Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kohdistaminen verenpainetaudin ja kehitysperäisten munuaissairauksien estämiseen

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2ja You-Lin Tain^3,4,*

Abstrakti:

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS) liittyy verenpaineeseen ja munuaissairauksiin. Kehittyvä munuainen voidaan ohjelmoida erilaisilla varhaiselämän loukkauksilla ns. munuaisohjelmoimalla, mikä johtaa kohonneeseen verenpaineeseen ja munuaissairauksiin aikuisiällä. Tämä teoria tunnetaan terveyden ja sairauden kehityksen alkuperänä (DOHaD). Sitä vastoin varhaiset RAAS-pohjaiset interventiot voisivat kääntää ohjelmointiprosesseja estämään sairauden esiintymisen niin sanotulla uudelleenohjelmoinnilla. Tässä katsauksessa teemme pääasiassa yhteenvedon (1) nykyisestä tiedosta munuaisten ohjelmointiin liittyvästä RAAS:sta; (2) nykyiset todisteet, jotka tukevat yhteyksiä poikkeavan RAAS:n ja muiden munuaisten ohjelmoinnin taustalla olevien mekanismien, kuten oksidatiivisen stressin, typpioksidin puutteen, epigeneettisen säätelyn ja suoliston mikrobiotan dysbioosin, välillä; ja (3) yleiskatsaus siitä, kuinka RAAS-pohjaiset uudelleenohjelmointitoimenpiteet voivat ehkäistä kohonnutta verenpainetta ja kehitysperäistä munuaissairauksia. RAAS-pohjaisten interventioiden siirtymisen nopeuttamiseksi verenpainetaudin ja munuaissairauden ehkäisyssä tarvitaan laajempaa ymmärrystä munuaisten ohjelmointiin liittyvästä RAAS:sta sekä enemmän keskittymistä kliiniseen käännökseen.

Avainsanat:krooninen munuaissairaus; verenpainetauti; reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä; typpioksidi; terveyden ja sairauksien kehityksellinen alkuperä (DOHaD); oksidatiivista stressiä; angiotensiiniä konvertoiva entsyymi; nefroni

Cistanche deserticola ehkäisee munuaissairauksia

1. Esittely

Hypertensio ja krooninen munuaissairaus (CKD) ovat erittäin yleisiä sairauksia ympäri maailmaa. WHO:n mukaan joka neljäs mies ja joka viides nainen kärsivät verenpaineesta [1]. CKD sairastaa jopa kymmentä prosenttia maailman väestöstä [2]. Hypertensio ja CKD liittyvät läheisesti toisiinsa [3], joten CKD on yksi yleisimmistä sekundaarisen verenpainetaudin syistä ja kohonnut verenpaine on tärkeä tekijä, joka liittyy CKD:n etenemiseen. Tunnetuin esimerkki on munuaisvaltimon ahtauma, jolle on ominaista sekä verenpainetauti että progressiivinen munuaisten toiminnan menetys [4]. Se tunnistettiin angiotensiiniriippuvaisen verenpainetaudin prototyypiksi, mikä myötävaikutti reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) löytämiseen [5].

Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että sekä verenpainetauti että munuaissairaus voivat olla peräisin varhaisesta elämästä [6–8]. Munuaisten kehityksen aikana altistuminen suboptimaaliselle kohdunsisäiselle ympäristölle johtaa elinikäisiin negatiivisiin vaikutuksiin munuaisten rakenteeseen ja toimintaan sekä munuaisten kompensaatiomekanismeihin niin sanotun munuaisten ohjelmoinnin avulla [9,10]. Kehittyvä munuainen voidaan ohjelmoida monilla varhaiselämän loukkauksilla, jotka johtavat kohonneeseen verenpaineeseen ja munuaissairauksiin aikuisiässä. Käsitystä siitä, että epäsuotuisat olosuhteet organogeneesin aikana lisäävät haavoittuvuutta aikuisten sairauksien kehittymiselle, kutsutaan sikiön alkuperähypoteesiksi [11], äskettäin nimeltään "terveyden ja sairauksien kehityksen alkuperä" (DOHaD) [12]. Toisaalta tämä käsite johtaa terapeuttisen lähestymistavan teoreettiseen siirtymiseen aikuiselämästä aikaisempaan vaiheeseen, nimittäin uudelleenohjelmointiin, jotta sairauden prosesseja voitaisiin mahdollisesti kääntää ennen kuin kliininen sairaus tulee ilmeiseksi [13,14].

Verenpainetta (BP) säätelevät tiukasti erittäin monimutkaiset verkostot, mukaan lukien RAAS, endoteelin toiminta, sympaattinen hermosto, natriureettiset peptidit, tulehdus ja immuunijärjestelmä [15–17]. RAAS:lla on vastasäätelyrooli verenpainetaudin patogeneesissä ja kehittymisessä [17]. Useita mahdollisia molekyylimekanismeja, jotka liittyvät kohonneen verenpaineen ja munuaissairauden kehitysohjelmointiin, on käsitelty, mukaan lukien poikkeava RAAS, oksidatiivinen stressi, typpioksidin (NO) puute, suoliston mikrobiotan dysbioosi, säätelemättömät ravinteiden tunnistussignaalit, epigeneettinen säätely ja vähentynyt nefronien määrä. 6–9, 13, 14, 18–20]. Niistä RAAS:lla ei ole vain tärkeä rooli verenpaineen säätelyssä, vaan se on myös tiiviissä vuorovaikutuksessa muiden mekanismien kanssa. RAAS on tärkeä hormonisarja, joka koostuu erilaisista angiotensiinipeptideistä, joilla on erilaisia ​​biologisia toimintoja erillisten reseptorien välittämiä [21]. RAAS:ssa on kaksi pääpolkua: klassinen ja ei-klassinen polku. Klassinen RAAS koostuu pääasiassa angiotensiiniä konvertoivasta entsyymistä (ACE), angiotensiini (ANG) II:sta ja angiotensiini II tyypin 1 reseptorista (AT1R). Patofysiologisissa olosuhteissa klassinen RAAS voi aktivoitua laukaisemaan vasokonstriktiota ja tulehdusta, mikä edistää kohonnutta verenpainetta ja munuaisvaurioita [22]. Toisaalta ei-klassinen RAAS, joka koostuu ACE2-ANG-(1-7)-MAS-reseptoriakselista, tasapainottaa ANG II -signaloinnin haitallisia vaikutuksia.

Huomionarvoista on, että RAAS:n molemmat akselit on yhdistetty sikiön ohjelmointiin [23,24]. Vaikka klassisen RAAS:n esto tarjoaa perusteen nykyisille verenpainetta alentaville ja renoprotektiivisille hoidoille [25], on vain vähän tietoa siitä, voiko RAAS:n varhainen kohdistus estää verenpainetautia ja kehitysperäistä munuaissairauksia.

Siksi esittelemme katsauksessa RAAS:n ajankohtaisen päivityksen, jossa selitetään sen roolia verenpainetaudissa ja kehitysperäisissä munuaissairaudissa ja korostetaan sen yhteyksiä muihin mekanismeihin. Korostamme myös mahdollisia uudelleenohjelmointitoimenpiteitä, jotka kohdistuvat RAAS:iin verenpainetaudin ja munuaissairauden kehitysohjelmoinnin ehkäisyyn. Haimme aiheeseen liittyvää kirjallisuutta kaikista PubMed/MEDLINE-hakemistossa olevista artikkeleista. Käytimme seuraavia avainsanoja ja niiden yhdistelmiä: "reniini", "angiotensiini", "krooninen munuaissairaus", "kehitysohjelmointi", "DOHaD", "jälkeläinen", "äiti", "nefrogeneesi", "nefroni", "proreniini" reseptori", "aldosteroni", "mineralokortikoidireseptori", "raskaus", "jälkeläinen", "uudelleenohjelmointi", "angiotensinogeeni", "angiotensiinia konvertoiva entsyymi" ja "hypertensio". Lisätutkimukset valittiin ja arvioitiin kelvollisissa asiakirjoissa olevien asianmukaisten viitteiden perusteella. Viimeisin haku tehtiin 30.1.2021.

