Tiivistelmä ikääntymisestä – teorioita, mekanismeja ja tulevaisuudennäkymiä, osa 2

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Koska mitokondriot ovat pääasiallinen ROS-tuottaja nisäkässoluissa, mitokondrio-DNA (mtDNA) on siksi erityisen herkkä oksidatiivisille vaurioille (Cui et al., 2011) ja pääasiallinen hapettavan DNA-emäsvaurion puriinituote on 7,{ {2}}dihydro-8-okso-2'-deoksiguanosiini (8-oksidi). Tämä voi replikoituessaan aiheuttaa tyypillisiä G:T-transversioita suhteellisen alhaisella taajuudella (Hanes et al, 2006), mikä johtaa mutaatioihin, jotka johtavat viallisiin elektronikuljetusketjun (ETC) komponentteihin. Näiden myöhempi sisällyttäminen ETC:hen aiheuttaa ROS-lajien lisääntymisen entisestään, mikä johtaa lopulta ROS-tuotannon ja mtDNA-mutaatioiden "noidankehään", mikä lopulta johtaa soluvauriotasoihin, jotka eivät ole yhteensopivia elämän kanssa (Aleksejev, 2009). Mitokondrioiden ylläpito on siksi välttämätöntä solujen homeostaasin säilyttämiseksi, ja heikentynyttä mitokondrioiden ylläpitoa on kuvattu useiden ihmisen patologioiden ja ikääntymisen yhteiseksi tunnusmerkiksi (Artal-Sanz ja Tavermarakis, 2009). Vaikka tätä mekanismia ei täysin ymmärretä, viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että mitofagia, spesifinen ja selektiivinen autofagian tyyppi, joka kohdistuu mitokondrioiden hajoamiseen, on vuorovaikutuksessa mitokondrioiden biogeneesin kanssa säädelläkseen mitokondrioiden sisältöä sekä pitkäikäisyyttä C. elegansissa (Palikaras et al. ..2015).

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Siitä huolimatta yksi ROS-indusoitujen DNA-vaurioiden ja ikääntymisen tärkeimmistä näkökohdista on DNA:n metylaatiotasot. Nämä vaihtelevat iän mukaan, ja yleisesti katsotaan, että DNA:n hypometylaatio on tyypillinen osa ikääntymisprosessia (Afanas'ev, 2014).ROS ovat DNA-metylaation aktiivisia välituotteita sekä histonien modifikaatioita. Näillä reaktiivisilla happilajeilla voi olla rooli epigeneettisissä prosesseissa (fysiologisissa fenotyyppisissä vaihteluissa, jotka johtuvat ulkoisista tai ympäristötekijöistä, jotka kytkevät geenit päälle/pois) DNA-tason nukleofiilisten substituutioiden reaktioiden kautta.Anti-aging -vesisäiliöNäin ollen on ehdotettu, että DNA:n metylaatiotasojen parempi säilyminen, hitaampi solujen aineenvaihdunta ja parempi signaalinsiirron hallinta epigeneettisten mekanismien kautta voisivat olla avainprosesseja, jotka liittyvät ihmisen pitkäikäisyyteen. Toisin sanoen ROS-signalointi ikääntyneissä soluissa aiheuttaa todennäköisesti DNA:n hypometylaatiota, vaikkakaan ei ole vielä riittävästi tietoa tällaisen hypoteesin ylläpitämiseksi (Gentilini et al., 2013). Siitä huolimatta on olemassa joitakin todisteita, jotka tukevat ROS:n roolia ikääntymisprosessissa, nimittäin tutkimuksia ionisoivan säteilyn vaikutuksesta eläviin soluihin, ruokavalion manipulaatioita ja töitä, jotka korostavat vapaiden radikaalien osallistumista tiettyjen sairauksien patogeneesiin (Harman, 1993).

