Kalorirajoituksen vaikutukset autofagiaan: Rooli ikääntymiseen puuttumiseen, osa 2

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

3. CR-indusoidun autofagian suojaavat vaikutukset eri elimiin

Autofagian substraatit sisältävät tärkeitä makroravinteita, kuten glykogeeni- ja lipidipisaroita [72,73]. CR-olosuhteissa solujen on välttämätöntä käyttää sisäisiä ravintovarastojaan. Autofagiasta saadut hajoamistuotteet tarjoavat substraatteja biosynteesiin ja energiantuotantoon. Ravinteiden uudelleenjako nälkä- tai CR-olosuhteissa on välttämätöntä soluille sopeutuakseen muuttuvaan ravitsemusympäristöön. Todellakin, aineenvaihduntakudokset osoittavat dramaattisimmat muutokset autofagian säätelyssä ravinteiden puutteessa, mikä viittaa sen tärkeään rooliin aineenvaihdunnan säätelyssä.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

3.1.Litra

Autofagian merkitys ja alkuperäinen käsite kuvattiin ensin maksassa, jossa löydetään korkeita entsyymejä ja soluorganelleja, jotka liittyvät lysosomaaliseen hajoamiseen. Maksan autofagialla on tärkeä rooli fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa edistämällä organellien ja makroravinteiden kierrätystä [74].flavonoiditViimeaikaiset todisteet osoittivat, että maksan autofagian rooli normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa on säädellä ravinteiden hajoamisjärjestelmiä, kuten glykogenolyysiä ja lipidipisaroiden hajoamista [42,75]. Lisäksi lipidipisaroiden hajoaminen hepatosyyteissä (lipofagia) on erityisen tärkeää patologisissa olosuhteissa, kuten alkoholittomassa rasvamaksasairauksissa, steatohepatiitissa ja hepatosellulaarisessa karsinoomassa[75-77].hesperidiinin käyttöPuutteellinen autofaginen vaste ei vain pahentanut lipidien kertymistä vaan myös muita maksasairauden patologisia piirteitä. Maksan autofagia on myös heikentynyt ikääntymisen aikana. Autofagian perustaso sekä stressivasteiden indusoima autofagia ovat heikentyneet ikääntyneessä maksassa, mikä tekee siitä alttiita maksavaurioille [72].

Cistanche voi estää ikääntymistä

CRon-maksaautofagian vaikutuksia arvioitiin useissa tutkimuksissa. Wohlgemuth ym. arvioivat elinikäisen CR:n vaikutuksia Fisher-rotilla [62]. He havaitsivat, että elinikäinen CR ei aiheuttanut olennaista muutosta autofagisten proteiinien ekspressiossa maksassa. Muut tutkimukset, joissa käytettiin erilaisia ​​CR-asetuksia, löysivät kuitenkin erilaisia ​​​​tuloksia. Donati et ai. arvioi CR:n vaikutuksen vuorotellen paaston jälkeen [63].mikronisoitu puhdistettu flavonoidifraktio 1000 mg käyttötarkoituksiaTutkiessaan autofagisen proteolyysin nopeutta eristetyissä maksoissa, he havaitsivat, että autofagian enimmäismäärät saavutettiin CR-ryhmissä verrokkeihin verrattuna. Luevano-Martinezin et al. osoitti CR:n vaikutuksen autofagian induktioon maksan mitokondrioissa [64]. He eristivät mitokondrioita kontrollien maksasta, ja 4 kuukauden CR-ohjelman jälkeen he havaitsivat LC3-II/LC3-I-suhteen lisääntymisen CR-maksoissa, mikä viittaa maksan mitokondrioiden autofagiaan. Derous et ai. löysivät samanlaisia ​​​​tuloksia arvioidessaan CR:n asteittaisten tasojen vaikutusta autofagiaan käyttämällä maksan transkriptiota [65]. Hiirille altistettiin asteittainen CR (0 prosentista 40 prosenttiin CR) 3 kuukauden ajan, minkä jälkeen havaittiin merkittävä autofagiatasojen nousu, joka korreloi kohonneiden CR-tasojen kanssa.kadonnut empire cistancheMaksassa autofagiavaste lisääntyy yleensä CR:n jälkeen, riippumatta CR:n indusoimiseen käytetystä menetelmästä.

