Mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten kohdistaminen ikääntymiseen liittyvien soluvaurioiden ja neurodegeneraation estämiseksi, osa 2

ROS:n aiheuttamaa ROS:n vapautumista havaitaan ikääntymisen aikana ja vamman jälkeen. Tulehdus, tyypillisesti vamman sisäinen prosessi, indusoi solunulkoista happamoitumista [57]. Tämä happamoittaminen voi puolestaan ​​johtaa lisääntyneeseen ROS-tuotantoon solussa [58].

Tulehdus on luonnollinen reaktio ihmiskehossa, mutta jos sitä esiintyy liikaa, siitä voi tulla terveysriski. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehdus ei vaikuta vain kehon terveyteen, vaan voi myös vahingoittaa aivojamme, mikä vaikuttaa haitallisesti muistiin ja ajattelukykyyn. Tässä keskitymme kuitenkin positiiviseen puoleen ja keskustelemme tulehduksesta ja tavoista suojella muistia.

Ensinnäkin jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että jotkut terveet elämäntavat voivat vähentää kroonisen tulehduksen laajuutta. Esimerkiksi syömällä runsaasti antioksidantteja ja anti-inflammatorisia elementtejä, kuten kalaa, pähkinöitä, hedelmiä ja vihanneksia, voi vähentää tulehdusta ja ylläpitää hermoston terveyttä. On myös hyödyllistä välttää liiallista rasvaa ja sokeria ruokavaliossa, koska nämä elintarvikkeet voivat pahentaa tulehdusreaktiota.

Toiseksi niille, joilla on jo tiettyjä sairauksia, tulehdusta vähentävät lääkkeet voivat olla hyödyllinen apuhoito. Esimerkiksi ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) on osoitettu vähentävän kipua ja tulehdusta ja voivat vähentää Alzheimerin tautiin liittyvää hermoston rappeutumista. On kuitenkin huomattava, että näitä lääkkeitä tulee käyttää lääkärin ohjauksessa.

Lopuksi, säännöllinen liikunta on myös tärkeä tapa ylläpitää aivojen terveyttä. Liikunta voi vähentää kehon tulehdusta, edistää hermoston terveyttä sekä parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjä. Harrastatko suosikkiurheiluasi tai kävelyä, juoksua, pyöräilyä jne., se on hyödyllistä suojella muistia ja aivojen terveyttä.

Yleensä tulehduksen ja muistin välillä on tietty korrelaatio, mutta voimme vähentää tulehdusreaktioita terveellisten elämäntapojen avulla, suojella aivojen terveyttä ja parantaa muistia ja ajattelukykyä. Tämä on myös positiivinen ja terve asenne elämään. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanchella on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusta aivoissa ja siten suojelemaan hermoston terveyttä. järjestelmä. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkon yhteyksiä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

Lisääntynyt ROS-tuotanto solussa saa aikaan ROS:n vapautumisen mitokondrioiden matriisista [9], erityisesti käyttämällä mPTP:tä [59]. Siten tulehdus voi tehokkaasti muuttaa huokosten toimintaa lisäämällä PT:tä.

Nämä vaikutukset eivät kuitenkaan rajoitu tulehdukseen. Iskemian tiedetään myös alentavan solunulkoista pH:ta [60], mikä puolestaan ​​käynnistää saman edellä kuvatun ROS:ää stimuloivan reitin, jossa mROS:n vapautuminen edelleen stimuloi ROS:n tuotantoa, mikä johtaa positiiviseen takaisinkytkentämekanismiin, jossa normaali huokosten toiminta häiriintyy [8].

Solunsisäinen pH, kuten ekstrasellulaarinen pH, näyttelee roolia tulehduksen, iskemian ja mPTP-aktivaation välisessä vuorovaikutuksessa. Kerr et ai. [61] käytti 2-deoksi-d-[3H]glukoosia (2-DG) mitokondrioiden vangitsemista osoittaakseen, että Langendorff-perfusoidun rotan sydämen toipuminen iskemiasta liittyy mitokondrion PT:n kääntymiseen [61] .

Tämä yhteys perustuu pyruvaattiin, jonka oletetaan estävän niitä PTP:tä alentamalla solunsisäistä pH:ta. mPTP:n estämisen hyödyllisiin vaikutuksiin sisältyi vasemman kammion paineen palautuminen [61].

