Munuaissuojan lopettaminen vanhuksilla akuutin munuaisvaurion jälkeen: Ajattele kuolleisuutta

ABSTRAKTI

Krooninen munuaissairaus (CKD)Sen ennustetaan olevan viidenneksi yleisin maailmanlaajuisesti kuolinsyy vuoteen 2040 mennessä. Tämä kuvaa avaintaCKD:n seurauksena, i.e. ennenaikainen kuolleisuus. Siitä asti kunmunuaisia ​​suojaavat lääkkeetkutenreniini-angiotensiinijärjestelmä(RAS) salpaajat ja natriumglukoosin kuljetusproteiini 2:n (SGLT2) estäjät vähentävät glomerulusten hyperfiltraatiota, ja ne voidaan lopettaaakuutti munuaisvaurio(AKI). Tämä voi teoriassa muuttaa myöhempien tapahtumien riskejä, jotka vaihtelevat hyperkalemiasta CKD:n etenemiseen sydän- ja verisuonitapahtumiin, mutta todisteet ovat tähän mennessä olleet epäjohdonmukaisia. Roemer et ai. ovat nyt korjanneet aikaisempien tutkimusten puutteet. Populaatiossa, joka koostui enimmäkseen iäkkäistä (mediaani-ikä 78 vuotta), RAS-salpaajien käyttäjistä, joilla oli tämän hoidon indikaatio ja jotka selvisivät vähintään 3 kuukautta kotiuttamisen jälkeen sairaalahoidon jälkeen, jolle oli tunnusomaista kohtalainen tai vaikea AKI, noin 50 % oli lopettanut RAS-salpauksen. 3 kuukauden iässä. RAS-salpauksen lopettaminen liittyi lisääntyneeseen riskiin saada primaarinen yhdistetty kuolema, sydäninfarkti ja aivohalvaus, joista suurin osa (80 %) tapahtui kuolemantapauksista. Sitä vastoin hyperkalemian riski pieneni ja riski sairastuatoisti AKI, CKD:n eteneminen, tai sydämen vajaatoiminnan sairaalahoito ei muuttunut potilailla, jotka lopettivat RAS-salpaajan. Nämä havainnot vaativat uudelleenarviointia käytännöstä lopettaa RAS-salpaajat pitkällä aikavälillä AKI:n jälkeen ja viittaavat siihen, että tarvitaan tutkimuksia samanlaisista käytännöistä SGLT2-estäjille.

Avainsanat: akuutti munuaisvaurio, krooninen munuaissairaus, vanhukset, hyperkalemia, kuolleisuus, reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaajat

KUINKA KAUVAN KESTÄÄ, ETTÄ CISTANCHE TOIMII?

Krooninen munuaissairaus(CKD) ennustetaan olevan viidenneksi yleisin kuolinsyy maailmassa vuoteen 2040 mennessä ja toiseksi yleisin kuolinsyy ennen vuosisadan loppua maissa, joissa elinajanodote on pitkä [1, 2]. Tämä kuvaa kroonisen taudin keskeistä seurausta eli ennenaikaista kuolleisuutta. Terveysviranomaiset arvioivat pääasiassa kroonisen taudin taakkaa tarpeeksimunuaisten korvaaminen raivoaa(KRT), mutta ennenaikainen kuolleisuus on yleisempi tulos kuin KRT ei-dialyysipotilailla, joilla on krooninen munuaistauti, ja se on edelleen erittäin korkea KRT-potilailla, mikä johtaa jopa 70 prosentin (eli 40 vuoden) elinajan lyhenemiseen nuoremmilla potilailla. dialyysihoidossa [3–5]. Siten terapeuttisella interventiolla tulisi pyrkiä sekä kuolleisuuden vähentämiseen että KRT:n tarpeen viivästymiseen tai välttämiseen. Nämä tavoitteet koskevat myös iäkkäitä, koska arvioituun glomerulusfiltraatioon (eGFR) liittyy absoluuttinen kuolemanriskin kasvu.<60 mL/min/1.73 m2 is several-fold higher in those >75 years of age than in younger individuals [6]. However, the elderly may be more prone to de-prescribing for reasons ranging from efforts to simplify therapy and decrease the pill burden to perceived safety concerns, especially after certain events such as hyperkalemia or acute kidney injury (AKI) episodes. It is thus key to understand the potential consequences of deprescribing nephroprotective drugs, such as renin-angiotensin system (RAS) blockers or sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitors, especially in the elderly Under some circumstances, RAS blockade may be temporarily withheld. Thus, according to the British Society for Heart Failure and the Renal Association, among patients with reduced left ventricular ejection fraction, with intercurrent illness, there is no evidence that stopping RAS blockade is beneficial, but if potassium increases above 6.0 mmol/L or creatinine increases >30 %, RAS:n esto tulisi väliaikaisesti keskeyttää [7]. Avainsana tässä on "väliaikaisesti".