cistanche tubolosa -uutteen edut:munuaissairauksien hoitoon

2. RAAS ja ohjelmoitu munuainen

2.1. Munuaisensisäinen RAAS

Munuaiset ovat pääasiallinen kohde RAAS:n eri komponenteille, joita ovat proreniini/reniini, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3–). 8)), ANG-(1–9) ja aldosteroni [26]. Renin käynnistää tapahtumien sarjan RAASissa. Munuaiset ovat ainoa tunnettu elin, jossa proreniini muuttuu reniiniksi [27]. RAS:n substraatti, angiotensinogeeni (AGT) vapautuu maksasta, ja reniini pilkkoo sen ANG I:n muodostamiseksi. ACE:tä on yleisesti olemassa monissa solutyypeissä ja kudoksissa/elimissä. ACE tunnetaan ensisijaisesti kyvystään pilkkoa ANG I:tä ANG II:ksi, kun taas se pilkkoo ANG I:n lisäksi myös monia muita substraatteja, mukaan lukien bradykiniini [28]. ANG II stimuloi AT1R:ää lisäämään natriumin takaisinabsorptiota ja kohottamaan verenpainetta [29]. Sitä vastoin ANG II tyypin 2 reseptori (AT2R) on toinen ANG II -reseptorityyppi, joka välittää vasodilataatiota. Lisämunuaiskuoressa ANG II vaikuttaa aiheuttaen aldosteronin vapautumista. Aldosteroni edistää natriumin retentiota stimuloimalla natriumin kuljettajaa munuaisten distaalisissa tubuluksissa ja siten nostaa verenpainetta. Huomionarvoista on, että munuaisten RAAS:lle on ominaista korkeimmat ANG II:n kudospitoisuudet [30]. Munuaisissa ANG II voi myös metaboloitua ANG III:ksi (ANG-(2–8)) aminopeptidaasi A:n (APA) vaikutuksesta. Aminopeptidaasi N (APN) puolestaan ​​prosessoi ANG III:n ANG IV:ksi (ANG-(3–8)) [30].

Toisaalta ACE2, ACE:n homologi, muuntaa ANG II:n ANG- (1–7) tai ANG I:n ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) indusoi natriureettisia ja diureettisia vaikutuksia, mikä edistää vasodilataatiota MAS-reseptorin välityksellä [24]. Endopeptidaasi neprilysiini (NEP) voi myös muuttaa ANG I:ksi ANG-(1–7) [30]. APA voi puolestaan ​​prosessoida ANG-(1–7):ksi (ANG-(2–7)) ja APN metaboloida sitä edelleen ANG-(3–7) muodostamiseksi [30]. Vaikka useimmat RAS:n tutkimukset ovat keskittyneet pääasiassa ANG II:een, muihin peptidifragmentteihin Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) ja ANG-(3–7) tunnistettiin mahdollisesti bioaktiivisiksi [30]. Koska RAAS:n eri peptidit voivat toimia yhdessä tai vastakkain ja että RAAS:n farmakologiset muutokset johtavat samanaikaisiin muutoksiin eri ANG-peptideissä ja kompensoiviin muutoksiin osallistuvien RAAS-entsyymien runsaudessa/aktiivisuudessa, laajempi tutkimustyö on tarpeen. ymmärtääksesi RAAS-peptidiverkoston monimutkaisuuden ja kuinka tämä verkkojärjestelmä vaikuttaa munuaisten ohjelmointiin. Erilaisten ANG-peptidien prosessointi munuaisen RAAS:ssa on kuvattu kuvassa 1

2.2. Ohjelmoitu munuainen: syy aikuisten verenpaineeseen ja munuaissairauksiin?

Ihmisen munuaiset koostuvat nefroneista, joita on 250,000 - 1,1 miljoonaa munuaista kohden [32]. Nefroni on munuaisen toiminnallinen yksikkö, mutta vaihtelu vaihtelee suuresti 10-kertaisella yksilöllisellä erolla [32]. Nefronien muodostuminen, nimittäin nefrogeneesi, alkaa ihmisellä 9. raskausviikkona ja jatkuu 36. raskausviikkoon asti [33]. Munuaisten kehittyminen alkaa, kun munuaiskanavasta tuleva virtsanjohtimen silmujen kasvu tunkeutuu mesenkymaalisten solujen ryhmään, joka sijaitsee munuaisnuoran kaudaalisessa päässä. Virtsaputken silmujen kehittyminen tunnetaan haarautumismorfogeneesinä [34], joka johtaa nefronien muodostumiseen ja virtsan keräämiseen.

järjestelmä. Primaarisen virtsanjohtimen silmujen kasvun ja haarautumisen avainsäätelijä on gliasoluista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (GDNF) [35]. Nefronien progenitorit epitelisoituvat muodostaen munuaisrakkulan, joka pitenee S-muotoiseen runkoon ennen kuin kehittyy täysin nefroniksi. Nefronien määrä lisääntyy eksponentiaalisesti 18 ja 32 viikon välillä. Kolmannen raskauskolmanneksen aikana nefroni kehittyy täydellisesti 32. ja 36. raskausviikon välillä [32]. Näin ollen normaalisti nefrogeneesi on täydellinen aikana. Keskosilla on siten todennäköisesti heikentynyt nefroni syntyessään. Keskosten nefronien määrä riippuu kuitenkin raskausiän lisäksi myös kohdunsisäisestä ympäristöstä ja perinataalisesta hoidosta. Haaroittumismorfogeneesin heikkeneminen voi aiheuttaa alhaista nefronivarastoa ja monenlaisia ​​munuaisten epämuodostumia, nimittäin synnynnäisiä munuaisten ja virtsateiden epämuodostumia (CAKUT).

Tärkeää tukea munuaisten ohjelmointiin sai hollantilainen nälänhädän syntymäkohorttitutkimus, joka paljasti, että raskauden aikaisella aliravitsemuksella on pitkäaikaisia ​​seurauksia aikuisten terveyteen, mukaan lukien verenpainetauti ja munuaissairaus [36,37]. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat yhdistäneet ennenaikaisuuden ja alhaisen syntymäpainon munuaissairauden ja kohonneen verenpaineen riskitekijöiksi myöhemmällä iällä [38–40]. Alhainen syntymäpaino voi johtua kohdunsisäisen kasvun rajoituksesta (IUGR) tai ennenaikaisesta synnytyksestä, joka liittyy alhaiseen nefronien määrään [32,33,41]. Vähentynyt nefronien määrä johtaa kompensatoriseen glomerulusten hyperfiltraatioon ja glomerulusten hypertensioon. Tämä käynnistää noidankehän, jossa nefronit menetetään edelleen, mikä johtaa verenpaineen nousuun, munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja voi päättyä krooniseen munuaistautiin.

Nefronien määrää ei kuitenkaan voida määrittää elävissä ihmisissä. Vaikka ferritiinipohjaisten nanopartikkelien käyttö kohdennettuna magneettikuvauksen (MRI) varjoaineena ihmisen munuaisten nefronimäärän mittaamiseen on edistynyt jonkin verran [42], nefronivarannon ei-invasiivisen in vivo -arvioinnin menetelmän validointi ansaitsee enemmän huomiota. .

2.3. RAAS:n vaikutus munuaisten ohjelmointiin

Kehittyvässä munuaisessa RAAS:n aineosat ilmentyvät voimakkaasti ja niillä on ratkaiseva rooli oikean munuaisten morfologian ja fysiologisen toiminnan välittämisessä [43,44]. Rotilla kaikki RAAS:n komponentit voidaan havaita alkion munuaisissa 12–17 raskauspäivänä, ja niitä on enemmän sikiöillä ja vastasyntyneillä rotilla kuin aikuisilla rotilla [44]. Ihmisillä RAAS-toimintaa häiritseviä lääkkeitä (esim. ACE:n estäjät [ACEI] tai angiotensiinireseptorin salpaajat [ARB:t]) on vältetty raskaana olevilta naisilta ACEI/ARB-fetopatian ja munuaisten vajaatoiminnan vuoksi [45]. Keskosuuteen liittyi plasman reniini- ja ANG II -tasojen nousu sekä ACE-aktiivisuus [46]. Eläimille, joilta puuttuu RAAS-geenejä, kehittyy huomattavasti epänormaalit munuaiset [47,48]. Toisaalta RAS-geenien suhteen siirtogeenisillä eläimillä on verenpainetauti [49]. RAAS:n estäminen ARB-losartaanilla rotan synnytyksen jälkeisenä päivänä 1–12 (nefrogeneesivaiheen aikana) aiheuttaa vähentyneen nefronien määrän ja kohonneen verenpaineen aikuisiässä [50].