Nämä geneettiset yhteydet ikääntymisen ja oksidatiivisten vaurioiden välillä on kuvattu eläimillä, joissa useimmat kypsyneet solut ovat postmitoottisia. Tällaiset solut voivat olla herkempiä

ROS:n kumulatiiviset vauriot, jotka johtuvat kyvyttömyydestä korvata itseään. Mielenkiintoista on, että on osoitettu, että tällainen alttius vaurioille voi vaihdella suuresti nisäkkäillä, jopa samankokoisilla (Montgomery et al., 2011). Näiden organismien haavoittuvimmat elimet ovat sydän, aivot ja luurankolihakset. Tämä johtuu siitä, että nämä ovat energiarikkaita kudoksia, ja aivojen tapauksessa alttius ROS:n aiheuttamille vaurioille voi johtua redox-aktiivisten yhdisteiden runsaudesta (de Magalhaes, 2013). Vaikka ROS-yhdisteitä pidetään yleensä haitallisina yhdisteinä, tutkimukset ovat vahvistaneet, että niillä on tärkeä rooli useissa solutoiminnoissa (Miki ja Funato, 2012; Ray et al, 2012; Sena ja Chandel, 2012), kuten mitogeenin aktivoiman aineen säätelyssä. proteiinikinaasin (MAPK) signaalireitit (Cuadrado ja Nebreda, 2010) sekä rautaa säätelevien proteiinien-1 ja-2 (IRP1 ja IRP2, osallistuvat raudan homeostaasiin) ilmentymistasot (Recalcati et al., 2010) . Lisäksi tästä tiukasta näkemyksestä ROS:sta haitallisina yhdisteinä on seuraus, että antioksidanttien pitäisi rajoittaa niiden vaikutusta ikääntymiseen ja yleiseen terveyteen (Vina et al., 2016). Useat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että näin ei aina ole (Fortmann et al., 2013; Grodstein et al., 2013; Higashida et al., 2011). ROS, mukaan lukien mitokondrioissa, eivät välttämättä ole haitallisia ja itse asiassa Joitakin terveyshyötyjä, mukaan lukien positiivinen vaikutus elinikään stressiolosuhteissa, on raportoitu (Lee et al., 2010). Siksi niiden alhaiset tasot voivat aiheuttaa mukautuvan vasteen, joka lopulta johtaa systeemisten puolustusmekanismien yleiseen paranemiseen, käsitteeseen, jota kutsutaan mitokondriohormeesiksi tai mitohormeesiksi (Kawagishi ja Finkel, 2014; Ristow, 2014).

Cistanche voi estää ikääntymistä

Näin ollen ikääntyminen voi johtua ROS-signalointireittien sääntelyn purkamisesta eikä itse reaktiivisista lajeista (de Magalhaes, 2013). Kuitenkin, ottaen huomioon mitoottisista tai postmitoottisista soluista saatavilla olevat tiedot, todisteet ROS:n ja ikääntymisen välisestä suorasta yhteydestä ovat parhaimmillaan edelleen heikkoja.

Vaikka proteiinien oksidatiivinen vaurio vaikuttaa DNA:han ja lipideihin (kuva 2), se on peruuttamatonta ja korjaamatonta (Thanan et al., 2014), ja proteasomin on hajotettava se. Proteasomi on tärkein proteolyyttinen koneisto eukaryoottisoluissa, ja se on suurelta osin vastuussa hapettuneiden proteiinien poistamisesta ja niiden aggregaation estämisestä (Nystrom, 2005). On kuitenkin osoitettu, että proteasomien aktiivisuus heikkenee ikääntymisen aikana, mikä johtaa hapettavien proteiinien, aggressiivisten proteiinien ja lipofussiinin, niin sanotun ikäpigmentin, kertymiseen.

Itse asiassa proteiinien aggregaatio on yleinen määrittävä piirre ikään liittyvissä asioissa

neurodegeneratiiviset sairaudet, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin tauti (David, 2012). Tämän näkemyksen mukaan ikääntyminen on siis proteiinien homeostaasin kasvava romahdus ja se riippuu proteostaasiverkoston komponenttien välisestä vuorovaikutuksesta, millä on merkittävä vaikutus solun pitkän aikavälin terveyteen (Douglas ja Dillin, 2010). Nämä proteostaasiverkot pystyvät puskuroimaan proteiinin väärinlaskostumisen jatkuvaa virtaa, joka johtuu proteiinisynteesin ja hajoamismekanismien luonnostaan ​​virhealttiista ominaisuuksista. Kuitenkin tällaiset verkot myös heikkenevät ajan myötä, mikä tekee soluista alttiimpia proteiinin aiheuttamalle toksiselle stressille (Morimoto, 2004). Solut pystyvät