FIGURE 1: Incidence per 100 patient-years of individual events during follow-up in the study population. Incidence for individual events in the primary outcome was estimated from data from Janse et al. [8] on the overall incidence of the primary outcome (21.8/100 patient-years) and the event distribution within the primary outcome (4489 deaths, 591 myocardial infarctions, 553 strokes). Note the large contribution of deaths to the primary outcome. The figure is color-coded. Red represents events that were more common in patients who stopped the RAS blockade for >3 kuukautta AKI:n jälkeen kuin potilailla, jotka jatkoivat RAS-salpausta. Musta edustaa tapahtumia, joissa ei ollut merkittäviä eroja ryhmien välillä, ja vihreä edustaa tapahtumia, jotka ovat vähemmän yleisiä RAS-eston pysäyttäjien keskuudessa.

Tässä CKJ:n numerossa Roemer et ai. Raportti yhteydestä RAS-salpaajien lopettamisen tuloksiin sairaalahoitojakson jälkeen, jolle on ominaista kohtalaisen tai vaikean AKI:n kehittyminen Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM) -tietokannassa [8, 9]. Osallistujat olivat yleisiä RAS-salpaajien käyttäjiä, joilla oli käyttöaihe tähän hoitoon ja jotka selvisivät vähintään 3 kuukautta kotiutuksen jälkeen. Siten tutkimuksessa ei käsitellä akuuttia vaikutusta, joka aiheutuu RAS-salpaajien lopettamisesta sairaalahoidon aikana tai pian sen jälkeen. Osallistujat olivat enimmäkseen iäkkäitä (mediaani-ikä 78 vuotta) ja 60 %:lla oli lähtötilanteen eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Data were collected between 2007 and 2018, i.e. before the era of widespread use of SGLT2 inhibitors. Roughly 50% of patients had stopped RAS blockade at 3 months. Thus the study does not address the impact of short-term discontinuation of RAS blockers during hospitalization, but a more prolonged discontinuation, persisting 3 months after the event. Stopping RAS blockade was associated with an increased risk of the primary composite outcome of death, myocardial infarction, and stroke, a similar risk of recurrent AKI, hospitalization for heart failure or CKD progression, and a lower risk of hyperkalaemia ≥5.5 mmol/L. The risk for the primary outcome may be even higher for patients who had not reinitiated the RAS blockade 6 months after the AKI episode. The incidence of the primary outcome as well as of heart failure hospitalization increased steeply for the first few months of follow-up. However, the risk curves for the primary endpoint are separated over the first year and then run parallel to each other. This may suggest that the RAS blockade should be reinitiated as soon as possible after the AKI episode if not already initiated by 3 months, as the difference in events between RAS blockers or no RAS blockers becomes apparent during the first few months after hospitalization. The incidence rate of the primary study outcome was 20/100 person-years among patients who continued the RAS blockade and 25/100 person-years among those who stopped the RAS blockade. However, 80% of the events in the primary composite outcome were death (Figure 1).