Kun tarkastellaan heidän tutkimuksensa tuloksia, on selvää, että mPTP:n toiminta muuttuu iskeemisessä vauriossa, erityisesti käyttämällä lisääntynyttä läpäisevyyttä. Silti juuri tämä sama muutos lisääntyneessä läpäisevyydessä stimuloi vammoja entisestään, minkä todistavat mPTP:n estämisessä havaitut suotuisat vaikutukset.

mPTP:n estämisen suojaavat vaikutukset on lisäksi todistettu Na(+)-H(+)-vaihtimen-1 (NHE-1)-inhibiitolla. NHE-1-inhibitio sydämissä, jotka on alttiina iskemialle/reperfuusiolle käyttäen samaa yllä kuvattua 2-DG:n mitokondrioiden loukkumenetelmää, liittyy mPTP:n avautumisen heikkenemiseen [62]. mPTPatenuation hyödyllisiin vaikutuksiin sisältyi myös vasemman kammion paineen palautuminen[62].

Näiden tutkimusten huolellinen analyysi osoittaa, että lisääntynyttä PT:tä havaitaan vamman yhteydessä, mPTP:n estäminen voi johtaa PT:n laskuun ja vähentynyt PT voi parantaa sydämen toimintaa.

Kuva 2: Kaikki seuraavat vaikuttavat ROS-tuotantoon: fysiologinen ikääntyminen, vammat, iskemia, PD ja AD. Vammat, iskemia, PD ja AD tekevät niin käyttämällä tulehdusta. Solunulkoinen happamoituminen on tulehduksen patologinen vaikutus.

Solunulkoisen pH:n lasku johtaa lisääntyneeseen ROS-tuotantoon solussa, mikä puolestaan ​​käynnistää DDR:n. Ikääntyminen johtaa oksidatiiviseen vaurioon joko mtDNA- tai elektronikuljetuskomplekseille.

Tämä saa aikaan viallisen mROS-tuotannon. ROS-indusoidun ROS:n vapautuessa ROS voi vahingoittaa ydin-DNA:ta ja indusoida jälleen DDR:n. DDR johtaa proapoptoottisiin reitteihin, jotka indusoivat mPTP:n avautumista ja lisää mROS-vapautumista.

Positiivinen palautemekanismi käynnistyy, jossa mPTP-aukot mahdollistavat mROS:n vapautumisen, mikä käynnistää DDR:n. Proapoptoottisen mekanismin kanssa samanaikaisesti ovat NAD{0}}riippuvaiset suojareitit.

Erityisesti SIRT3 toimii mROS:n vapautumisen estäjänä. On tärkeää huomata, että nämä mekanismit ovat vastakkaisia ​​ja NAD+:n ehtyessä proapoptoottiset reitit sanelevat mROS:n vapautumisen, koska suojaavat reitit eivät pysty suorittamaan tehtäväänsä.

ROS-tuotanto solussa johtaa mPTP:n avautumiseen ja sitä seuraavaan macOS:n vapautumiseen. Uskotaan, että ulkokalvon anionikanavalla, VDAC:lla, on rooli ROS:n vapautumisessa kalvonsisäisestä tilasta.

VDAC:n vapauttama ROS sisältää superoksidin ja H2O2:n, koska ne ovat molemmat tarpeeksi pieniä (alle 1500 kDa) kulkeakseen kanavan läpi [64]. Kun ROS on vapautunut sytosoliin, se vahingoittaa tuman DNA:ta [11] ja laukaisee DNA-vauriovasteen (DDR). DDR indusoi sekä proapoptoottista signalointia postmitoottisissa reiteissä[12] että suojaavissa reiteissä [11] (kuva 2).

Proapoptoottisia signaaleja ovat p53, joka kohdistuu mitokondriomatriisiin, ja p66Shc, joka kohdistuu kalvojen väliseen tilaan. p66Shc indusoi apoptoosia spesifisesti käyttämällä H202:ta.

H2O2 reagoi sytokromi c:n kanssa ja indusoi mPTP:n hapettumista, mikä johtaa mitokondrioiden turvotukseen ja lopulta mPTP:n aktivaatioon [54–56]. Siten ikääntymisen sivutuotteena nähty ROS-tuotannon lisääntyminen käynnistää mPTPopeningin, mutta mPTP:n avautuminen johtaa edelleen ROS-tuotannon (H2O2) lisääntymiseen proapoptoottisten signaalien kautta.