CR:n lisäksi paasto aiheutti myös vahvan maksan autofagian. Vaikka paasto eroaa CR:n johdonmukaisesta mallista, niillä on joitain yhteisiä piirteitä. Tutkijat ovat havainneet, että paaston aiheuttama autofagiavaste on perusprosessi ruoan puutteen aikana ja tärkeä suojareaktio aineenvaihdunnan säätelyssä [78,79].

3.2. Lihas

Luustolihas on runsain kehon kudos (käsittää noin 40 prosenttia kehon painosta) ja on dynaaminen kudos, joka mukautuu jatkuvasti aineenvaihdunnan vaatimuksiin. Vastatakseen suureen aineenvaihduntatarpeeseen autofagian proteolyyttiset järjestelmät osallistuvat metabolisen säätelyyn [80]. Lihaksessa autofagia säätelee proteiinien hajoamista ja tarjoaa aminohappoja energiantuotantoon [43,81]. Tämä on erityisen tärkeää ravinteiden puutteessa tai stressiolosuhteissa riittävän energiantuotannon ylläpitämiseksi. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että perusautofagia on ratkaisevan tärkeä lihasfysiologian ylläpitämisen kannalta ja että epämukava autofagia on osallisena erilaisissa lihassairauksissa, mukaan lukien lihasdystrofia, sarkopenia ja myofibrillien rappeutuminen [31,66,82-84].

Useat tutkimukset ovat osoittaneet CR:n kyvyn indusoida lihasten autofagiaa ja sen hyödyllisiä vaikutuksia. Wohlgemuth ym. tutkivat ikääntymisen ja lievän CR:n vaikutuksia luustolihasten autofagiaan ja lysosomeihin liittyviin proteiineihin [66]. He havaitsivat LC3-I:n ja LAMP-2:n kertymistä, mikä viittaa ikääntymiseen liittyvään autofagisen hajoamisen vähenemiseen. CR esti ikään liittyviä muutoksia ja päätteli, että lievä CR heikensi jyrsijöiden luustolihasten autofagian ikääntymistä. Lisää näyttöä on tuoreesta kliinisestä tutkimuksesta. Yang et ai. osoitti, että pitkäaikainen CR tehosti yleisiä laadunvalvontaprosesseja ihmisen luustolihaksessa [67]. He havaitsivat, että useat autofagiageenit, mukaan lukien ULK1, ATG101, beclin-1 ja LC3, lisääntyivät merkittävästi vasteena CR:lle. Lisäksi he havaitsivat vähentyneen lihastulehduksen, mikä viittaa CR:n toiseen hyödylliseen rooliin lihasbiologiassa. Gutierrez-Casadon et al. osoitti myös CR:n merkittävän vaikutuksen lihaksen autofagiaan [68]. CR johti p62-tasojen laskuun, mikä viittaa mahdolliseen autofagiavuon lisääntymiseen. Vaikka sitä ei ole kokeellisesti osoitettu, Lee et ai. ehdotti autofagian roolin merkitystä CR:n indusoimassa lihasten kantasolujen regeneraatiossa [85]. CR ei ainoastaan ​​parantanut kantasolujen regeneraatiokykyä, vaan myös paransi lihasten kantasolujen siirtokykyä [86]. CR:n aiheuttama autofagia voi edistää oksidatiivisen stressin paranemista ja lisätä mitokondrioiden aktiivisuutta lihasten kantasoluissa, mikä edistää niiden hyödyllisiä regeneratiivisia vaikutuksia lihaksessa.