Kuten kirjoittajat keskustelevat, aiemmat tutkimukset, joissa on erilaisia ​​rakenteita ja populaatioominaisuuksia, ovat raportoineet ristiriitaisista tuloksista sydämen vajaatoiminnan sairaalahoidon, toistuvan AKI:n ja CKD:n etenemisen riskistä [10–14]. He kaikki ovat kuitenkin yhtä mieltä lisääntyneestä kuolemanriskistä potilaalla, jolla RAS-salpaus lopetetaan. Ainoa poikkeus on yhden tutkimuksen ruotsalainen osa, joka vastaa aikaisempaa (2006–2011) Tukholman kohorttia [11] ja näin ollen tämä populaatio on paremmin edustettuna Roemerin et al. Siten lisääntynyt kuolemanriski on johdonmukainen yhteys RAS-salpauksen pysäyttämiseen ja AKI:n alenemiseen eri populaatioissa ja erilaisissa tutkimussuunnitelmissa. Nämä tulokset ovat myös yhdenmukaisia ​​niiden tulosten kanssa, jotka havaittiin hyperkalemian aiheuttaman RAS-salpauksen lopettamisen jälkeen [15]. Albuminuria ansaitsee erityisen kommentin, koska se herättää kysymyksiä siitä, kuinka kardiovaskulaarisen riskin arviointi suoritetaan tässä populaatiossa. Aiemmassa SCREAM-tietokannan raportissa käy selväksi, että krooninen sairaus on alidiagnosoitu Ruotsissa, koska vain 20 % potilaista, jotka täyttivät sekä matalan eGFR:n (<60 mL/min/1.73 m2) and the temporal criterion (>3 months) for CKD had a diagnosis of CKD in their electronic health records [16, 17]. This under diagnosis had potential consequences for health, as CKD patients lacking a CKD diagnosis were more frequently prescribed nephrotoxic medications [16]. In the current report, ∼25% of participants had a RAS blockade indication for albuminuria. However, urinary albumin: creatinine ratio values were missing in 74%, suggesting further underdiagnosis of CKD; if albuminuria is assessed, CKD cannot be diagnosed based on albuminuria criteria. This is striking for a high cardiovascular-risk population based on age and the prevalence of hypertension (91%), diabetes (54%), and cardiovascular disease (>54 %). Tukholman alueella on lähivuosina odotettavissa suuria muutoksia potilaiden hoidossa, sillä sekä albuminuriaa että eGFR:ää tarvitaan oikeaan sydän- ja verisuoniriskin arviointiin vuoden 2021 European Society of Cardiology -ohjeistuksen mukaisesti sydän- ja verisuonitautien ehkäisyä kliinisessä käytännössä [18]. On mielenkiintoista seurata ohjeen käyttöönottoa ja sen vaikutusta albuminuria-arvojen saatavuuteen sähköisissä terveyskertomuksissa.

Tämä tutkimus tarjoaa opittavaa SGLT2-estäjille. Mitä tulee RAS-salpaajiin, myös SGLT2-estäjät vähentävät eGFR:ää aloitettuaan [19]. Hyperfiltraation väheneminen on osa munuaisten suojamekanismia. Näin ollen lääkärit saattavat tuntea taipumusta lopettaa SGLT2-estäjien käyttö AKI-jakson jälkeen, vaikka AKI:n ilmaantuvuus suurissa SGLT2-estäjiä koskevissa tutkimuksissa oli jopa pienempi kuin lumepotilailla. Lisäksi dapagliflotsiinin määrääminen akuutin koronavirustaudin 2019 (COVID-19) potilaille liittyi AKI-riskin numeeriseen laskuun lumelääkkeeseen verrattuna [riskisuhde 0. 65 (95 %:n luottamusväli 0,38–1,10)], vaikka tutkimuksessa ei ollut voimaa havaita eroja [20]. Itse asiassa SGLT2-estäjien munuaisten suojamekanismi olisi ollut yhdenmukainen munuaisten suojauksen kanssa tässä tilanteessa [21]. Näin ollen ei ole selvää turvallisuussyytä lopettaa SGLT2-estäjien käyttöä AKI:n aikana, mutta jos tämä tehdään tehon tai pillereiden lukumäärän vuoksi, ne tulee aloittaa uudelleen sen jälkeen. Kliinistä käytäntöä tulee seurata, ja jos, kuten Roemer et al. RAS-salpaajien kohdalla huomattava osa potilaista ei aloita uudelleen SGLT2-estäjien käyttöä, minkä jälkeen vaikutusta pidemmän aikavälin tuloksiin on arvioitava.

Yhteenvetona voidaan todeta, että suurin vaikutus pitkäaikaisen RAS-salpauksen poistamisen iäkkäillä potilailla sairaalahoidon jälkeen, jolle on tunnusomaista AKI-oireyhtymä, näyttää olevan lisääntynyt kardiovaskulaaristen tapahtumien ja kuoleman riski, mikä johtuu pääasiassa lisääntyneestä kuolemanriskistä. Tämä lisääntynyt riski on ilmeinen muutaman ensimmäisen kuukauden aikana RAS-saldon lopettamisen jälkeen. Nämä havainnot voivat vaikuttaa kliiniseen käytäntöön ja lisäksi ne voivat ohjata tutkimusta SGLT2-estäjien lopettamisesta AKI:n jälkeen samanlaisessa populaatiossa.

RAHOITUS

Rahoituksesta vastasi FIS/Fondos FEDER (PI18/01 366, PI19/00 588, PI19/00 815, DTS18/00 032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18) /00 064 ja PERSTIGAN AC18/00 071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD-3686 CIFRA{{22 }CM, RICORS-ohjelma RICORS2040:een (RD21/0005/0001).

ETURISTIRIITA-LAUSUNTO

AO on saanut apurahoja Sanofilta ja konsultti- tai puhujamaksuja tai matkatukea Advicciene, Astellas, AstraZeneca, Amicus, Amgen, Fresenius Medical Care, GlaxoSmithKline, Bayer, Sanofi-Genzyme, Menarini, Kyowa Kirin, Alexion, Idorsia, Chiesi, Otsuka, Novo Nordisk ja Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma ja on diabeettisen munuaissairauden Catedra Mundipharma-UAM:n ja kroonisen munuaissairauden ja elektrolyyttien Catedra AstraZeneca-UAM:n johtaja. AO on CKJ:n päätoimittaja.

VIITTEET

1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A et ai. Ennuste elinajanodote, menetetyt elinvuodet ja kaikkiin syihin ja syykohtaiseen kuolleisuuteen 250 kuolinsyyn osalta: viite- ja vaihtoehtoiset skenaariot kohteelle 2016-40 195 maassa ja alueella. Lancet 2018; 392: 2052–2090

2. Ortiz A, Sanchez-Niño MD, Crespo-Barrio M et ai. Espanjan nefrologiayhdistyksen (SENEFRO) kommentti Espanjan GBD 2016 -raportille: kroonisen munuaissairauden pitäminen poissa terveysviranomaisten näkyvistä vain pahentaa ongelmaa. Nefrologia (englanniksi toim.) 2019; 39: 29–34

3. Ortiz A, Covic A, Fliser D et ai. Epidemiologia, osallistujat ja kliiniset tutkimukset kuolleisuusriskistä kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Lancet 2014; 383: 1831–1843

4. Kramer A, Boenink R, Stel VS et ai. ERA-EDTA-rekisterin vuosikertomus 2018: yhteenveto. Clin Kidney J 2020; 14: 107–123

5. Asociación Información Enfermedades Renales Geneticas (AIRG-E), Euroopan munuaispotilaiden liitto (EKPF), Fed eración Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Riñón (ALCER), Fundación Renal Íñigo Redo (FRITAT) Investigación Renal (REDINREN), Resultados en Salud 2040 (RICORS2040), Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO) -neuvosto, So ciedad Española de Trasplante (SET) -neuvosto, Organisación Nacional de Trasplantes (ONT). RICORS2040: yhteistutkimuksen tarve kroonisessa munuaissairaudessa. Clin Kidney J 2021; https://doi.org/10.1093/ckj/sfab170

6. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y, et ai. Ikä ja munuaismittausten yhteys kuolleisuuteen ja loppuvaiheen munuaissairauteen. JAMA 2012; 308: 2349–2360

7. Clark AL, Kalra PR, Petrie MC et ai. Munuaisten toiminnan muutos, joka liittyy sydämen vajaatoiminnan lääkehoitoon: kansalliset ohjeet. Sydän 2019; 105: 904–910

8. Janse RJ, Fu EL, Clase CM et ai. Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjien lopettaminen ja jatkaminen akuutin munuaisvaurion ja haitallisten kliinisten tulosten jälkeen; havainnollinen tutkimus rutiinihoitotiedoista. Clin Kidney J 2022; https://doi.org/10. 1093/ckj/sfac003

9. Runesson B, Gasparini A, Qureshi AR et ai. Tukholman CREAtinine Measurements (SCREAM) -projekti: protokollan yleiskatsaus ja alueellinen edustavuus. Clin Kidney J 2016; 9: 119–127 10. Brar S, Ye F, James MT, et ai. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän tai angiotensiinireseptorin salpaajan käyttö on yhdistetty akuutin munuaisvaurion jälkeisiin tuloksiin. JAMA Intern Med. 2018; 178: 1681–1690