Tämä positiivinen palautemekanismi on keino, jolla niiden jatkuva avaaminenPTP johtaa kalvopotentiaalin tuhoutumiseen, turvotukseen ja mitokondrioiden ulkokalvon repeämiseen.

mPTP pahentaa ikääntymisen vaikutuksia, sillä mitokondrioiden ulkokalvon repeäminen johtaa ROS:n, Ca2+:n ja muiden metaboliittien vapautumiseen, mikä puolestaan ​​voi aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita proteiineille, kuljettajille ja tuman DNA:lle, mikä lopulta häiritsee solujen homeostaasia [ 9, 50].

mPTP:n avautumistiheyttä lisää edelleen matriisin Ca2+-ylikuormitus [49, 50, 65] Ca2+-pitoisuutta mitokondrioissa ohjaavat sytosoliset Ca2+-tasot ja välittävät Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

Tiedetään, että ikääntyminen häiritsee Ca2+ homeostaasia [68, 69] ja häiritsee ER:n ja mitokondrioiden välistä vuorovaikutusta[70]. Ca2+-homeostaasin häiriön uskotaan olevan Ca2+-kuljettajien oksidatiivisen vaurion sivutuote, mikä lisää Ca2+:n vuotoa sytosoliin ja lisää sen jälkeen Ca2+-ylikuormitusta. mitokondriot [71, 72] (Kuva 3).

Koska Ca2+-kuljettajien oksidatiivinen vaurio on lisääntyneiden ROS-tasojen sivutuote, mPTP:n jatkuva avaaminen johtaisi lisävaurioihin, jotka solujen ikääntyminen ensin käynnistäisi. Vaurioituneiden Ca2+-kuljettajien lisäksi kalsiumin suora siirtyminen ER:stä mitokondrioihin lisää Ca2+-ylikuormitusta matriisissa [73].

MPTP-aukoista johtuvan kalsiumin ylikuormituksen torjumiseksi MICU1, MCU:n alayksikkö, rajoittaa kalsiumin kertymistä matriisiin, koska se ylläpitää kalsiumin imeytymisen kynnystä[66, 74].

Ikääntyneissä soluissa sytosolinen vapaa kalsium kuitenkin ylittää usein MICU1-kynnyksen kalsiumin ottolle, kun taas mPTP:n aktivaatiota säätelevä kalsiumkynnys on alhaisempi kuin normaali kynnys [75].

Tämä viittaa siihen, että ikääntyneissä soluissa on havaittava lisää Ca2+-indusoituja mPTP-aukkoja.

Koska ROS:n vapautuminen voi johtaa Ca2+kuljettajien oksidatiiviseen vaurioitumiseen ja näin ollen Ca2+-ylikuormitukseen, lisääntynyt mPTP-herkkyys iän myötä voidaan nähdä sekä Ca2+-ylikuormituksen että ROS:n vapautumisen sivutuotteena. Lisäksi mPTPopening voidaan nähdä ikääntymisen alun perin käynnistämien prosessien (Ca2+-kuljettajien oksidatiiviset vauriot jne.) avaintekijänä.

Kuva 3: mPTP:n komponentit ovat kiistanalaisia. Tästä huolimatta CyPD ja kiistanalainen F1F0 (F)-ATP-syntaasi esitetään huokosten ainesosina.

Vaikka VDAC:n ei katsota olevan osa mPTP:tä, sen uskotaan olevan mROS:n, Ca2+:n jne. kuljettaminen kalvojen välisestä tilasta sytosoliin. mROS:n vapautuminen mPTP:n kautta johtaa DNA- ja Ca2+-kuljettajien vaurioitumiseen.

DNA-vaurio indusoi DDR- tai DNA-vauriovasteen. Tämän jälkeen DDR indusoi sekä proapoptoottisia signaaleja että suojaavia reittejä. Proapoptoottiset signaalit rekrytoivat p53:n ja p66Shc:n, jotka vaikuttavat mPTP:hen (p53 on spesifisesti vuorovaikutuksessa CypD:n kanssa ja p66Shc kohdistuu kalvojen väliseen tilaan, joka tuottaa ROS:ia) indusoidakseen edelleen mPTP-aukkoja.

Ca2+-kuljettajien oksidatiivinen vaurio voi johtaa kalsiumin ylikuormitukseen ja sitä seuraaviin lisääntyneisiin mPTP-aukkoja. Hapettumisvauriot voivat vaikuttaa erityisesti MCU:han, mikä johtaa mitokondrioiden Ca2+-tasojen häiriintymiseen.