Joitakin verenpainetaudin ja munuaissairauden kehittymisen riskitekijöitä arvioitiin ihmistutkimuksissa. Kuitenkaan nämä havaintotutkimukset eivät sinänsä pysty suoraan osoittamaan syy-yhteyttä varhaiselämän loukkausten ja aikuisten sairauksien välillä. Lisäksi nämä ihmistutkimukset eivät valaise molekyylimekanismeja, joilla verenpainetauti ja munuaissairaus syntyvät, ja tarjoavat uudelleenohjelmointistrategian. Eläinmalleilla on suuri merkitys eettisten näkökohtien vuoksi, jotka koskevat sitä, mikä ihmistutkimuksissa on mahdollista tai ei. Koska ihmistutkimuksilla on monia rajoituksia, eläinmalleja perustettiin tutkimaan munuaisten ohjelmointiin vaikuttavia loukkauksia, mahdollisia munuaisten ohjelmoinnin mekanismeja, munuaisten kehityksen haavoittuvia jaksoja ja mahdollisia uudelleenohjelmointistrategioita.

cistanche tubolosa -uute: munuaissairauksien hoitoon

3. Munuaisohjelmoinnin eläinmallit: RAAS:n vaikutus

3.1. RAAS:iin liittyvä munuaisohjelmointi eläinmalleissa

Yhä useampia eläinmalleja perustetaan nyt verenpaineen ja kehitysohjelmoinnin munuaissairauksien tutkimiseksi. Kuten muualla on tarkasteltu [6–10, 13, 14, 18–20], useita ympäristövaikutuksia varhaisessa elämässä, jotka voivat ohjelmoida munuaisen, mikä johtaa kohonneeseen verenpaineeseen ja munuaissairauteen myöhemmässä elämässä, kuten äidin aliravitsemus, äidin sairaus, äidin tupakointi ja altistuminen lääkkeille tai ympäristömyrkkyille. Taulukossa 1 on yhteenveto eläintutkimuksista, jotka osoittavat yhteyden poikkeavan RAAS:n, varhaiselämän loukkausten ja sitä seuranneen kohonneen verenpaineen ja munuaissairauden välillä aikuisilla jälkeläisillä [51–88]. Tämä katsaus rajoittuu vain nefrogeneesin aikana tapahtuviin ympäristöön kohdistuviin loukkauksiin keskittyen RAAS:iin liittyvään munuaisohjelmointiin.

Tässä katsauksessa eläinlajit vaihtelevat rotista [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], hiiristä [61,72,78,81] ja kaneista [ 70] ja lampaat [64,88]. Rotat ja hiiret ovat olleet hallitsevia eläinlajeja, joita on käytetty kohonneen verenpaineen ja kehitysperäisen munuaissairauden tutkimiseen. Toisin kuin ihmisen nefrogeneesi, joka päättyy kohdussa, jyrsijän munuaisten kehitys jatkuu jopa 2 viikkoa syntymän jälkeen [89]. Näin ollen ympäristötekijät paitsi raskauden aikana myös varhaisen imetyksen aikana voivat heikentää munuaisten kehitystä jyrsijöillä, mikä johtaa munuaisten ohjelmointiin ja aikuisten munuaissairoihin. Taulukko 1 osoittaa tulokset, jotka on arvioitu rotilla iässä 4 - 90 viikkoa. Koska yksi ihmisvuosi vastaa kahta rotan viikkoa aikuisiässä [90], useimmat arvioidut tulokset vastaavat ihmisen ikää lapsesta keskiaikaan. Suurista eläimistä ei kuitenkaan ole periaatteessa mitään tietoa, jolla voitaisiin tutkia RAAS:n vaikutusta verenpaineeseen ja kehitysperäiseen munuaissairauteen.

Taulukko 1 osoittaa, että äidin aliravitsemus on yleisin munuaissairauteen ja kehitysperäiseen verenpaineeseen liittyvä tekijä. Erilaiset ravitsemukselliset loukkaukset voivat aiheuttaa munuaisten ohjelmointia, mukaan lukien runsas sakkaroosin kulutus [51], runsaasti fruktoosia sisältävä ruokavalio [52,53], proteiinirajoitus [58–63], kalorirajoitus [64], runsasrasvainen ruokavalio [65,66]. ], runsaasti suolaa sisältävä ruokavalio [67] ja vähäinen suolan saanti [68]. Toiseksi äidin sairaus häiritsee myös munuaisten ohjelmointia. Näitä raskaudenaikaisia ​​lääketieteellisiä tiloja ovat verenpainetauti [69,70], CKD [71], diabetes [72,73], kronodisruptio [74], preeklampsia [75], infektio [76], istukan vajaatoiminta [77] ja hypoksia [78]. Toinen munuaisten ohjelmointia häiritsevä tekijä on altistuminen ympäristön kemikaaleille tai myrkyille, kuten tupakoinnille [79,80], kofeiinille [81] ja 2,3,7,8- tetraklooridibentso-p-dioksiinille (TCDD) [82]. . Lisäksi munuaisten ohjelmointia voivat laukaista lääkkeet, kuten pyrrolidiiniditiokarbamaatti [83] tai glukokortikoidi [84–88].

Yleisin tutkittavana olevan munuaisten ohjelmoinnin haittavaikutus on verenpainetauti [51–65, 67–88]. Albuminuriaa osoitettiin jälkeläisillä, jotka syntyivät emoista, joilla oli proteiinirajoitus [58], diabetes [72] tai hypoksia [78]. Munuaisten toiminnan indeksi (GFR), glomerulaarisen suodatusnopeuden, raportoitiin laskeneen [66,76], muuttumattomana [54,55,59,60] tai jopa kohonneen [58] erilaisissa munuaisten ohjelmointimalleissa. Lisäksi vähentynyt nefronien lukumäärä [57,76,78,79], munuaisten hypertrofia [71], glomerulusten hypertrofia [78] ja tubulointerstitiaalinen vaurio [66,78] ovat merkittäviä raportoituja morfologisia puutteita. Nämä havainnot osoittavat, että munuaisten ohjelmointi ei perustu yhteen tiettyyn tekijään ja se näyttää laajan valikoiman fenotyyppejä.

3.2. Reniini, (pro)reniini ja niiden reseptori munuaisten ohjelmoinnissa

Haitalliset munuaisvaikutukset liittyvät lisääntyneeseen reniinin [53,74,75,78,81,83,85,86] ja/tai PRR:n ​​[74,85] ilmentymiseen useimmissa, mutta ei kaikissa eläinmalleissa (katso taulukko 1). ). Reniiniä syntetisoivat pääasiassa jukstaglomerulaariset solut, jotka sijaitsevat munuaisen afferenteissa arterioleissa preproreniinina [91]. Signaalipeptidi lohkeaa pois siirron aikana ja tuottaa proreniinia. Katkaisemalla 43-aminohapon N-terminaalinen fragmentti proreniini muuttuu sitten aktiiviseksi reniiniksi. Munuaiset erittävät sekä reniiniä että proreniinia verenkiertoon. Sen lisäksi, että reniini pilkkoo AGT:tä ANG I:n tuottamiseksi, se sitoo PRR:n. Tämä reseptori sitoo myös proreniinia. PRR-proteiinia koodaa Atp6ap2 (ATPaasi 6:n lisäproteiini 2). PRR-proteiinia on kolmessa muodossa: (1) täyspitkä 35-39 kDa muoto, joka koostuu 3 domeenista, (2) 28 kDa:n liukoinen muoto ja (3) katkaistu muoto [91].