estämään sairauden proteiinien aggregaatiota varhaisessa elämänvaiheessa vähentämällä sairauden proteiinivirtaa lisäämällä laskostumisen ja hajoamisen hallintaa, vähentämällä proteiinisynteesiä ja suotuisaa proteiinien prosessointia (Douglas ja Dillin, 2010). Nämä ovat kuitenkin erittäin monimutkaisia ​​mekanismeja (Hetz ja Glimcher, 2011), ja niiden tarkka luonne on suurelta osin tuntematon (Jaroszet al., 2010). Proteasomien ilmentymistä ja aktiivisuutta on yritetty lisätä, mikä johtaa 15-20 prosentin pituuteen solumalleissa. Huolimatta joistakin vakuuttavista todisteista siitä, että joissakin ikään liittyvissä sairauksissa muodostuu proteiiniaggregaatteja, on kuitenkin epäselvää, indusoiko proteiinien aggregaatio ikääntymistä vai päinvastoin (Moronetti MazZeo et al., 2012).

Vaurioituneiden proteiinien proteolyyttisen hajoamisjärjestelmän päätehtävä vaurioituneiden proteiinien kertymisen estämisessä. Jos vaurioitunutta proteiinia ei tunnisteta ja hajoaa proteasomaalisen aktiivisuuden kautta, voi tapahtua lisää hapettumista sekä kovalenttista silloitumista muihin lipidiperoksidaatioiden proteiinien sivutuotteisiin, kuten 4-hydroksi-2-transnominaaliin. (HNE) (Friguet ja Szweda. 1997) ja malondialdehydi (MDA) (Voitkun ja Zhitkovich, 1999), kaksi runsasta bifunktionaalista aldehydihapetustuotetta. Kun solut eivät hajoa riittävän nopeasti ja/tai kun solu on alttiina äärimmäiselle oksidatiiviselle stressille, on lisääntynyt todennäköisyys, että solut pääsevät eri vaiheeseen. Tässä vaiheessa proteasomi ei enää hajoa proteiineja. Tämä johtaa hydrofobisten ja luonnossa liukenemattomien proteiiniaggregaattien muodostumiseen, joita kutsutaan "aggresomeiksi" (Amidi et ai., 2007). Aggresomien muodostumista voivat ohjata termodynaamisesti niiden paljastuneet hydrofobiset jäännökset, ja lipidien peroksidoinnin sivutuotteet (kuten MDA tai HNE) voivat aiheuttaa kovalenttista silloitumista (Jung et al., 2009) Proteasomaalinen aktiivisuus laskee ikääntyvissä soluissa ja se on osoitettu, että proteasomaalinen esto nuorissa soluissa johtaa (polyubikvitinoitujen) proteiiniaggregaattien lisääntyneeseen muodostumiseen (Powell et al., 2005). Mielenkiintoista on, että on ollut joitakin viitteitä siitä, että terveillä satavuotiailla on sekä proteasomaalisia aktiivisuuksia että oksidatiivisesti muunnettuja proteiineja, jotka ovat identtisiä nuorempien kontrolliryhmien kanssa (Chondrogianni et al., 2000). Nämä havainnot ovat johtaneet ajatukseen proteasomaalisen järjestelmän keinotekoisesta aktivoinnista ikääntymistä ehkäisevänä strategiana (Chondrogianni ja Gonos, 2008). Huolimatta huomattavasti lisääntyneestä proteolyysistä, vaurioituneiden/modifioitujen proteiinien suuremmasta vaihtumisesta ja parantuneesta palautumisesta ulkoisesti käytetyn oksidatiivisen stressin jälkeen, tällaiset strategiat ovat edelleen kaukana toteuttamiskelpoisista. Vain muutamia ribosomaalisten alayksiköiden translaation jälkeisistä modifikaatioista, jotka vaikuttavat proteasomin aktiivisuuteen ikääntymisen aikana, on tutkittu, ja monia proteasomin säätelyn alueita ei ole täysin selvitetty, mukaan lukien spesifiset säätelijät ja proteasomin aktivaatioreittien transkription säätely.