3.3. Rasvakudos

Rasvakudos on toinen tärkeä aineenvaihduntakudos, jolla on tärkeä rooli lipidien varastoinnissa energiaa riittävissä olosuhteissa. Lihavuuden väheneminen on CR:n tunnusmerkki, mikä on seuraus hormonaalisista muutoksista [87]. Vaikka on selvää, että autofagia indusoi lipidien hajoamista lipofagian kautta maksassa, autofagian rooli rasvakudoksen lipidien säätelyssä on monimutkaisempi[88]. Singh et ai. osoitti ensin, että rasvakudoksen autofagia säätelee rasvakudoksen massaa ja erilaistumista [89]. He havaitsivat, että olennaisen autofagiageenin Atg7:n kaatuminen esti lipidien kertymistä ja alensi useiden rasvasolujen erilaistumistekijöiden proteiinitasoa. Lisäksi he osoittivat, että adiposyyttispesifisellä Atg7-poistohiirellä oli laiha fenotyyppi, jossa valkoisen rasvan massa oli vähentynyt ja insuliiniherkkyys lisääntynyt. Kuitenkin äskettäin Cai et al. osoittivat autofagian suojaavan vaikutuksen kypsien rasvasolujen toiminnassa [90]. He osoittivat, että autofagiaproteiineja tarvitaan riittävään mitokondrioiden toimintaan ja että autofagian kehittymisen jälkeinen ablaatio aiheutti insuliiniresistenssiä.

Rasvakudoksen autofagian puutteellinen säätely on havaittu hiirissä ja ihmisen liikalihavuudessa [69]. Lihavuuden hiirimalleissa ja liikalihavilla ihmisillä autofagiaan liittyvien geenien ja proteiinien havaittiin lisääntyneen merkittävästi [91,92]. Vaikka nämä tulokset tulkittiin lisääntyneeksi autofagiaksi, Soussi et al. osoitti, että autofagian virtaus oli heikentynyt liikalihavuudessa [93]. Tämä tulos oli yhdenmukainen Cain et al.:n työstä saadun johtopäätöksen kanssa, joka osoittaa, että autofagialla voi olla suojaava rooli kypsymisen jälkeen.oteflavonoidiNäiden tulosten perusteella on selvää, että rasvakudoksessa tarvitaan asianmukaista autofagian aktivoitumista. CR:n rooli rasvakudoksen toiminnassa on kuitenkin vielä selvittämättä. Nunez et ai. osoitti, että CR lisäsi onnistuneesti autofagiaa laihoissa hiirissä, mutta lihavilla hiirillä autofagian induktiota ei tapahtunut, mikä viittaa siihen, että samoin kuin aikaisemmat raportit, autofaginen vaste on puutteellinen liikalihavuuden aikana [69]. Ghosh et ai. tutki ikääntymisen ja CR:n vaikutuksia rasvakudoksen autofagiaan ja havaitsi autofagiaaktiivisuuden vähentymisen ikääntymisen myötä, mikä myötävaikutti poikkeavaan ER-stressiin ja tulehdukseen ikääntyneessä rasvakudoksessa [70]. He osoittivat myös, että autofagia-aktiivisuus parani CR-hiirissä, jolloin ER-stressi ja tulehdus väheni. Kaiken kaikkiaan CR:llä on edullisia vaikutuksia rasvakudokseen, ainakin osittain autofagiavasteen induktion kautta.

3.4. Munuainen

Munuaisissa on myös CR:n hyödyllisiä vaikutuksia, mukaan lukien autofagian induktio. Kanonisessa aineenvaihdunnan käsitteessä munuainen ei ole aktiivinen osallistuja. Munuaiset voivat kuitenkin osallistua ja olla tärkeässä roolissa hiilihydraattien, proteiinien ja lipidien aineenvaihdunnassa [94,95]. Munuaisten tubulussoluilla on korkea energiankulutuksen perustaso, ja ne ovat riippuvaisia ​​rasvahappojen hapettumisesta tuottaakseen riittävän määrän ATP:tä [96]. Lisäksi proksimaaliset tubulussolut tuottavat glukoosia glukoneogeneesin kautta, erityisesti ravinteiden puutteellisissa olosuhteissa, ja myötävaikuttavat veren kokonaisglukoositasoon [97]. Näistä syistä sopiva autofagia on tärkeää normaalin munuaisfysiologian ylläpitämiseksi säätelemällä riittäviä aineenvaihduntaprosesseja ja organellien laatua. Autofagian vikojen on havaittu pahentavan tiloja useissa munuaissairauksissa [98,99]. CR:llä tiedetään olevan hyödyllisiä vaikutuksia munuaisiin sekä fysiologisissa että patologisissa olosuhteissa [100] Lisäksi CR johtaa myös viivästyneeseen ikääntymiseen liittyvään munuaisten toimintahäiriöön ja rakenteellisiin muutoksiin [50]. Useista ehdotetuista mekanismeista, jotka selittävät CR:n hyödyllisiä vaikutuksia munuaisissa, lisääntynyt autofagiaaktiivisuus on tärkeä.

