2000).
15. De Broe. M.E.,Kaibaf, F. &Lalau, J.-D. Renoprotektiiviset vaikutuksetmetformiini. Nefroni 138,261-274 (2017).
16. Mohsin, A.A.et al. Mitokondrioiden kompleksi I: n estometformiinirajoittaa reperfuusiovaurioita. J. Pharmacol. Exp. Ther. 369,282-290 (2019).
17. Rouru, J.,Huupponen, R., Santti,E.&& Koulu, subkronisenmetformiinimakroravinteiden valinnan hoito aeneettisesti lihavilla Zucker-rotilla. Farmako/toksikoli. 72,300-303 (1993).
18. van den Eijnden, M.M. ym. Aivokuoleman ja ei-sydämen sykkivän munuaisten luovutuksen vaikutus munuaisten toimintaan ja vammaan:arvio eristetyssä perfusoidussa rotan munuaisessa. Exp. Cin. Siirtää. 1,85-95 (2003).
19. Graham, G.G. ym. Kliininen farmakokinetiikkametformiini. Cin.Pharmacokinet 50, 81-98 (2011).
20. Rebolledo, R.A. ym. Aivokuoleman hidas induktio johtaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja maksan apoptoosin lisääntymiseen rotilla.J. Transl. Med.14,1-12 (2016).
21. Dittrich,S.et ai. Kylmävarastoinnin vaikutus munuaisten iskemiareperfuusiovammaan ei-sydäntä lyövän luovuttajan eksplantaasin jälkeen. Nephron Exp. Nephrol. 96,97-102 (2004).
22. Menon, M.C., Chuang, P.Y.&Amp He, C.J. Glomerulaarinen suodatuseste: komponentit ja ristikuulutus. Int. J. Nephrol. 2012,1-9 (2012).
23. Ferreira, S.G.et al. Aivokuoleman erilaiset vaikutukset rotan mikroverenkiertoon ja suoliston tulehdukseen: naaras vs. mies. Tulehdus 41,1488-1497 (2018). 24. Simao, R.R.et ai. Sukupuolierot kiinteissä elinten histologisissa ominaisuuksissa aivokuoleman jälkeen. Acta Cir. Bras.31,278-285 (2016).
25. Puisto, J.W.et al. Sukupuolesta riippuva ero vaikutuksen vaikutuksessametformiinipaksusuolen ja peräsuolen syövän spesifisestä kuolleisuudesta diabeettista kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla. Maailma J. Gastroenteroli. 23, 5196-5205 (2017).
26. Lalau,J.D.,Arnouts, P., Sharif,A.&DeBroe,M.E.Metformiinija muut diabeteslääkkeet munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Munuaisten int.87,308-322 (2015).
27. Te,Y.,Perez-Polo,J.R.,Aguilar, D.&Birnbaum,Y. Diabeettisten lääkkeiden mahdolliset vaikutukset sydänlihaksen iskemia-reperfuusiovaurioon. Basic Res. Cardiol. 106,925-952 (2011).
28. Messaoudi,S.E.,Rongen,G.A.,De Boer, R.A.&Riksen,N.P. Kardioprotektiiviset vaikutuksetmetformiini. Kuristaa. Opin. Lipidoli. 22,445-453(2011).
29. Karimipour, M.Zarghani,S.S.Milani, M.M.& Soraya, H.Esikäsittelymetformiiniverrattuna hoidon jälkeiseen vähentää aivojen iskemian reperfuusion aiheuttamia vammoja rotilla. Sonni. Emerg. Trauma6,115-121 (2018).
30. Seo-Mayer, P.W. et ai. AMPK: n esiaktivointimetformiinivoi parantaa munuaisten ischemia.Am. J. Physiol.Physiol.Physiol.301, F1346-F1357 (2011) aiheuttamia epiteelisoluvaurioita.
31.Yin, M.et al.Metformiiniparantaa sydämen toimintaa ei-diabeettisessa rottamallissa, jossa on post-MI-sydämen vajaatoiminta. Sydän Physiol. Physiol. 301,H459-H468 (2011). 32. Techiryan,G., Weil,B.R., Palka,B.A.&& Canty, J.M.Intracoronary met-formiinin vaikutus sydäninfarktin kokoon sioissa. Res.123,986-995 (2018).
33. EI Messaoudi, S.et al. Vaikutusmetformiiniendoteeli-iskemia-reperfuusiovammasta ihmisillä in vivo: prospektiivinen satunnaistettu avoin, sokkoutettu päätetapahtumatutkimus. PLoS 0ne9, e96062 (2014).
34. El Messaoudi,S. ym. Vaikutusmetformiinisydänvamman esihoito sepelvaltimon ohitusleikkauksen aikana potilailla, joilla ei ole diabetesta (MetCAB): kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Lancet Diabetes Endocrinol.3.615-623 (2015).
35. Posma, R.A.et ai. Vaikutusmetformiinionrenaalinen toiminta primaarisen perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen potilailla, joilla ei ole diabetesta ja joilla on ST-kohonnut sydäninfarkti: tiedot GIPS-III-tutkimuksesta. Kardiovasc. Huumeet Ther, 29. 451-459 (2015).
36. Lexis, C.P.H.et al. Vaikutusmetformiinivasemman kammion toiminnasta akuutin myo-L-kardiaalisen infarktin jälkeen potilailla, joilla ei ole diabetesta: GIPS-Il satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA 311, 1526-1535 (2014).
37. Westerkamp, A.C.et al.Metformiiniesivakiointi parantaa hepatobiliaarista toimintaa ja vähentää vammoja rottamallissa normotermisen koneen perfuusiosta ja ortotooppisesta siirrosta. Transplantaatio. https:/oi.org/https:/oi.org/10.1097/tp.0000000000000003216.
38. Triggle,C.R.&Ding, H.Metformiiniei ole vain verenpainelääke, vaan sillä on myös suojaavia vaikutuksia verisuonten endoteeliin. Acta Physiol.219,138-151 (2017).
39. Chen, H.,Li,J., Yang,0., Kong,J.&Lin,G.Vaikutusmetformiiniinsuliiniresistentistä endoteelisolujen toiminnasta. Oncol.Lett 9,1149-1153(2015).
40. Nafisa, A. et ai., Endoteelin toiminta ja toimintahäiriöt: vaikutusmetformiini. Farmakooli. Sitten. 192, 150-162 (2018).
41. Diamantis-Kandarakis,E.,Spina,G.,Kouli,C.&Migdalis,I. Kohonneet endotleliini-1-tasot naisilla, joilla on polysystinenmetformiinihoito.J. Cin.Endokrinol. Metab.86, 4666-4673 (2001).
42. Miguel, C.D.,Speed,J.S.,Kasztan,M.,Gohar, E.Y.& Pollock,M.Endothelin-1 ja munuainen; uusia näkökulmia ja viimeaikaisia havaintoja. Curr, Opin. Nefrol, Hypertens. 25,35-41 (2017).
43. Coelho, S.C.et ai. Kolmen kuukauden endoteeliaalinen ihmisen endoteeliini-1-yli-ilmentyminen aiheuttaa verenpaineen nousua ja verisuoni- ja munuaisvaurioita. Hypertensio 71, 208-216 (2018).
44. Ozturk,H.,Cetinkaya,A.,Duzcu,S.E., Tekce,B.K.& Ozturk,H.Carvacrol vaimentaa rotilla kahdenvälisen munuaisiskemian/reperfuusion aiheuttamia histopatologisia ja toiminnallisia vajaatoimintaa. Biomed. Farmakotheri. 98,656-661 (2018).
45. Goligorsky,M.S., Brodsky, S.V.& Noiri, E.Typpioksidi akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa: NOS vs. NOS. Munuaisten int.61,855-861 (2002).
46. Hauser, IA.,Riess, R., Hausknecht,B., Thüringer, H.& Sterzel, R.B.Solujen adheesiomolekyylien ilmentyminen primaarisessa munuaissairaudessa ja munuaisten allografin hyljinnässä. Nephrol, Dial. Elinsiirto. 12,1122-1131 (1997).
47. De Jager, J.et ai. Lyhytaikaisen hoidon vaikutuksetmetformiiniendoteelin toiminnan ja tulehduksellisen aktiivisuuden markkereista tyypin 2 diabetes mellituksessa: ran-dominoitu, lumekontrolloitu tutkimus. J. Harjoittelija. Med.257,100-109 (2005).
48. Cook-Mils,J.M.Marchese, M,E, &Amp. Abdala-Valencia, H. Vaskulaarisolujen adheesiomolekyyli-1:n ilmentyminen ja signalointi sairauden aikana: reaksiivisten oksiaeenilajien ja antioksidanttien suorittama rekvulaatio. Antioksidi. Redox-signaali.15,1607-1638 (2011).
49. Niemann,C.U.et ai... Terapeuttinen hypotermia kuolleilla elinluovuttajilla ja munuaissiirteen toiminta. N. Engl. J. Med.373,405-414 (2015).
50. Schnuelle, P. ym. Luovuttajan esikäsittelyn vaikutukset dopamiinilla siirteen toimintaan sen jälkeen, kunmunuaisensiirto: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. JAMA302,1067-1075 (2009).