Samoin kuin oksidatiiviset vauriot, nitrosatiivisten vaurioiden, jotka aiheutuvat reaktiivisista typpilajeista (RNS), kuten typpioksidista, on ehdotettu vaikuttavan myös ikääntymiseen liittyviin sairauksiin, nimittäin maksan rasvoittumiseen ja apoptoosiin (Abdelmegeed et al., 2016). sekä toiminnalliset ja rakenteelliset muutokset sydän- ja verisuonijärjestelmässä (Novella et al., 2013; Surikow et al., 2015). Lisäksi se on liitetty myös unen homeostaasin heikkenemiseen (Rytkönen ym., 2010), psyykkisiin häiriöihin (Maurya ym., 2016) ja dementiaan (Mangialasche et al., 2009). Kuitenkin mekanismit, joilla RNS voi olla vuorovaikutuksessa solukomponenttien, kuten mitokondrion, kanssa ovat edelleen epäselviä, erityisesti in vivo (Zelickson et al. 2013). Tästä syystä on tarpeen ymmärtää paremmin, kuinka nämä lajit muodostuvat ja prosesseja, joiden kautta ne vaikuttavat mitokondrioiden ja solujen toimintaan.

Edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE:t) ovat monimutkainen ja erittäin heterogeeninen ryhmä yhdisteitä, jotka kykenevät indusoimaan solujen oksidatiivisia vaurioita. Niitä muodostuu, kun pelkistävä sokeri reagoi ei-entsymaattisella tavalla proteiinien, lipidien tai DNA:n kanssa (kuva 3), jota kutsutaan Maillardin reaktioksi (Luevano-Contreras ja Chapman-Novakofski, 2010). Tällä reaktiolla on kriittinen rooli elintarviketeollisuudessa, koska sen tuotteet lisäävät elintarvikkeisiin toivottavaa makua ja väriä (Rufian-Henares ja Pastoriza, 2016). In vivo AGE:t ovat saaneet yhä enemmän huomiota, koska ne on liitetty tiettyihin kroonisiin sairauksiin, nimittäin diabetekseen (Forbes et al.2004), sydän- ja verisuonisairauksiin (Bucala et al., 1994) ja viime aikoina kognitiivisiin sairauksiin. heikkeneminen (West et al., 2014; Yaffe et al., 2011). Niiden biologiset haitalliset vaikutukset voidaan katsoa johtuvan niiden oksidatiivisista, tulehduksellisista ja kemiallisista vaikutuksista (Ahmed, 2005), jotka johtuvat kahdesta erillisestä mekanismista. Toinen on riippumaton reseptorista, kun taas toinen sisältää AGE-reseptorin (RAGE) (Luevano-Contreras ja Chapman-Novakofski, 2010) (Kuva 4). RAGE:n ja AGE:iden vuorovaikutus johtaa viime kädessä positiiviseen palautesykliin (Ishibashi et al., 2014; Lohwasser et al. 2006; Nakamura ym. 2009; Tanaka et al., 2000), mikä lisää RAGE-ilmentymistä. Lisäksi AGEs-RAGE-vuorovaikutus aktivoi NADPH-oksidaasia, joka lisääntyy, mikä lisää solunsisäistä oksidatiivista stressiä (Luevano-Contreras ja Chapman-Novakofski, 2010). Huolimatta joistakin mielenkiintoisista teoksista, jotka kuvaavat AGE:iden kertymistä ikään liittyvissä sairauksissa (Srikanth et al., 2011; West ym., 2014) ja vanhuksilla (Peppa et al., 2008; Uribarriet al., 2007; Vlassara et al. al, 2009), näiden ja vanhenemisen välillä ei vieläkään ole vahvistettu suoraa yhteyttä.