Kim et ai. suunnitteli 12-kuukauden mittaisen CR-aikataulun 12-kuukauden ikäisille hiirille arvioidakseen ikääntymisen ja CR:n vaikutusta autofagiaan [58]. Verrattuna kontrolliryhmään, CR johti terveisiin mitokondrioihin, joissa oli useita autofagosomeja munuaisissa. Lisäksi alempi p62-taso havaittiin CR-hiirten munuaisissa. LC3-konversion ja LC3-pisteiden suhde oli korkeampi CR-hiirillä, mikä osoittaa, että CR-välitteinen autofagia lisäsi mitokondrioiden eheyttä ja suojasi niitä ikään liittyviltä munuaisvaurioilta. Ning et ai. osoitti samanlaisen tuloksen käyttämällä lyhytaikaista kalorirajoitusmallia [71]. CR-ryhmillä oli 40 prosentin kalorirajoitus 8 viikon ajan, ja ne osoittivat lisääntynyttä autofagian virtausta, autofagiaan liittyvää geeniekspressiota ja vähentynyttä oksidatiivista vauriota. CR vähensi myös merkittävästi p62-ekspressiota ja polyubikitiiniaggregaatteja.

Chung et ai. osoitti myös, että lyhytaikainen CR vähensi ikään liittyvää munuaisfibroosia [50]. He havaitsivat, että vähentynyt PPARo-ilmentyminen ikääntymisen aikana heikensi lipidiaineenvaihduntaa ja aiheutti interstitiaalista fibroosia munuaisissa. PPARa-poistohiirillä ilmeni ikään liittyvän munuaisfibroosin varhainen puhkeaminen. Vaikka he keskittyivät vain lipidiaineenvaihduntaan PPARon säätelyroolin vuoksi eivätkä tarkistaneet autofagian muutoksia mallissaan, PPARo:lla on tärkeä rooli autofagiaan liittyvien geenien ilmentymisessä; siksi on todennäköistä, että autofagialla on saattanut olla rooli CR:n fibroosin vastaisten vaikutusten välittämisessä heidän mallissaan. Yhdessä nämä tutkimukset viittaavat vahvasti siihen, että CR indusoi tehokkaasti autofagiaa ikääntyville ja diabeettisille hiirille ja sillä on suojaava rooli näissä olosuhteissa.

4. Intermeal-paaston edut autofagiassa: Onko CR ainoa ratkaisu?

Äskettäin mielenkiintoinen tutkimus Martinez-Lopez et al. osoittivat autofagian keskeisen roolin muissa ravitsemusolosuhteissa kuin CR:ssä [78]. He ottivat käyttöön isokalorisen kahdesti päivässä (ITAD) ruokintamallin, jonka kokonaiskulutus on sama kuin ad libitum -kontrollit. Nämä hiiret altistettiin ruoalle kahdella lyhyellä aikavälillä, päiväsyklin varhaisessa ja myöhäisessä vaiheessa. Tämän mallin konsepti eroaa kalorirajoituksesta, koska kokonaisruoan saanti on sama kuin kontrollien. ITAD johtaa edelleen aterioiden väliseen paastoon, joka aiheuttaa erilaisia ​​fysiologisia muutoksia, mukaan lukien autofagiaprosessi. ITAD-ruokinta vaikutti autofagiaan useissa elimissä, mukaan lukien maksassa, rasvakudoksessa, lihaksessa ja hermosoluissa. ITAD-ruokinta edisti useita metabolisia etuja elimissä, joissa autofagia lisääntyi, ja lisäkokeet osoittivat autofagian kudosspesifisen vaikutuksen ITAD-ruokinnan metabolisiin hyötyihin käyttämällä kudosspesifisiä autofagiapoistomalleja. Lopuksi ikääntymis- ja liikalihavuusmallissa pääteltiin, että kahden aterian nauttiminen päivässä ilman CR:ää voi estää metabolista oireyhtymää aktivoimalla autofagiaa. Tämä tutkimus voisi helposti siirtyä ihmisiin, koska ITAD:ta on helpompi soveltaa kuin CR:ää. Jos samanlaista hoito-ohjelmaa käytettäisiin ihmisillä, se voisi tarjota hyödyllisiä vaikutuksia, kuten autofagian induktion, ja lopulta estää erilaisia ​​ikään liittyviä aineenvaihduntasairauksia.