Koska RAAS-kaskadi alkaa reniinillä, se herättää kysymyksen, voiko RAAS:n estää sen aktivointipisteessä (eli reniinin) munuaisten ohjelmoinnin estämiseksi? Ensimmäinen selektiivinen reniinin estäjä, aliskireeni, ei ole huonompi kuin ACE:t ja ARB:t verenpaineen alentamisessa, ja sen arvioitiin olevan tehokas verenpainetta alentava lääke [92]. Aliskireeni estää reniiniä sitoutumalla sen katalyyttiseen kohtaan ja estää siten reniinin ja proreniinin aktiivisuutta ja estää RAS:n. Reniini- ja proreniinitasot ovat kuitenkin edelleen korkeita, mikä saattaa aiheuttaa PRR-signaloinnin ANG II:sta riippumattomalla tavalla.

Tällä hetkellä PRR tunnistettiin sen monitoiminnallisista näkökohdista, mukaan lukien (1) PRR tehostaa RAAS:a katalysoimalla ANG I -tuotantoa, (2) PRR indusoi mitogeenin aktivoimien proteiinikinaasien (MAPK) signaalireittiä, (3) PRR vaaditaan V-ATPaasin alayksikkö, joka kuljettaa protoneja plasmakalvon läpi, ja (4) PRR on vuorovaikutuksessa sekä kanonisten Wnt/-catenin- että ei-kanonisten Wnt/planar cell polarity (PCP) -reittien kanssa, jotka ovat välttämättömiä alkion kehitykselle [91 93,94].

Monet raportit ovat osoittaneet, että PRR-signaalireitti voi aiheuttaa ANG II -riippuvaista verenpainetautia [91]. Proreniinin yli-ilmentyneillä eläimillä oli vaikea verenpainetauti [95]. Toisin kuin muut RAS-komponentit, PRR-poistohiiret ovat tappavia tai jopa kudosspesifisiä, ja niillä on lyhyt elinajanodote [96], mikä osoittaa, että PRR:n ​​tärkeä tehtävä on (pro)reniiniriippumaton. Silti on tällä hetkellä vain vähän todisteita ANG II:sta riippumattoman PRR-signaalin välitysreitin roolista ohjelmoidussa verenpaineessa.

Edellinen raporttimme osoitti, että synnytystä edeltävä deksametasoni (DEX) lisäsi reniinin (kerroinmuutos=2.41) ja PRR:n ​​(kerroinmuutos=2.37) mRNA:n ilmentymistä nefrogeneesivaiheen aikana [85]. Reniinin ilmentymisen lisääntyminen oli jatkuvaa 4 kuukauden ikään asti ja se liittyi kohonneeseen verenpaineeseen, mikä osoittaa PRR:n ​​vaikutuksen DEX-indusoituun ohjelmoituun verenpaineeseen. Seuraavaksi havaitsimme, että äidin korkea fruktoosi lisäsi munuaisten reniinin ilmentymistä 1 päivästä (muutos kertaiseksi=3,05) 3 kuukauteen (muutos kertaiseksi=3,38) ikään [97]. Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia ​​aiempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat plasman reniiniaktiivisuuden lisääntymisen jälkeläisissä erilaisissa ohjelmointimalleissa [62, 63, 68]. Tällä hetkellä on vain vähän luotettavaa tietoa koskien PRR-proteiinia ja sen myöhempää signalointia munuaisohjelmoinnin eläinmalleissa. Vielä on selvitettävä, voisiko vähentynyt PRR-ilmentyminen selittää PRR-riippuvaisten vaikutusten puuttumisen RAS-estämisen aikana [94]. Lisäksi havaitsimme, että PRR-, MAPK- ja Wnt-signaalireittien alavirran signaalireitit tunnistettiin merkittäviksi Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) -reiteiksi jälkeläisten munuaisissa käyttämällä seuraavan sukupolven RNA-sekvensointia NO-inhibitiomallissa. 98]. Kaikki nämä havainnot viittasivat siihen, että PRR-reitti saattaa olla ohjelmoidun verenpainetaudin terapeuttinen kohde.

PRR:ään liittyvät säätelypolut eri ohjelmointimalleissa on kuvattu kuvassa 2.

3.3. Klassinen RAAS-akseli munuaisten ohjelmoinnissa

Klassisten RAAS-komponenttien nousu- ja alasäätelystä (taulukko 1) on olemassa ristiriitaisia ​​tuloksia, mikä johtuu suurelta osin jälkeläisten laajasta ikähaarukasta. Suurimmassa osassa tutkimuksia aikuisille jälkeläisille kehittyi verenpainetauti ja munuaissairaus, mikä samaan aikaan lisääntyi ACE:n [64–66,72,74,76,82,86] ja AT1R:n ilmentymisen kanssa [51,54,55,59]. ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] ja ACE-aktiivisuus [73,77,88].

Hyvin harvat tutkimukset ovat tutkineet RAAS:ää yhdessä munuaisten ohjelmoinnin kanssa eri kehitysvaiheissa. Äidin vähäproteiinisen ruokavalion rottamallissa [56] munuaisten AT1R:n ilmentyminen vaimeni syntymässä, kun taas sen ilmentyminen lisääntyi 4 viikon iässä. Toisessa Sprague Dawley -rotan istukan vajaatoiminnan aiheuttamassa munuaisten ohjelmointimallissa aikuisille jälkeläisille kehittyi kohonnut verenpaine reniinin ja AGT-mRNA:n lisääntymisen yhteydessä sekä lisääntynyt ACE-aktiivisuus 16 viikon iässä [77]. Sitä vastoin reniinin ja AGT-mRNA:n ilmentyminen väheni syntymässä [77]. Yhdessä nämä havainnot munuaisten ohjelmointimalleista viittasivat ohimenevään kaksivaiheiseen vasteeseen, jossa klassisten RAAS-komponenttien säätely heikkenee vastasyntyneen vaiheessa, joka normalisoituu iän myötä. Erilaiset varhaisvaiheen loukkaukset voivat häiritä tätä normalisoitumista aikuisella niin paljon, että klassinen RAS-akseli aktivoituu epäasianmukaisesti, mikä johtaa verenpaineen nousuun ja munuaissairauden kehittymiseen aikuisilla jälkeläisillä. Lisäksi poikkeava vastasyntyneen intrarenaalisen RAAS:n suppressio myötävaikuttaa munuaisten morfologian muutoksiin [9], mikä on sopusoinnussa sellaisten tutkimusten kanssa, jotka raportoivat, että ACEI tai ARB estää RAAS:n [45].

On huomionarvoista, että RAAS:n poikkeava aktivaatio voi olla sukupolvien välistä. Äidin runsasfruktoosi-ruokavaliomallissa [99] verenpaineen kohoaminen havaittiin ensimmäisen ja toisen sukupolven jälkeläisillä, ja reniinin, ANG II:n ja aldosteronin veren tasot kohosivat maksimaalisesti kolmannen sukupolven jälkeläisillä. Lisäksi äidin runsas fruktoosin saanti lisäsi ACE:n ja AT1R:n munuaisten mRNA:n ilmentymistä useiden jälkeläisten sukupolvien aikana kolmanteen sukupolveen asti. Kasvava tarve ymmärtää paremmin, onko RAAS:n sukupolvien välisellä aktivaatiolla mahdollista vaikutusta muihin munuaisohjelmointimalleihin.

3.4. Ei-klassinen RAAS-akseli munuaisten ohjelmoinnissa

Koska ei-klassinen RAAS-akseli yleensä vastustaa klassisen RAAS-akselin toimintaa, ACE2-ANG-(1-7)-MAS-reseptorijärjestelmän heikentyneen sävyn katsotaan myötävaikuttavan myös näihin patologioihin. . Kuten klassinen RAAS-akseli, myös RAAS:n ei-klassinen akseli yhdistettiin sikiön ohjelmointiin [24]. Taulukossa 1 esitetään aikuisten jälkeläisten verenpainetauti ja munuaissairaus, jotka ovat samaan aikaan alentuneen ei-klassisen RAAS-reitin kanssa useissa munuaisohjelmointimalleissa, mukaan lukien äidin vähäproteiininen ruokavalio [61], äidin krooninen sairaus [71], äidin diabetes [72] ja glukokortikoidialtistuksen malli. [87,88]. Raportit olivat kuitenkin ristiriidassa lisääntyneen ACE2-ekspression kanssa jatkuvan valon altistuksen mallissa [74].