Toinen vallitseva vahinkoteoria ikääntymisen syynä on genomin epävakaus, jota on tarkasteltu perusteellisesti muualla (Lopez-Otin et al., 2013). Sekä DNA:n stabiilisuus että eheys ovat jatkuvasti haasteellisia lukuisten endogeenisten ja eksogeenisten tekijöiden vuoksi, mukaan lukien DNA:n replikaatiovirheet ja fyysiset,cistanche benefícioskemialliset ja biologiset aineet (Lopez-Otin et al., 2013). Organismit ovat kehittäneet monimutkaisen DNA-korjausmekanismien järjestelmän, joka useimmissa tapauksissa käsittelee tehokkaasti näitä DNA:lle aiheutettuja vaurioita. Jos nämä mekanismit ovat kuitenkin viallisia, ne voivat johtaa genomin epävakauteen ja aiheuttaa ennenaikaisia ​​ikääntymisoireyhtymiä. DNA-helikaaseilla on olennainen rooli genomisen stabiiliuden ylläpitämisessä, ja itse asiassa monet ihmisen helikaasigeenien mutaatiot on yhdistetty kromosomaalisiin epävakaussairauksiin, joille ovat ominaisia ​​ikään liittyvät vaivat (Suhasini ja Brosh, 2013), mukaan lukien Xeroderma Pigmentosum. XP), Cockaynen oireyhtymä (CS) ja Wernerin oireyhtymä (WS) (Brosh, 2013; Fang Evandro et al, 2014). CS-A/CS-B:n ja XP-B:n uskotaan vaikuttavan yksilöllisesti ydintapahtumiin, mukaan lukien transkriptiokytkentäinen korjaus (TCR), nukleotidien poistokorjaus (NER) ja laajemmalle yleisölle ehkä tutumpi telomeerien ylläpito. /XP-D ja WRN-helikaasit (Uchiumi et al., 2015).

Useimmat ikääntymisen genomisen epävakauden teorian kannattajat viittaavat telomeerien lyhenemiseen (Kruk et al., 1995) (Kuva 4). Telomeerit ovat lineaaristen kromosomien päissä olevia toistuvia DNA-sekvenssejä, joita DNA-polymeraasit eivät pysty replikoimaan täysin (Johnson et ai., 1999). Tämän seurauksena telomeerit lyhenevät jokaisen solun jakautumisen yhteydessä, ellei niitä ylläpidä telomeraasi, ribonukleoproteiinientsyymi (kuvio 5). Siitä huolimatta useimmilta nisäkkäiltä puuttuu tämä entsyymi, ja telomeerien uupuminen on itse asiassa niin kutsutun Hayflick-rajan, tietyntyyppisten in vitro -viljeltyjen solujen enimmäisproliferaatiokapasiteetin, juuri (Hayflick ja Moorhead, 1961). Tämä johtuu shelteriinin, moniproteiinikompleksin läsnäolosta, joka sitoo telomeerejä ja toimii esteenä DNA-korjausproteiineja vastaan. Lisäksi telomeraasin vieminen normaaleihin ihmissoluihin on tuottanut kuolemattomia solulinjoja (Bodnar et al., 1998; Stampfer ja Garbe, 2015).

Vaikka shelteriinin läsnäolo saattaa ensi silmäyksellä vaikuttaa haitalliselta solulle, tällaiset mekanismit estävät kromosomifuusiot (Meena et al., 2015). Huolimatta kaikesta tästä ilmeisen ylivoimaisesta todisteesta telomeerien lyhenemisestä tärkeimpänä ikääntymisen aiheuttajana, monet teokset ovat heittäneet tämän väitteen epäilyksen varjon. Sekä poikkileikkaus- että pituussuuntaisten näytteiden tutkimukset ovat paljastaneet, että jos luovuttajan terveydentilaa ja biopsiaolosuhteita valvotaan, ei merkittävää korrelaatiota luovuttajan iän ja viljelysolujen replikatiivisen eliniän välillä voida määrittää (Holliday, 2014). Lisäksi progeroidifibroblastien (tehostuneet ikääntymissolut) ennenaikaisen ikääntymisprosessin on osoitettu jakavan vain osan normaalien fibroblastien in vitro -ikääntymisprosessista (Toda et al, 1998), vaikka viimeaikainen kokeellinen työ osoitti, että telomeraasi suojaa nopeutuneelta ikääntymiseltä. Wernerin oireyhtymän linjaspesifisissä kantasoluissa (Cheung et al. 2014). Lopuksi, toisin kuin odotettiin, CD28-T-solut, joilla on lyhentyneet telomeerit ja selvästi vähentynyt lisääntymiskyky viljelmässä, kerääntyvät iän myötä (Effros, 1998). Näin ollen telomeerien lyhentyminen voi olla osallisena ikääntymisessä, mutta se ei varmastikaan ole ainoa syy vanhenemiseen, ja sen toimintamekanismi, vaikka se näyttää periaatteessa yksinkertaiselta, on vielä täysin ymmärrettävä.