Äskettäin Stekovic ym. osoittivat, että vaihtoehtoisen päivän paaston (AD) merkittävä vaikutus ikääntymiseen ei-lihavilla ihmisillä[101]. AD-paasto paransi merkittävästi fysiologisia ja molekulaarisia markkereita; se myös paransi kardiovaskulaarisia markkereita vähentäen rasvamassaa ja ilman tyypillisiä haittavaikutuksia. Tässä tutkimuksessa korostettiin myös, että AD-paastoaminen voidaan sietää helpommin kuin jatkuvaa ja johtaa samanlaisiin hyödyllisiin vaikutuksiin. Vaikka he eivät tarkistaneet, oliko autofagisella vasteella merkitystä, saattaa olla mielenkiintoista tutkia tarkemmin AD-paaston vaikutuksia autofagian induktioon.

5. CR-mimeetti autofagian indusoijana

CR:llä voi olla hyödyllisiä vaikutuksia, jotka pidentävät ihmisen elinikää; sen toteuttaminen on kuitenkin haastavaa, jopa lyhytaikaisen CR:n tapauksessa. Siksi CR:n vaikutusta jäljittelevien lääkkeiden tai yhdisteiden kehittäminen on mielenkiintoinen keskusteluaihe biologien ja gerontologien keskuudessa [102. CR-olosuhteissa muuttuneiden reittien ja proteiinien perusteella monet ovat alkaneet tutkia modulaattoreita, jotka matkivat CReffectiä. Tällä hetkellä useiden lääkkeiden ja muiden ruokavaliossa luonnostaan ​​esiintyvien yhdisteiden (ravitsemukselliset aineet) on osoitettu toimivan CR-mimeetinä erilaisten mekanismien kautta. Mimeettien kohteita ovat glykolyysireitti, insuliini/insuliinin kaltainen kasvutekijäsignalointi, mTOR AMPK, sirtuiinit ja muut CR:ään liittyvät reitit. Mielenkiintoista on, että monet tunnetut CR-mimeetit liittyvät suoraan tai epäsuorasti autofagian säätelyyn. Seuraava keskustelu keskittyy hyvin tunnettuihin CR-mimeetteihin, jotka toimivat autofagian säätelyn kautta (kuva 2).

Kuva 2. Kalorirajoitus (CR) ja CR-mimeetit moduloivat autofagiaprosessia. CR vähentää mTOR-signalointia alentamalla insuliini- ja IGF-tasoja. CR lisää AMP/ATP-suhdetta ja aktivoi AMPK:n. Vähentynyt mTOR ja aktivoitunut AMPK indusoivat tehokkaasti autofagiaprosessin käynnistymisen. Erilaiset CR-mimeetit voivat indusoida autofagiaprosessia. Rapamysiini aktivoi autofagiaa estämällä mTOR:a ja metformiini indusoi autofagiaa aktivoimalla AMPK:ta. Spermidiini tehostaa yleistä autofagiaprosessia estämällä EP300-deasetylaasi.