3.5. Aldosteroni munuaisten ohjelmoinnissa

Aldosteroni on natriumin homeostaasin pääasiallinen säätelijä. Seerumin ja glukokortikoidin säätelemä kinaasi-isoformi 1 (SGK1) on aldosteronitoiminnan keskeinen välittäjä distaalisessa nefronissa säätelemään lähes kaikkia natriumin kuljettajia [100]. Verrattuna muihin RAAS-komponentteihin aldosteronin vaikutuksen arviointiin munuaisten ohjelmoinnin eläinmalleissa on kiinnitetty vähemmän huomiota. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, vain yksi raportti osoitti, että verenkierron aldosteronitaso oli kohonnut 8-viikon ikäisillä jälkeläisillä, jotka syntyivät vähäproteiiniselle ruokavaliolle altistuneille emoille [57]. Munuaisten natriumkuljettajia tutkittiin kuitenkin useissa munuaisten ohjelmointimalleissa, kuten synnytystä edeltävillä glukokortikoidien annolla [84 101], vähäproteiinisella ruokavaliolla [58 102], jatkuvan valon altistuksen mallilla [74] ja yhdistettynä runsaasti fruktoosia ja suolaa sisältävässä ruokavaliossa [103]. ]. Useat varhaisvaiheen loukkaukset ovat osoittaneet, että munuaisten ohjelmointi liittyy lisääntyneisiin mRNA-tasoihin ja useiden natriumkuljettajien, kuten tyypin 3 natriumvetyvaihtajan (NHE3), Na-K-2Cl-yhteiskuljettajan (NKCC2), Na plus / K plus ATPaasi a1 -alayksikkö (NaKATPaasi) ja Na plus /Cl-kotransportteri (NCC). On huomionarvoista, että glukokortikoidi ja suola voivat aktivoida SGK1:n aldosteronia lukuun ottamatta [104]. Siksi, jos aldosteroni säätelee suoraan poikkeavia natriumkuljettajia edellä mainituissa munuaisten ohjelmoinnin eläinmalleissa tai ne eivät odota lisäselvitystä. Lisäksi uudet todisteet osoittavat, että fruktoosin aiheuttama verenpainetauti liittyy natriumin kuljettajan NHE3 ja kloridin kuljettajan oletetun anionin kuljettajan 1 (PAT1) lisääntymiseen natriumin ja kloridin imeytymisen stimuloimiseksi [105]. Koska suuri osa aiemmasta RAAS:n toimintaa tutkivasta työstä on suoraan tutkinut natriumin kuljettajia, on tarpeen ymmärtää paremmin RAAS:n ja kloridin kuljettajan välinen vuorovaikutus verenpainetaudissa.

autiomaassa elävä vesisäiliö

4. RAAS:n keskeinen rooli taustalla olevien yhteisten mekanismien välittämisessäMunuaisten ohjelmointi

Ottaen huomioon erilaiset varhaisvaiheen loukkaukset, jotka saavat aikaan samanlaisia ​​​​munuaistuloksia aikuisilla jälkeläisillä, munuaisten ohjelmoinnissa saattaa olla joitain yhteisiä patogeneesimekanismeja. Tähän mennessä on tunnistettu useita erityisiä mekanismeja, jotka selittävät munuaisten ohjelmoinnin. Näitä mekanismeja ovat poikkeava RAAS, oksidatiivinen stressi, typpioksidin (NO) puute, suoliston mikrobiston dysbioosi, ravinteiden tunnistussignaalit, epigeneettinen säätely ja vähentynyt nefronimäärä [6–10, 13, 18–20]. On tärkeää huomata, että näiden ehdotettujen mekanismien joukossa RAAS liittyy läheisesti muihin keskuksena munuaisten ohjelmointiprosessien määrittämisessä. Vuorovaikutus RAAS:n ja muiden ehdotettujen munuaisten ohjelmoinnin taustalla olevien mekanismien välillä vasteena haitallisiin varhaisvaiheen loukkauksiin on havainnollistettu kuvassa 3. Kutakin mekanismia käsitellään vuorotellen.

4.1. Oksidatiivista stressiä

Kuten muualla tarkastellaan [106, 107], monet kliiniset ja kokeelliset tutkimukset tukevat oksidatiivisen stressin avainroolia, joka liittyy verenpaineeseen ja kehitysperäiseen munuaissairauksiin. Antioksidanttien puolustusjärjestelmän ja reaktiivisten happilajien (ROS) tuotannon epätasapaino aiheuttaa oksidatiivista stressiä, joka vaikuttaa sikiön kehitykseen [108]. Useista eläinmalleista saadut tiedot osoittavat oksidatiivisen stressin, joka liittyy munuaisten ohjelmointiin [106,107]. Niistä poikkeava RAAS ja oksidatiivinen stressi liittyvät molemmat munuaisten ohjelmointiin synnytystä edeltävän DEX-altistuksen [84], äidin runsasfruktoosi-ruokavalion [53], runsasrasvaisen ruokavalion [66], äidin CKD [71] ja preeklampsia [75] malleissa. ], äidin altistuminen TCDD:lle ja deksametasonille [82] sekä synnytystä edeltävälle DEX:lle sekä vieroituksen jälkeiselle rasvaiselle ruokavaliolle [86]. On hyvin tunnettua, että AT1R:n kautta vaikuttava ANG II on voimakas NADPH-oksidaasin aktivaattori munuaisissa, niin paljon, että se lisää ROS:n tuotantoa, mikä vaikuttaa verenpaineen kehittymiseen [109]. Toisaalta ROS-riippuvaisella AGT:n tehostumisella on rooli diabeettisen nefropatian etenemisessä [110].

Munuaisten ohjelmointimallissa havaitsimme, että RAAS:n sopimaton aktivaatio voidaan palauttaa antioksidanttihoidolla [86]. Dimetyylifumaraatin (DMF) on raportoitu aktivoivan ydintekijän erytroidista peräisin olevaa 2-sukuista tekijää 2 (Nrf2, tärkeä toimija antioksidanttipuolustuksessa) ja suojaavan oksidatiiviselta stressivauriolta [111]. Aikaisempi työmme osoitti, että DMF:n antaminen raskauden aikana suojaa aikuisia jälkeläisiä kohonneelta verenpaineelta, joka oli ohjelmoitu synnytystä edeltävän DEX:n ja synnytyksen jälkeisen rasvaisen ruokavalion avulla, mikä oli merkityksellistä reniinin, AGT:n, ACE:n ja AT1R:n vähentyneen mRNA:n ilmentymisen kannalta [86]. Vaikka kliinisissä tutkimuksissa käytetään Nrf2:n indusoijia CKD:n hoidossa, Nrf2-aktivaatio yhdistettiin epäsuotuisiin vaikutuksiin, kuten proteinuriaan ja nefrogeeniseen diabetes insipidukseen [112,113]. Se, missä määrin Nrf2-aktivaatio voi olla hyödyllistä CKD:lle ja kuinka Nrf2 ja oksidatiivinen stressi liittyvät toisiinsa RAAS:n kanssa, ovat kysymyksiä, jotka odottavat lisäselvitystä.

Toinen raportti osoitti, että melatoniinin, tehokkaan antioksidantin, suojaavat vaikutukset ohjelmoitua verenpainetta vastaan ​​johtuvat lisääntyneistä munuaisten ACE2-tasoista [75]. Lisäksi tutkimme aiemmin äidin valoaltistuksen aiheuttamaa verenpaineen mallia ja havaitsimme, että äidin melatoniinihoito suojasi jälkeläisiä kohonneelta verenpaineelta samaan aikaan lisääntyneen munuaisten ACE2-ekspression kanssa [74]. Myös melatoniinihoito esti jälkeläisten verenpaineen nousun samaan aikaan ACE2-proteiinin lisääntymisen kanssa äidin kalorirajoitusmallissa [114]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että RAAS:n ja oksidatiivisen stressin välinen vuorovaikutus liittyy munuaisten ohjelmointiin ja siten haitallisiin munuaisvaikutuksiin.

4.2. Typpioksidin puute

NO:n puutteen rooli verenpainetaudin ja kehitysperäisen munuaissairauden välittäjänä on saanut huomattavaa huomiota [19,115]. Yksi pääasiallinen NO-puutoksen syy johtuu lisääntyneestä epäsymmetrisestä dimetyyliarginiinista (ADMA), joka on endogeeninen NOS-inhibiittori [116]. ADMA/NO-reitin kohdistamista ADMA:n alentamiseksi ja NO:n palauttamiseksi pidettiin uudelleenohjelmointimenetelmänä munuaisten ohjelmoinnin ja siten verenpainetaudin ja munuaissairauden ehkäisemisessä [19,115].

ANG II voi vähentää NO:n biologista hyötyosuutta edistämällä oksidatiivista stressiä, kun taas NO pystyy tasapainottamaan ANG II:n vasokonstriktiivista vaikutusta [117]. Äidin L-NG-nitro-arginiinimetyyliesterin (L-NAME, NO-syntaasin inhibiittori) altistusmallissa NO:n väheneminen aiheutti verenpaineen nousun, mikä samaan aikaan lisääntyi reniinin ja ACE:n mRNA-ilmentymisen kanssa jälkeläisten munuaisissa [75]. Toisessa munuaisten ohjelmointimallissa RAAS:n esto aliskireenilla suojasi aikuisia rotan jälkeläisiä kohonneelta verenpaineelta, joka oli ohjelmoitu äidin kalorirajoituksen vuoksi [118]. Aliskireenin suojaava vaikutus ei kohdistu ainoastaan ​​RAAS:iin, vaan myös NO-reitin säätelyyn, jota edustavat plasman ADMA-tasojen lasku ja virtsan NOx- (NO2- plus NO3-) tasojen nousu. 118]. Munuaisten ohjelmointimallien tapaan varhaisen aliskireenihoidon raportoitiin estävän verenpaineen kehittymistä, joka liittyy plasman ADMA-tason laskuun spontaanisti hypertensiivisillä rotilla (SHR), joka on yleisimmin käytetty verenpaineen malli [119]. Koska tasapaino ADMA/NO-reitin ja RAAS:n välillä on ratkaisevassa roolissa munuaisten ohjelmoinnin patogeneesissä, on kasvava tarve ymmärtää paremmin RAAS:n toiminnan mekanismeja munuaisten ohjelmointiin keskittyen sen vuorovaikutukseen NO:n kanssa. .

4.3. Vähentynyt nefroniluku

Nefronien määrän puute aiheuttaa korkean glomerulaarisen kapillaaripaineen ja glomerulusten hyperfiltraation, mikä johtaa nefronien menetykseen myöhemmällä iällä [8]. Näin ollen alhaista nefronimäärää pidettiin tärkeänä mekanismina munuaisten ohjelmoinnin taustalla. Useat epidemiologiset tutkimukset tukevat sitä, että alhainen syntymäpaino ja keskosuus, kaksi nefroniluvun kliinistä korvikemarkkeria, ovat aikuisiän verenpainetaudin ja munuaissairauden riskitekijöitä [120–122]. Rotilla aikuisilla jälkeläisillä oli vähentynyt nefronimäärä, kun DEX:ää annettiin 2 päivää alkiopäivinä 13–14 tai 17–18 [101]. Nämä havainnot osoittivat, että munuaisten kehityksen aikana on olemassa kehitysikkunoita, jotka ovat alttiita ympäristöolosuhteille. Kuten aiemmin mainitsimme, RAAS:n estäminen imetyksen aikana, jyrsijöillä nefrogeneesin myöhäinen vaihe, johtaa nefronien määrän vähenemiseen ja verenpaineeseen aikuisiässä [50].

Useat munuaisten ohjelmoinnin eläinmallit, kuten taulukossa 1 on esitetty, osoittivat, että erilaiset haitalliset kohdunsisäiset tilat voivat johtaa alhaiseen nefronivarastoon ja poikkeavaan RAAS:iin samanaikaisesti, kuten äidin proteiinirajoituksen [56] ja äidin lipopolysakkaridille (LPS) altistumisen tapauksessa [76]. ] ja synnytystä edeltävä hypoksia [78]. Prenataalinen hypoksiaaltistus johti nefronien määrän vähenemiseen 25 prosentilla ja verenpaineen nousuun aikuisten uroshiirten jälkeläisissä, mikä liittyy reniinin (~2--kertaiseksi) ja AT1R:n sekä reniinipitoisuuksien lisääntymiseen munuaisten mRNA:n ilmentymisessä. ~50 prosentin kasvu) [78].

Alhainen nefronivarallisuus ei kuitenkaan sinänsä ole välttämätön kohonneelle verenpaineelle ja kehitysperäiselle munuaissairaudelle [8]. RAAS:n roolit muuttavat nefronia

munuaisten ohjelmoinnin taustalla oleva omaisuus on vielä selvittämättä, mutta se on erittäin kiinnostava aihe.

4.4. Epigeneettinen säätely

Epigeneettinen säätely on toinen tärkeä sikiön ohjelmoinnin taustalla oleva mekanismi [123]. Epigeneettiset mekanismit koostuvat DNA:n metylaatiosta, histonien modifikaatiosta ja ei-koodaavista RNA:ista (ncRNA). Globaalit DNA-metylaatiomallit useissa elimissä arvioitiin erilaisissa kehitysohjelmointimalleissa, kuten äidin vähäproteiinisessa ruokavaliossa [124], äidin tupakoinnissa [125] ja hivenravinteiden puutteessa [126]. Munuaisiin on kuitenkin kiinnitetty vähemmän huomiota. Poikkeava DNA-metylaatio yhdistettiin kehitysperäiseen verenpaineeseen [127]. SHR:ssä lisääntynyt AT1R:n ilmentyminen on merkityksellistä AT1R-promoottorin etenevälle hypometylaatiolle, kun verenpainetauti ilmenee 20 viikon iässä [128]. AT1R-geenin raportoitiin kuitenkin hyper- tai hypometyloituneen ohjelmoidun verenpaineen eri malleissa [23,129].

Lisäksi epigeneettistä histonimodifikaatiota tapahtuu, kun N-terminaalinen häntä altistetaan monille translaation jälkeisille modifikaatioille [130]. Yksi yleisimmistä epigeneettisistä modifikaatioista on histonin asetylaatio, jota histoniasetyylitransferaasit (HAT) katalysoivat. Sitä vastoin histonideasetylaasit (HDAC:t) määrittävät histonin deasetylaation. HDAC:n ja RAAS:n välisen ylikuulumisen ehdotettiin edistävän virtsaputken silmujen haarautumista munuaisten kehityksen aikana [18]. HDAC:t raportoitiin säädellyt useiden RAAS:iin kuuluvien geenien ilmentymistä, mukaan lukien AGT, reniini, ACE ja AT1R [131]. Edellinen tutkimuksemme osoitti, että trikostatiini A, HDAC-estäjä, esti vastasyntyneiden DEX-indusoidun ohjelmoidun verenpaineen, johon liittyi AGT-, ACE- ja ACE2-arvojen laskua [87].

ncRNA:t ovat osallisina useissa epigeneettisissä prosesseissa [132], ja mikroRNA:t (miRNA:t) ovat yleisimmin tutkittuja pieniä ncRNA:ita. Mitä tulee RAAS:n säätelemiin geeneihin, miRNA:n sitoutumiskohtien analyysi TargetScanilla [133] ehdotti, että 368 eri miRNA-perhettä kohdistuu RAAS-elementteihin, joista suurin osa jakaa transkriptejä. Äidin proteiinirestriktiomallissa munuaisten epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymiseen liittyi miR-200a-, miR-141- ja miR-429-tason alentuminen [134]. Toinen raportti osoitti, että mmu-miR-27a ja mmu-miR-27b lisäsivät ACE:tä, kun taas mmumir-330 vähensi AT2R:ää jälkeläisissä, jotka syntyivät emäille, joilla oli proteiinirajoitus [135]. Yksi miRNA voi kuitenkin säädellä useita mRNA:ita, mikä tekee munuaisten ohjelmointiin liittyvien täsmällisten mekanismien tulkitsemisesta haastavampaa. Lisätutkimuksia ihmisillä ja kokeellisilla tutkimuksilla tarvitaan taustalla olevien mekanismien tarkan luonteen selvittämiseksi ja mahdollisten terapeuttisten sovellusten kehittämiseksi.

4.5. muut

Munuaisten ohjelmoinnin takana on muita raportoituja mekanismeja, joiden avulla RAAS saattaa toimia: (1) ravinteiden havaitsemisen signaalit, (2) suoliston mikrobiot-dysbioosi ja (3) sukupuolierot. Ensinnäkin varhaiselämän ravitsemukselliset loukkaukset voivat heikentää ravinteiden tunnistavia signaaleja, jotka vaikuttavat sikiön kehitykseen ja siten ohjelmoivat kohonnutta verenpainetta myöhemmällä iällä [136]. Peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori (PPAR), joka on yksi ravinteiden aistivista signaaleista, voi olla muiden ravinteita tunnistavien signaalien välittämä PPAR-kohdegeenien ilmentymisen säätelemiseksi [137]. Huomionarvoista on, että useat PPAR-kohdegeenit kuuluvat RAAS-komponentteihin tai natriumkuljettajiin, kuten reniini ja SGK1 [138]. Kuten muualla tarkastellaan [138], uusi näyttö on osoittanut, että PPAR-modulaattoreiden varhainen puuttuminen voi estää kehitysperäistä verenpainetta. Näin ollen spekuloidaan, että RAAS voi olla vuorovaikutuksessa ravintoainetunnistussignaalien kanssa ohjelmoidakseen verenpaineen ja munuaissairauden.

Toiseksi haitalliset kohdunsisäiset tilat voivat häiritä suoliston mikrobitasapainoa, mikä johtaa myöhempään haitallisiin jälkeläisiin, mukaan lukien verenpainetauti [139]. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että ACE2:lla on ei-katalyyttinen rooli suoliston biologiassa ja se moduloi suoliston mikrobiota [140]. Koska suoliston mikrobiomin dysbioosi on yhdistetty verenpaineeseen moduloimalla suolen RAAS:a [141], nämä havainnot viittaavat siihen, että suoliston mikrobiotan ja RAAS:n välillä saattaa olla yhteys munuaisten ohjelmoinnin patogeneesin taustalla, vaikka tämä on edelleen spekulatiivista.

Lopuksi uusi näyttö tukee sukupuolesta riippuvia eroja verenpainetaudissa ja kehitysperäisissä munuaissairauksissa [142,143]. On huomionarvoista, että RAAS:n ilmoitettiin olevan sukupuolispesifinen reaktio ympäristön loukkauksiin [144]. Myös muutos munuaisten transkription vasteessa erilaisiin loukkauksiin on sukupuolesta riippuvainen [52,145,146]. Kuitenkin monet munuaisten ohjelmoinnin eläinmalleista, kuten taulukosta 1 esitetään, tutkivat pääasiassa vain miehiä molempien sukupuolten sijaan. Siten tulee olemaan kasvava tarve selvittää RAAS:n vaikutus sukupuolesta riippuvaisiin mekanismeihin munuaisten ohjelmoinnin takana ja pystyä kehittämään uusia sukupuolispesifisiä strategioita, jotka kohdistetaan RAAS:iin ohjelmoidun verenpaineen ja kehitysperäisen munuaissairauden ehkäisemiseksi molemmilla sukupuolilla.

Vaikka yllä kuvatut useat mekaaniset linkit, RAAS toimii keskeisenä yhteytenä kohonneen verenpaineen ja kehitysperäisen munuaissairauden yhteydessä. RAAS:n ja muiden yleisten mekanismien välisen vuorovaikutuksen parempi ymmärtäminen sekä RAAS:n kohdistaminen uudelleenohjelmointitoimenpiteiden kehittämiseen ovat avainasemassa prehypertension ja subkliinisen munuaissairauden varhaisessa ehkäisyssä tai hoidossa.

cistanche tubolosa viipaleita

5. Kohdistaminen RAAS:iin uudelleenohjelmointistrategioina

Taulukossa 2 on lueteltu RAAS:iin kohdistuvat uudelleenohjelmointistrategiat verenpainetaudin ja munuaissairauden kehitysohjelmoinnin estämiseksi, joita käytettiin erilaisissa eläinmalleissa [52,63,118,119,147–154]. Tällä hetkellä on raportoitu useita terapeuttisia interventioita, kuten reniini-inhibiittori [52 118 119], ACEI [63 147–150], ARB [118 151 152], AT1R antisense [153] ja ACE2-aktivaattori [154]. Erilaisten RAAS-pohjaisten interventioiden tärkeimmät suojaavat vaikutukset haitallisiin munuaisvaikutuksiin ovat kohonnutta verenpainetta [52,63,118,119,147–154], jota seuraavat albuminuria [149], munuaisten vajaatoiminta [150] ja munuaisfibroosi [154]. RAAS-pohjaisten hoitojen uudelleenohjelmointivaikutuksia tutkittiin rotilla, joiden ikä vaihtelee 9 viikon ja 6 kuukauden välillä, mikä vastaa lähes ihmisen ikää lapsuudesta nuoreen aikuisuuteen. Useimmat tutkimukset keskittyivät kuitenkin vain miehiin, eikä niissä testattu erilaisia ​​annoksia. Se, ilmenevätkö nämä havaitut vaikutukset annoksesta tai sukupuolesta riippuvaisella tavalla, odottaa lisätutkimuksia selvittämiseksi.

Klassisen RAAS-akselin varhaista salpausta ehdotettiin epäasianmukaisesti aktivoidun RAAS:n ohjelmoimiseksi uudelleen estämään kohonnutta verenpainetta ja kehitysperäistä munuaissairauksia.

Nuorten jälkeläisten hoito reniini-inhibiittorilla aliskireenilla [52 118], ACE:n estäjäkaptopriililla [63] tai ARB losartaanilla [118 151] 2–4 viikon iässä ovat yleisimpiä hoitojaksoja tasapainottamaan kehitysohjelmoinnin vaikutuksia verenpaineeseen.

Aliskireeni on tähän mennessä ainoa reniinin estäjä, joka on hyväksytty verenpainetaudin hoitoon. Aliskireeni ei kuitenkaan voi estää PRR:n ​​ja sen ligandin välistä vuorovaikutusta. Vaikka eläinmalleissa on raportoitu hyödyllisistä vaikutuksista PRR:ää estävälle peptidille, kahvaalueen peptidille ja PRO20:lle [155 156], näiden peptidien tehokkuus spesifisyydessä on kyseenalainen [94]. Näin ollen toivotaan, että spesifisen ei-peptidi-inhibiittorin suunnitteleminen PRR:lle voisi johtaa suotuisaan (pro)reniini-PRR:n ​​estoon lähitulevaisuudessa.

Kaikki aiemmat uudelleenohjelmointitoimenpiteitä tutkivat työt tutkivat vain rottia. Koska nefrogeneesi valmistuu rotalla toisella postnataalisella viikolla, lähes kaikki RAAS-salpaustoimenpiteet verenpainetaudin ja munuaissairauden ehkäisemiseksi alkavat jo kahden viikon kuluttua syntymästä. Vaikka AT1R:n antisense-anto suoritettiin syntymän jälkeisenä päivänä 5 SHR:issä [153], sen vaikutusta nefronien lukumäärään ei vielä tutkittu.

RAAS:n klassisen akselin lisäksi uusi näyttö tarjoaa ei-klassisen akselin suojaavan roolin vakiintuneessa verenpaineessa ja munuaissairaudessa, mikä tasoittaa tietä uusille terapeuttisille lähestymistavoille [21]. Tästä huolimatta tämän lähestymistavan soveltamiseen ohjelmoituun verenpaineeseen ja munuaissairauksiin on kiinnitetty vain vähän huomiota. Taulukon 2 mukaan vain yhdessä tutkimuksessa kerrottiin, että diminatseeniaseturaatin (DIZE), oletetun ACE2-aktivaattorin, tai ANG (1–7) antaminen raskauden aikana saattoi heikentää verenpainetautia ja munuaisfibroosia aikuisilla SHR-jälkeläisillä [154]. ACE2-ANG-(1-7)-MA-akselin aktivoitumisen vuoksi, jolla on terapeuttista potentiaalia vakiintuneessa verenpaineessa ja munuaissairaudessa, tarvitaan jatkuvasti lisätutkimuksia sen uudelleenohjelmoivien vaikutusten selvittämiseksi munuaisten ohjelmointiin. Kirjallisuudesta puuttuu syvällisempi ymmärrys siitä, mikä RAAS:n tärkein komponentti on kohdistetussa lähestymistavassa ja mihin aikaan on optimaalinen terapeuttinen ikkuna, jota käytetään estämään kohonnutta verenpainetta ja kehitysperäistä munuaissairauksia.

6. Johtopäätökset

Nykyiset todisteet ovat tuottaneet vahvaa mutta epätäydellistä tietoa RAAS-pohjaisten interventioiden mahdollisesta terapeuttisesta roolista verenpainetaudissa ja kehitysperäisessä munuaissairauksissa. Tämä katsaus tarjoaa lyhyen yleiskatsauksen erilaisista RAAS-pohjaisista hoidoista, jotka osoittavat hyödyt munuaisten ohjelmointiin, mukaan lukien reniinin estäjä, ACEI, ARB, AT1R antisense ja ACE2-aktivaattori.

Toistaiseksi yksi suuri ratkaisematon ongelma on se, että melkein missään tutkimuksessa ei ole otettu kokonaisvaltaista lähestymistapaa RAAS-komponenttien koko repertuaarin ilmentymisen/aktiivisuuden kvantifioimiseksi samanaikaisesti kokeessa. RAAS-signaloinnin monimutkaisen luonteen vuoksi uudelleenohjelmointivaikutus vastauksena varhaisen elämän RAAS-pohjaisiin interventioihin, joko yksittäin tai yhdistelmänä, on epätäydellinen ja vaikeasti ennustettavissa. Siksi tarvitaan tulevaa työtä ihanteellisen metodologian kehittämiseksi, jotta saadaan kokonaisvaltaisempi näkemys RAAS:sta ja varmistetaan, että RAAS-pohjainen hoito soveltuu vain oikeaan suuntaan. Lisäksi on kiinnitettävä huomiota optimaalisen annoksen päättämiseen sukupuolesta riippuvaisella tavalla hyödyn maksimoimiseksi ilman toksisuuden lisäämistä ennen kliinistä translaatiota.

Huolimatta huomattavasta edistymisestä laajan valikoiman RAAS-pohjaisten lääkkeiden saatavuudessa, vähemmän huomiota on kiinnitetty niiden uudelleenohjelmoivien vaikutusten tutkimiseen kohonneeseen verenpaineeseen ja munuaissairauksiin. Toinen haaste on, että erilaisten RAAS-pohjaisten hoitojen erityiset kehitysikkunat kohonneen verenpaineen ja munuaissairauden aiheuttamien prosessien uudelleenohjelmoimiseksi odottavat vielä lisäselvitystä.

Toistaiseksi arviomme on ottanut askeleen eteenpäin yhdistämällä RAAS:n korkeaan verenpaineeseen ja kehitysperäiseen munuaissairauteen, mikä voi antaa oivalluksia uusiin RAAS-pohjaisiin interventioihin munuaisten ohjelmointiin liittyvien häiriöiden ehkäisemiseksi kliinisessä ympäristössä.

cistanche tubolosa -uute: parantaa munuaisten toimintaa

Tekijän panokset:C.-NH: osallistui käsitteen luomiseen, käsikirjoituksen laatimiseen, käsikirjoituksen kriittiseen tarkistamiseen, tietojen tulkintaan ja artikkelin hyväksymiseen; Y.-LT: osallistui käsikirjoituksen laatimiseen, tiedon tulkintaan, käsitteiden luomiseen, käsikirjoituksen kriittiseen tarkistamiseen ja artikkelin hyväksymiseen. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:Tätä tutkimusta rahoitti Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung, Taiwan, apurahoja CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 ja CMRPG8J0892.

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:Ei sovellettavissa.

Ilmoitettu suostumus:Ei sovellettavissa.

Eturistiriitoja:Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa. Rahoittajalla ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelussa; tietojen keräämisessä, analysoinnissa tai tulkinnassa; käsikirjoituksen kirjoittamisessa tai tulosten julkaisupäätöksessä.

1 Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung 833, Taiwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 School of Pharmacy, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung 807, Taiwan

3 Pediatrian osasto, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital ja Chang Gung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwan

4 Institute for Translational Research in Biomedicine, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital ja ChangGung University College of Medicine, Kaohsiung 833, Taiwan

Viitteet

1. Maailman terveysjärjestö. Hypertensio. 2019. Saatavilla verkossa: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (käytetty 12. tammikuuta 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et ai. Maailmanlaajuinen ja alueellinen kuolleisuus 235 kuolinsyystä 20 ikäryhmässä vuosina 1990 ja 2010: Systemaattinen analyysi Global Burden of Disease -tutkimukselle 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Hypertensio ja munuaiset: näkökulmia munuaissairauden ja sydän- ja verisuonitautien suhteeseen. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovaskulaarinen hypertensio. Endokrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Historiaa reniini-angiotensiinijärjestelmän löytämisestä. Hypertension 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Aikuisten verenpainetauti ja munuaissairaus: Sikiön ohjelmoinnin rooli. Hypertension 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Verenpaineen ja munuaissairauden kehitysohjelmointi. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Kroonisen munuaissairauden kehityksen alkuperä: Pitäisikö meidän keskittyä varhaiseen elämään? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Munuaisten ohjelmointi: syytä huoleen? Olen. J. Physiol. Regul. Kokonaisluku. Comp. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Kuinka perinataalinen äidin ympäristö vaikuttaa munuaisiin hypertension kehittymiseen. Biol. Reprod. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Sepelvaltimotaudin sikiön ohjelmointi. Trendit. Endokrinol. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ DOHaD:n kehitys: Ympäristöterveystieteiden vaikutus. J. Dev. Orig. Terveys Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Uudelleenohjelmointi: Munuaisiin keskittyvä verenpainetaudin ehkäisevä strategia. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Raskaus äidin ja lapsen verenpaineen säätelyn kriittisenä ikkunana: Ohjelmointi ja uudelleenohjelmointi. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Vastasyntyneiden sympatektomian ja lisämunuaisen demodulaation yhdistetty vaikutus verenpaineeseen ja verisuonimuutoksiin spontaanisti hypertensiivisissä rotissa. Circ. Res. 1991, 69, 714-721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodicka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Sympathectomy-indusoitu verenpaineen aleneminen aikuisilla normotensive ja hypertensive rotilla on torjuttu tehostettu kardiovaskulaarinen herkkyys vasokonstriktorit. Hypertensistä. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Counter-regulatory reniini-angiotensiinijärjestelmä sydän- ja verisuonitaudeissa. Nat. Rev. Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Äidin ravitsemus, alhainen nefronimäärä ja kohonnut verenpaine myöhemmällä iällä: ravitsemusohjelmoinnin polut. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Typpioksidituotannon säätely verenpainetaudin ja munuaissairauden kehitysohjelmoinnissa. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Aikuisten munuaissairauden ja verenpainetaudin varhaiskasvatuksen ohjelmointi ja uudelleenohjelmointi: Äidin ravinnon ja oksidatiivisen stressin vuorovaikutus. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.