Mitokondrion DNA:n (mtDNA) mutaatiot ja deleetiot voivat myös edistää ikääntymistä.Cistanche-uute Anti-säteilyTämän tyyppinen DNA on erittäin geenitiheä ja koodaa lukuisia tekijöitä, jotka ovat kriittisiä oksidatiiviselle fosforylaatiolle. Näin ollen mtDNA:n mutaatiot, joiden uskotaan olevan kymmenen kertaa suurempia kuin tuma-DNA:n (Jeppesen et al.201l), aiheuttavat monenlaisia ​​ihmisen mitokondriosairauksia ja ne ovat osallisena ikääntymiseen liittyviin sairauksiin ja ikääntymiseen (Park ja Larsson). , 2011), jota vahvistaa entisestään mitokondrioiden oksidatiivinen mikroympäristö ja suojaavien histonien puute, jotka osallistuvat ydin-DNA:n korjausmekanismeihin (Pinto ja Moraes, 2015). Syyllinen näyttö mtDNA-vaurion roolista ikääntymisessä tulee tutkimuksista hiirillä, joista puuttuu mitokondriaalinen DNA-polymeraasi Y. Näillä mutantteilla on ennenaikaista ikääntymistä ja eliniän lyhenemistä (Vermulst et al., 2008). Ihmisillä deleetioita tapahtuu mm. yksittäisten mutaatiotapahtumien kloonista laajenemista ikääntyneissä aivoissa on kuvattu (Williams et al.2013), mielenkiintoista kyllä, aivojen alueilla, jotka ovat erittäin herkkiä oksidatiivisille vaurioille (Pickrell et al., 2011). MtDNA-mutaatioiden vaikutus ikääntymiseen on kuitenkin kiistanalainen mitokondrioiden genomien moninkertaisuuden vuoksi (Lopez-Otin et al, 2013). Tämä tarkoittaa, että mutantti- ja villityypin genomit voivat esiintyä rinnakkain samassa solussa, ilmiö, jota kutsutaan "heteroplasmaksi", ja äskettäin heteroplasmian astetta on ehdotettu ikään liittyvien neurologisten ja liikehäiriöiden yksinkertaiseksi ja ei-invasiiviseksi ennustajaksi (Tranah). et ai., 2015). Huolimatta tästä mtDNA:n mahdollisesta rinnakkaiselosta ja maailmanlaajuisesti alhaisesta mtDNA-mutaatioiden määrästä, yksisoluanalyysit ovat paljastaneet, että yksittäisten ikääntyvien solujen kuormitus tulee merkittäväksi (Khrapko et al., 1999) ja voi lopulta saavuttaa homoplasman tilan, jossa yksi mutanttigenomi hallitsee (Lopez-Otin et al., 2013). Vaikka mekanismeja, joilla mitokondrioiden toimintahäiriöt johtavat sairauksiin, on kuvattu (Ylikallio ja Suomalainen. 2012), ei ole täysin selvitetty, miten mtDNA-mutaatiot voivat indusoida ikääntymistä (Pinto ja Moraes, 2015). Yksi tämän teorian keskeinen rajoitus on, että kuinka mitokondrioiden toiminnan fokaalinen heikkeneminen voi levitä koko kudokseen, jää selittämättömäksi. Näin ollen on selvää, että lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, kuinka mtDNA-mutaatiot lopulta johtavat ikääntymiseen.

(3) Yhdistetyt teoriat

Strehler (1976) 1976 teki yhden ensimmäisistä pyrkimyksistä kehittää yhtenäinen teoria ikääntymiselle. Hän muotoili neljä postulaattia: (1) ikääntyminen on universaalia, jacistanche peniksen kasvusellaisenaan ikääntymiseen liittyvän ilmiön täytyy esiintyä kaikissa lajin yksilöissä, vaikkakin eriasteisesti;(2)ikääntymisen on oltava sisäistä: syiden on oltava endogeenisiä eivätkä ne riipu ulkoisista tekijöistä;(3)ikääntyminen on progressiivista ja sen on tapahduttava asteittain koko eliniän ajan ja (4) ikääntymisen on oltava haitallista, eli ikääntymiseen liittyvä ilmiö katsotaan osaksi ikääntymisprosessia vain, jos siitä ei ole hyötyä yksilölle.

Pian sen jälkeen näistä oletusarvoista johtuen kehitettiin kalvohypoteesi ikääntymisestä (Zs.-Nagy, 1978), joka perustuu siihen tosiasiaan, että solukalvot jäykistyvät ikääntymisen aikana ja että solunsisäisen kaliumpitoisuuden väheneminen voisi johtaa eräänlaiseen ikääntymiseen. "nuorentaminen". Toisin sanoen ikääntyminen liittyi muutoksiin solujen kyvyssä siirtää kemikaaleja, lämpöä ja sähköprosesseja.

1980-luvun alussa Cutler esitti dys-differentiatiivisen hypoteesin nisäkkäiden ikääntymisestä ja pitkäikäisyydestä (Cutler, 1982), joka perustui käsitykseen, että useimpien ikääntymisprosessin valtavien monimutkaisten syiden taustalla oli solujen ajautuminen pois soluistaan. erilaistumisen oikea tila, sillä päivien kuluessa erilaistuneet solut ovat vastuussa muutosten sarjan käynnistämisestä koko organismissa ja että näiden summa on ikääntyminen (Taylor ja Johnson, 2008). Vaikka joissakin tutkimuksissa on tehty ikääntymisen dys-differentiaalinen hypoteesi niiden taustalla (Kator et al., 1985; Ono et al., 1985), tämä ajatus on suurelta osin hylätty joidenkin aiemmin kuvattujen näkemysten hyväksi. vanhenemisprosessi.

Viime aikoina on ehdotettu uutta integroivaa teoriaa,cistanche herbaperustuu käsitykseen, että ikääntyminen ei ole pohjimmiltaan kemiallinen prosessi, vaan pikemminkin biofyysinen, luonteeltaan sähköinen mekanismi. Ikääntymisen häipyvän sähkön teoria (De Loof et al., 2013) olettaa, että kun solut menettävät vähitellen kykynsä tuottaa omaa sähköä, biokemialliset prosessit, joita on ehdotettu ikääntymisen ajureiksi, tulevat voimaan ja johtavat lopulta kuolemaan. ikääntymisen myötä. Vaikka tämä teoria on varmasti uskottava, siitä puuttuu hypoteesia tukevat tiedot. Se herättää kuitenkin mielenkiintoisen näkökohdan ikääntymisen tutkimuksessa: tutkijoiden ei pidä rajoittua ikääntymisen biokemiallisiin ja geneettisiin syihin. Kaikki elävän solun biofyysiset toiminnot, nimittäin biosähköinen, tulisi ottaa huomioon mahdollisena syynä vanhenemiseen.

Vaikka ikääntymisestä on ehdotettu useita teorioita, asiasta ei ole toistaiseksi päästy yksimielisyyteen. Itse asiassa monet ehdotetuista mekanismeista näyttävät tavalla tai toisella olevan vuorovaikutuksessa toistensa kanssa (Jin, 2010). Tästä syystä biologisen hierarkian eri tasoilla saatavilla olevan kvantitatiivisen todisteen integroiva analyysi on välttämätöntä, jotta voidaan pohjimmiltaan ymmärtää, kuinka ikääntymisprosessi tapahtuu. On tehty useita yrityksiä löytää synergiaetuja ja yhdistää erilaisia ​​näkemyksiä ja teorioita ikääntymisestä (Barja, 2013; Bengtson et al., 1999; Gems, 2000; Miquel, 1991; Weinert ja Timiras, 2003), vaikka mikään ei ole vakiinnuttanut asemansa vallitseva yksityiskohtainen ja kattava näkemys siitä, mitä on, ja mikä tärkeintä, miten ikääntyminen tapahtuu. Siitä huolimatta yhdistetyt teoriat näkevät ikääntymisen systeemitasolla vahvasti verkottuneena prosessina, jota säätelevät biologisen organisoinnin tasojen väliset palautesilmukat (Kriete et al., 2006) (Kuva 6).

Tämä artikkeli on poimittu Aging Res Rev. Author käsikirjoituksesta; saatavana PMC:ssä 2018 kesäkuuta 07.