5.1. Rapamysiini, mTOR-inhibiittori

Rapamysiiniä kuvattiin alun perin immuunivastetta heikentäväksi lääkkeeksi, ja siihen viitataan yleisesti CR-mimeettien yhdisteenä. Myöhemmissä tutkimuksissa on osoitettu, että rapamysiini sitoutuu suoraan FKBP12:n ja mTORC1:n mTOR-kinaasialayksiköiden välille aiheuttaen mTOR:n ja sen alavirran signaalireitin eston [103]. Rapamysiinin mTOR-inhibiittoriaktiivisuus sai huomiota, koska mTOR:n aktiivisuus ja ilmentyminen lisääntyvät merkittävästi ikääntyessä ja ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa [104]. Lisäksi CR:n osoitettiin heikentävän mTOR-toimintoa, mikä johti lisääntyneeseen autofagiaan ja vähentyneeseen proteiinisynteesiin [105]. Rapamysiinin on dokumentoitu hidastavan tai parantavan ikään liittyviä sairauksia, mukaan lukien aineenvaihduntataudit, sydän- ja verisuonitaudit, Hutchinson-Gilfordin progerian oireyhtymän ennenaikaisen ikääntymisen fenotyyppi ja neurodegeneratiiviset sairaudet [104,106]. Rapamysiinillä oli myös elinikää pidentävä vaikutus useissa eläinmalleissa, mukaan lukien hiiva, hedelmäkärpäs ja sukkulamadot [107]. Lisäksi useat riippumattomat ryhmät vahvistivat ja replikoivat rapamysiinin elämää pidentävän vaikutuksen hiirillä [108, 109].

Vaikka rapamysiini aktivoi autofagian mTOR:n estämisen kautta, sillä on myös muita hyödyllisiä vaikutuksia säätelemällä muita signalointireittejä. mTORCl:a aktivoivat solun ravinnetasojen lisäksi myös solujen kasvuhormonit. mTORC1 on vuorovaikutuksessa anabolisen prosessin avainproteiinien, kuten S6K:n, 4E-BP1:n ja SREBPlc:n, kanssa ja aktivoi proteiinien, lipidien, nukleotidien ja organellien, kuten mitokondrioiden, synteesiä [104]. Todisteet ovat kuitenkin osoittaneet myös joitain rapamysiinin sivuvaikutuksia, kuten heikentynyt immuunijärjestelmä, lisääntynyt diabeteksen ilmaantuvuus ja nefrotoksisuus [110]. Rapamysiinin turvallisuutta ja sivuvaikutuksia pitkäaikaiskäytössä on harkittava huolellisesti.

5.2. Metformiini, AMPK-aktivaattori

Metformiini on toinen mielenkiintoinen CR-mimeetti. Se on guanidiinipohjainen hypoglykeeminen aine, jota käytetään lääkkeenä tyypin -2 diabeteksen hoitoon ja jolla on kyky lisätä insuliiniherkkyyttä aktivoimalla AMPK:ta. Vaikka sitä kutsutaan yleisesti AMPK-aktivaattoriksi, on epätodennäköistä, että metformiini sitoutuisi suoraan joko AMPK:han tai sen aktivaattoriin LKB1[111]. Todisteet tukevat sitä, että metformiini voi lisätä AMPK-aktivaatiota moduloimalla ATP:n tuotantoa mitokondrioissa [112]. Koska AMPK:n säätely heikkeni monissa aineenvaihduntasairauksissa, metformiinilla oli erityisen hyödyllinen vaikutus erilaisissa ikääntymiseen liittyvissä aineenvaihduntasairauksissa [113]. Lisätutkimukset ovat osoittaneet metformiinin elinikää pidentävän vaikutuksen. CR-mimeettien seulonnan aikana Dhahbi et ai. Ensin havaittiin, että metformiinihoidolla oli samanlainen transkriptioprofiili kuin CR:llä hiirillä [114]. Lisäksi metformiinin osoitettiin pidentävän elinikää sukkulamato- ja jyrsijämalleissa [115,116]. Mielenkiintoista on, että jotkin tutkimukset osoittivat, että metformiinin hyödylliset vaikutukset olivat vähemmän ilmeisiä autofagian estämisolosuhteissa, mikä viittaa metformiinin indusoiman autofagiasignaloinnin tärkeyteen [117-120]. Nyt on selvää, että metformiinin suotuisat vaikutukset näkyvät ainakin osittain autofagian induktion kautta. Joissakin ikääntymismalleissa metformiinin pitkäikäisyyttä ei kuitenkaan havaittu. On selvää, että metformiinilla on useita hyödyllisiä vaikutuksia erilaisiin aineenvaihduntasairauksiin. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin sen varmistamiseksi, voiko metformiini toimia CR:n jäljittelijänä ja osoittaa jatkuvasti ikääntymistä estäviä vaikutuksia.