Suojaavat reitit, kuten PARP1, auttavat DNA:n korjauksessa, ja SIRT3 estää mROS-tuotantoa. Kun DNA:lle tapahtuu lisää oksidatiivisia vaurioita, molemmat suojaavat reitit käyttävät edelleen NAD+:aa.

Seurauksena voi olla NAD+:n ehtyminen, mikä johtaa suojareittien inaktivoitumiseen. Proapoptoottiset signaalit puolestaan ​​jätetään haastamatta ja mPTP-aukot yleistyvät.

1.3. PARP1:n ja SIRT3:n suojaavat reitit voivat estää mPTP:n avaamisen.

Vaikka ikääntyminen voi lisätä ROS-tuotantoa, ROS ei aina aiheuta haitallisia vaikutuksia. Tämä johtuu siitä, että ROS:n aiheuttaman oksidatiivisen vaurion estämiseksi on olemassa suojareittejä.

Näin ollen ROS:n kaksoisluonteesta johtuen, jolla voi olla sekä suojaavia että vahingollisia vaikutuksia, on tarpeen käsitellä molempien välistä vuorovaikutusta mPTP:n avautumisen kokonaisvaikutusten tutkimiseksi.

Ennen kuin vuorovaikutuksesta voidaan keskustella ikääntymisen suhteen, on tarpeen tutkia mROS:n stimuloimia suojareittejä, jotka ovat olemassa solujen homeostaasin ylläpitämiseksi.

Yksi tärkeimmistä reiteistä alkaa intranukleaarisesta PARP1-proteiinista. Kun DNA on vaurioitunut oksidatiivisen stressin vuoksi, PARP1 korjaa DNA:ta tavalla, joka on riippuvainen NAD+:sta [76].

PARP1:n yhteydessä toimivat sirtuiinit, jotka luokitellaan samalla tavalla NAD-riippuvaisiksi deasetylaaseiksi [77]. Uskotaan, että SIRT3:lla on erityisen tärkeä rooli ROS-tuotannon ja mPTP-aktivaation estämisessä kantasoluissa [78].

Metabolisen uudelleenohjelmoinnin avulla SIRT3:n ehdotetaan lisäävän tehokkaasti elektronien kuljetusta pois hiilihydraattikatabolismista, mikä vähentää ROS-tuotantoa [79, 80]. Näin ollen, koska ROS:n tuotanto vähenee ja mPTP:n aktivaatio estyy, yllä olevat suojaavat reitit estävät mPTP:tä pahentamasta ikääntymisen käynnistämiä prosesseja.

Tätä silmällä pitäen on selvää, että mikä tahansa edellä kuvattujen suojareittien säätely NAD+:n ehtymisen kautta johtaisi mPTP-aukkojen dominointiin ja myöhempään positiiviseen palautteeseen koskien mROS:n vapautumista ja tuotantoa.

Ikääntymisen edetessä NAD+:n ehtyminen, mPTP:n aukot sekä mROS:n tuotanto ja vapautuminen johtavat DNA-vaurioihin. Yllä mainitut suojareitit sekä ydintekijän erytroidiin liittyvän 2-tekijän 2 (Nrf2) aktivointi alkavat torjua oksidatiivisia vaikutuksia. vahingoittaa; kuitenkin näiden reittien jatkuva aktivointi johtaa NAD+:n ehtymiseen.

Koska sekä PARP1:n että sirtuiinin suojaavat reitit ovat riippuvaisia ​​NAD+:sta, ne eivät enää pysty suorittamaan tehtäväänsä mPTP:n avautumisen ja myöhemmän mROS:n vapautumisen ja tuotannon estäjänä [81, 82].

Viime kädessä ikääntymisen edetessä ydin-DNA:n oksidatiiviset vauriot johtavat suojareittien aktivoitumiseen, mikä puolestaan ​​johtaa NAD+:n ehtymiseen. Ilman NAD+:ta PARP1:n ja SIRT3:n suojaavat reitit eivät pysty suorittamaan tehtäväänsä mPTP:n avaamisen estäjänä.

Tämän seurauksena mPTP voi tehokkaasti pahentaa ikääntymisen käynnistämiä prosesseja.

For more information:1950477648nn@gmail.com