5.3. Spermidiini

Toisin kuin rapamysiini ja metformiini, spermidiini on luonnollinen polyamiini, joka stimuloi autofagiaa [121]. Sen on osoitettu osallistuvan erilaisiin soluprosesseihin ja säätelevän solujen homeostaasia. Spermidiinin ulkoinen lisäys pidentää eri lajien elinikää, mukaan lukien hiiva, sukkulamadot, hedelmäkärpäset ja hiiret [121-123]. Sillä oli myös suojaavia vaikutuksia useissa rappeutumissairauksissa. Tärkeää on, että monet näistä spermidiinin ikääntymistä estävistä ja hyödyllisistä ominaisuuksista kumosivat, kun autofagiassa oli geneettinen vajaatoiminta [123-125]. Mekanistiset tutkimukset paljastivat, että spermidiini indusoi autofagiaa useiden asetyylitransferaasien estämisen kautta. EP300, yksi spermidiinin säätelemistä asetyylitransferaaseista, on autofagian tärkein negatiivinen säätelijä [126]. Epidemiologiset tiedot osoittivat, että spermidiinitasot laskevat iän myötä ja että lisääntynyt spermidiinipitoisten ruokien nauttiminen vähentää sydän- ja verisuonisairauksiin ja syöpään liittyvää kokonaiskuolleisuutta [127,128]. Mielenkiintoista on, että tuore raportti osoitti myös aspiriinin samanlaisen roolin, ja aspiriinin aiheuttama autofagia on osoitettu useissa lajeissa [129,130]. Yhdessä nämä tulokset tarjoavat uusia molekyylimekanismeja autofagian säätelyyn, ja spermidiini ja aspiriini voivat muodostaa uudentyyppisiä CR-mimeettejä, joilla on ikääntymistä estäviä vaikutuksia.

6. Loppuhuomautukset

Tässä katsauksessa käsiteltiin CR:n aiheuttaman autofagian ikääntymistä estäviä vaikutuksia. Vaikka kaikki todisteet riippuvat kokeellisissa malleissa käytetyistä lajeista ja iästä sekä CR-hoitojen kestosta ja intensiteetistä, kaikki todisteet tukevat CR:n roolia autofagian aktivoinnissa. CR-indusoidulla autofagialla on keskeinen rooli fysiologisissa olosuhteissa ylläpitämällä riittävää homeostaasia organismissa. Lisäksi useissa elimissä ja kudoksissa patologisissa olosuhteissa, mukaan lukien ikääntyminen, CR:n aiheuttamalla autofagialla oli suojaava rooli. Pitkäikäisyyden pidentämisen taustalla olevia mekanismeja vasteena CR:lle ei vielä täysin ymmärretä, mutta todisteet tukevat sitä, että aktivoidulla autofagialla voi olla tärkeä rooli. Mekanistisen biologian edistymisen myötä on mielenkiintoista, että autofagiaa aiheuttavat CR-mimeetit osoittavat samanlaisia ​​​​vaikutuksia kuin CR useissa organismeissa. Vaikka tarvitaan lisää tutkimuksia CR-mimeettien etujen ymmärtämiseksi paremmin, sen turvallisuutta ja sivuvaikutuksia on myös harkittava huolellisesti. Lopuksi on tarpeen arvioida, ovatko autofagian indusoijat tehokkaita ja voidaanko niitä soveltaa ihmisten sairauksien hoidossa.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Nutrients 2019, 11, 2923; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients