Natriumglukoosin rinnakkaiskuljettaja-2-inhibiittorit: suotuisat vaikutukset kliinisiin tuloksiin diabeteksen lisäksi Ⅱ

3. Kehon painon vähentäminen

Ensimmäiset tutkimukset, joissa testattiin gliflotsiinien tehokkuutta ja turvallisuutta, raportoivat yleensä myös aruumiinpainon menetys[38–41], vaikka eivät kaikki [42]. Gliflotsiinit stimuloivatlipolyysi,lipidien hapettumista, jaketogeneesi, joka auttaa vähentämään kehon rasvaa [43]. Muutos suoliston mikrobiotassa saattaa osittain aiheuttaa painon laskua. Tämä todistettiin hiirillä [44], mutta ei ihmisillä [45].Glukoosin menetysvähentääkaloreitakehon käytettävissä. Tämä saattaa johtaahyperfagiakompensoimaan, kuten viitteessä [18] on raportoitu. Jokainen kokeilu ei kuitenkaan ole tämän mukainen. Sawada et ai. ei raportoinut hyperfagiasta verrattuna hoitamattomiin rottiin, kun rottia ruokittiin runsasrasvaisella ruokavaliolla. Heidän kokeessaan selitys hitaammalle painonnousulle oli maksa-aivo-rasva-hermoakseli. Tofogliflotsiini vähensi rasvamassaa ehjillä hiirillä, mutta tämä vaikutus heikensi maksan vagotomia [46]. Kanagliflotsiinin aiheuttama SGLT2:n esto edisti rasvan termogeneesiä, mitokondrioiden biogeneesiä ja lipolyysiä -adrenoseptorisyklisen adenosiini30 5 0 -monofosfaatti-proteiinikinaasi A -reitin kautta [47]. Lisäksi SGLT 2 -estäjät indusoivat valkoisen rasvakudoksen lipolyysiä. Tämä vaikutus ei ole kovin toivottava, koska se voi laukaista diabeettisen ketoasidoosin [48], mutta se voi estää insuliinin aiheuttaman rasvan kertymisen. Koska sekä amerikkalaiset että eurooppalaiset ohjeet suosittelevat tyypin 2 diabetesta (T2D) sairastavien henkilöiden liikalihavuuden hoitoa [49], ruumiinpainon alentaminen saattaa olla toinen keino saada parempia tuloksia hoidetuilla potilailla.

KUINKA KAUVAN KESTÄÄ, ETTÄ CISTANCHE TOIMII MUNUAISTAIRAUSPOTILAAILLA?

4. Verenpaineen alentaminen

SGLT2-inhibiittorit alentavat verenpainetta, kuten aikaisemmissa tutkimuksissa [40,41] ja yhdistetyissä tiedoissa [50] havaittiin, ja se vahvistettiin viimeaikaisissa metanalyyseissa [51,52]. Todellinen lasku on kuitenkin vain useita mmHg tavalliseen hoitoon verrattuna. Kanagliflotsiini aiheutti natriureesia, mutta ei virtsan eritystä, joten osmoottista diureesia ei havaittu [53]. Akuutissa sydämen vajaatoiminnassa havaittiin kuitenkin osmoottista diureesia, mutta natriumin fraktionaalinen erittyminen ei lisääntynyt [54]. Dapagliflotsiinin havaittiin pienentävän arvioitua plasman tilavuutta noin 10 %, mikä saattaa auttaa alentamaan verenpainetta [55]. Myös solunulkoiset ja plasman tilavuudet pienenivät empagliflotsiinin jälkeen [56]. Ihon natriumpitoisuus laski 6 viikon dapagliflotsiinihoidon jälkeen [57]. Pienempi plasmatilavuus ja kehon natriumpitoisuus ovat luultavasti ensisijaisia ​​verenpainetta alentavia mekanismeja. Eläimillä yökastelu voidaan palauttaa myös gliflotsiinilla; ihmisillä malli säilyi [58]. Tämä vaikutus voimistuu yhdessä RAAS-estäjien kanssa. Hyöty havaittiin myös yhdistelmänä beetasalpaajien tai kalsiumkanavasalpaajien kanssa [59], mutta tiatsididiureetit tai furosemidi eivät tehostaneet sitä, luultavasti siksi, että gliflotsiinit lisäävät merkittävästi plasman reniini- ja aldosteronipitoisuutta [29]. Kaikissa tutkimuksissa ei kuitenkaan löydetty korrelaatiota muiden verenpainelääkkeiden kanssa [60]. Munuaisten aiheuttaman sympaattisen toiminnan vähentäminen saattaa olla yksi tärkeimmistä mekanismeista, jotka johtavat sydämen vajaatoiminnan esiintyvyyden vähenemiseen, kuten tuoreessa katsauksessa [61] esitetään. Meidän mielestämmemunuaisten suojausei voida selittää pelkästään verenpainevaikutuksella, koska empagliflotsiini heikensi glomerulaarista ja interstitiaalista fibroosia ja tulehduksellisia infiltraatteja ilman, että se vaikutti verenpaineeseen angiotensiini II -riippuvaisessa verenpaineessa rotilla [62]. Käytettävissä olevan näytön perusteella kliinisissä ohjeissa suositellaan verenpainetaudin hoitoa ja normaalin verenpaineen ylläpitämistä sekä diabeetikoilla että ei-diabeettisilla potilailla.ehkäisee sydän- ja verisuonisairauksia ja munuaisten komplikaatioita[63–66]. SGLT2-estäjien osuus verenpaineen alentamisesta saattaa olla toinen parempiin tuloksiin johtava etu.

5. Verisuonivaikutukset ja tulehdus

Sydän- ja verisuoniperäiset seuraukset sekä edellä mainitut munuaisvaikutukset voivat johtua verisuoni-, tulehdus- ja solunvälisistä muutoksista. Tämä lääke todellakin vaikutti tulehdukseen, angiogeneesiin, ateroskleroosiin ja valtimoiden jäykkyyteen.

NLR-perheen, pyriinin domeenia sisältävän 3:n (NLRP3) tulehduksen aktivoituminen ja sitä seuraava interleukiinin (IL)-1 vapautuminen indusoi ateroskleroosia ja sydämen vajaatoimintaa [67]. Potilaat, joilla oli T2D ja korkea kardiovaskulaarinen riski, saivat SGLT2-estäjää empagliflotsiinia tai sulfonyyliureaa 30 päivän ajan, ja NLRP3-tulehdusaktivaatio analysoitiin makrofageissa. Vaikka SGLT2-estäjän glukoosia alentava kyky on verrattavissa sulfonyyliureaan, se vähensi IL-1-eritystä enemmän kuin sulfonyyliurea, johon liittyi lisääntynyt seerumin hydroksibutyraatti ja alentunut seerumin insuliini [67].

Kanagliflotsiini vähensi leptiiniä lisäsi adiponektiiniä ja alensi tulehdusta aiheuttavaa IL:tä-6. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös jonkin verran lisääntymistä tuumorinekroositekijän (TNF) alfassa; tämän syytä ja merkitystä ei kuitenkaan tunneta [68].

Kanagliflotsiini vähensi angiogeneesiä diabeettisilla hiirillä [69]. Tämä on kuitenkin kaksiteräinen miekka. Se saattaa vähentää korjausta iskemian jälkeen, kuten mainitussa tutkimuksessa. CANVAS-tutkimus raportoi amputaatioiden yleisemmistä myös ihmisillä, vaikka tätä ei vahvistettu muissa tutkimuksissa. Toisaalta angiogeneesin estäminen saattaa johtaa diabeettisen retinopatian hitaampaan etenemiseen [70]. Toisessa tutkimuksessa käytettiin samaa diabeettisten hiirten mallia, mutta eri lääkettä, tofogliflotsiinia. Molemmat lääkkeet vähensivät verisuonten endoteelin kasvutekijää. Pilottikoe ihmisillä viittaa myös hyödyllisiin vaikutuksiin retinopatiassa [71].

Toinen yleinen tapa, joka johtaa parempiin tuloksiin, voi olla mitokondrioiden toiminnan paraneminen [72,73]. Parantuneen energiantuotannon ja mitokondrioiden biogeneesin havaittiin kokeellisissa tutkimuksissa [74].

Tällä hetkellä ihmisillä ei ole saatavilla pitkäaikaisia ​​tutkimuksia ateroskleroosin kehittymisestä. Gliflotsiinit vaikuttavat ateroskleroosin riskitekijöihin, kuten glukoosiaineenvaihduntaan, virtsahappopitoisuuksiin, verenpaineen normalisoitumiseen ja painon laskuun. Lipidiprofiilin muutoksia on myös tutkittu tarkemmin, samoin kuin verisuonten jäykkyyden ja endoteelin toiminnan parametreja. Dapagliflotsiinin osoitettiin vähentävän ateroskleroosin kehittymistä ja endoteelin toimintahäiriötä apo-E-puutteellisilla diabeettisilla hiirillä [75]. Toisessa mallissa empagliflotsiini kiihdytti ateroskleroosin regressiota [76]. Hypertriglyseridemisillä hiirillä havaittiin myös alentunutta triglyseridipitoisuutta ja kohonnutta HDL-kolesterolia [77]. Äskettäisessä meta-analyysissä havaittiin, että SGLT2-estäjät lisäävät kokonaiskolesterolitasoja, HDL-kolesterolia ja matalatiheyksistä lipoproteiinia (LDL) -kolesterolia. Gliflotsiinit alensivat myös triglyseridipitoisuuksia, mikä on yhdenmukaista eläinkokeiden kanssa [28]. Kohonnut LDL-kolesteroli ei ole toivottava vaikutus. Dapagliflotsiinilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin kuitenkin vähemmän aterogeenisen, suuren kelluvan LDL-kolesterolin lisääntymistä ja aterogeenisen, pienen tiheän LDL-kolesterolin suppressiota [27], mikä viittaa suotuisampaan profiiliin. Verisuoniparametreja tutkittiin myös ihmisillä. Valtimojäykkyys on vakiintunut riskitekijä kardiovaskulaariselle riskille. Empagliflotsiinilla tehdyn vaiheen III tutkimuksen post hoc -analyysissä ambulatorinen valtimojäykkyysindeksi osoitti laskevaa suuntausta, ja pulssin paine ja kaksoistulo (systolinen verenpaine * syke) olivat merkittävästi alhaisemmat [50]. Kanagliflotsiinilla tehdyn viiden satunnaistetun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä pulssin paine ja kaksinkertainen tuote laskivat myös [78]. Kaksinkertainen tuote ei kuitenkaan ole kovin hyödyllinen kardiovaskulaaristen tulosten ennustaja [79]. Akuutti dapagliflotsiinilääkitys vähensi olkavarsivaltimon endoteelistä riippuvaa ja riippumatonta vasodilataatiota ja pulssiaallon nopeutta [80]. Virtausvälitteistä laajentumista parannettiin myös toisessa tutkimuksessa [81]. SGLT2-estäjien toinen etu voi olla parempi verisuonten terveys ja vähemmän tulehdusta. Pitkäaikaisia ​​ihmistutkimuksia ei kuitenkaan vielä ole.

6. Muut aineenvaihdunnan ja veren koostumuksen seuraukset

Kuten aiemmin mainittiin, gliflotsiineilla on myös merkittäviä vaikutuksia parametreihin, jotka eivät suoraan liity niiden pääasialliseen antidiabeettiseen rooliin [82,83]. Jotkut niistä voivat lisätä gliflotsiinien hyödyllisiä vaikutuksia. Muut voivat välittää tähän lääkkeeseen liittyviä haittatapahtumia. Glykosuria lisää virtsahapon erittymistä [84]. Tätä ei todennäköisesti välitä SGLT2, koska SGLT2 ei kuljeta fruktoosia ja fruktosurialla on sama urikosurinen vaikutus hiirillä [85]. Yhdistävä kuljettaja voi olla glukoosinkuljettaja tyyppi 9 (GLUT9), joka kuljettaa sekä heksoosia että virtsahappoa vastakkaiseen suuntaan. Jos ontelossa on runsaasti glukoosia, virtsahapon erittyminen lisääntyy sekä proksimaalisessa tiehyessä että keräystiehyessä, joissa GLUT 9:n eri isoformeja sijaitsee [86]. Hiirillä tehdyssä äskettäisessä tutkimuksessa uraattikuljettaja URAT1 GLUT9:n sijaan oli kuitenkin välttämätön kanagliflotsiinin urikosuuriselle vaikutukselle [87]. EMPA-Reg-tutkimuksen osa-analyysissä virtsahapon lähtötasot yhdistettiin huonompiin tuloksiin, ja empagliflotsiini paransi näitä tuloksia [88]. Kanagliflotsiinilla tehdyn neljän tutkimuksen yhdistetyissä tiedoissa havaittiin 13 %:n lasku virtsahappopitoisuudessa [25]. Äskettäinen verkon meta-analyysi [26] vahvisti nämä havainnot. Urikosuria on luokkavaikutus; yksittäisiä yhdisteitä ei kuitenkaan havaittu tässä tutkimuksessa yhtäläisiksi. Japanilaisessa analyysissä kolmesta luseogliflotsiinilla tehdystä tutkimuksesta havaittiin sekä vähentyneen että lisääntyneen virtsahapon pitoisuudet 12 viikon jälkeen, ja tämä vaikutus riippui virtsahapon peruspitoisuudesta, glykosyloidusta hemoglobiinista ja glomerulussuodatuksesta [89]. Siksi tarvitaan lisää tutkimusta näiden erojen selvittämiseksi.

Magnesiumin puute lisää kardiovaskulaarisia riskejä ja diabeetikoilla on usein hypomagnesemia [90]. Gliflotsiinihoito lisää plasman magnesiumpitoisuutta [22]. Yhdistetyissä tiedoissa 10 tutkimuksesta havaittiin, että dapagliflotsiini korjaa hypomagnesemiaa [23].

Hyperkalemia on yleinen potilailla, joilla on heikentynyt glomerulussuodatus ja diabetes. Lääkkeet, jotka estävät reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää, lisäävät merkittävästi tätä riskiä. Toisaalta hypokalemia on myös riski, lähinnä sydämen vajaatoimintapotilailla. Lisääntynyt distaalinen nefronivirtaus lisää kaliumhäviöitä. CREDENCE-tutkimuksen post-hoc-analyysi osoitti alhaisemman hyperkalemian ilmaantuvuuden tai kaliumin sitojien käytön aloittamisen [20]. Fillipatos et al.:n katsauksen mukaan joissakin tutkimuksissa raportoitiin hyvin pientä kaliumpitoisuuden nousua, mutta merkittävää muutosta ei havaittu [21].

SGLT2-estäjät lisäävät hematokriittiä, ja tämä vaikutus riippuu hieman annoksesta [30]. Se voi osittain johtua plasman tilavuuden vähenemisestä, kuten aiemmin mainittiin. Kuitenkin EMPA-REG-tutkimuksen analyysissä havaittiin myös ohimenevää retikulosyyttien lisääntymistä, mikä viittaa lisääntyneeseen punasolutuotantoon [91]. Lisääntynyt erytrosyyttien tuotanto havaittiin myös toisessa empagliflotsiinilla tehdyssä tutkimuksessa: transferriini nousi, kun taas ferritiini, kokonaisraudan ja transferriinin saturaatio vähenivät. Erytropoietiinin nousuun oli jonkin verran suuntausta [92].

Todisteet luun aineenvaihdunnan muutoksista ovat hieman ristiriitaisia. Joissakin pienissä tutkimuksissa ei havaittu muutoksia luun muodostumisen tai resorption parametreissä [39,93]. Toisaalta terveillä vapaaehtoisilla kanagliflotsiini lisäsi fosfaattia, fibroblastien kasvutekijä 23:a (FGF-23) ja parathormonia (PTH) ja vähensi 1,25-OH D-vitamiinia ristikkäistutkimuksessa, ja hyvin samankaltaisia ​​löydöksiä on osoitettu dapagliflotsiinihoidon jälkeen [22,24]. IMPROVE-tutkimuksen post hoc -analyysissä dapagliflotsiini lisäsi seerumin fosfaattia, PTH:ta ja FGF{8}}-pitoisuutta ja vähensi 1,25-OH D-vitamiinia ilman korrelaatiota arvioidussa munuaiskerästen suodatusnopeudessa tapahtuvien muutosten kanssa. (eGFR) ja albuminuria [24].

Jotkut muutokset laboratorioparametreissa on yhdistetty parempiin tuloksiin ja jotkut lisääntyneeseen komplikaatioriskiin, kuten edellä mainittiin. Koska ne voivat kuitenkin sekoittua yksittäisillä potilailla, on vaikea ennustaa lopputulosta pelkästään tämän perusteella.

7. Munuaisten suojaus

Koska SGLT 2 löytyy munuaisista, ensimmäisen positiivisen elimen vaikutuksen pitäisi löytyä sieltä. Itse asiassa hemodynaamiset, glomerulaariset ja tubulointerstitiaaliset mekanismit toimivat yhdessä, ja ne kaikki edistävät suotuisaa vaikutusta, joka on osoitettu hitaampana glomerulussuodatuksen heikkenemisenä [94] ja paremmana munuaisten eloonjäämisenä kliinisissä tutkimuksissa sekä albuminuria vähentyessä [3, 95]. Potilaat, joilla ei ollut diabetesta, hyötyivät yhtä paljon kuin potilaat, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt [96]. Tätä vaikutusta ei heikentänyt merkittävästi alhaisempi lähtötilanteen glomerulaarinen suodatus ja hyödyt potilaille, joilla oli 4. asteen krooninen munuaistauti, olivat yhdenmukaisia ​​muiden potilaiden kanssa, joilla oli DAPA-CKD [97]. EMPA-REG-tuloksen post hoc -analyysi havaitsi johdonmukaisen munuaistulehduksen laskun kaikissa KDIGO-riskiluokissa [98].

Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla ei-diabeettisilla potilailla oli myös vähemmän munuaisvaikutuksia 16 kuukauden hoidon aikana [9].

Glomerulaarinen suoja on tärkein tie parempiin tuloksiin. Matala systeeminen verenpaine ja hyperfiltraation väheneminen on jo mainittu. Hoidon alussa ilmenee kuitenkin glomerulusten suodatusnopeuden lasku, joka todennäköisesti puuttuu henkilöillä, joilla on normaali glomerulussuodatusnopeus [99], eikä se ole jatkuvaa. Keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa glomerulussuodatus väheni hoidon alussa, mutta sen havaittiin palautuvan lääkkeen lopettamisen jälkeen 24 viikon hoidon jälkeen [100]. DECLARE-TIMI-tutkimuksessa lasku oli suurempi yhden vuoden kuluttua, sama 2 vuoden jälkeen ja pienempi kuin verrokeilla 3 tai 4 vuoden jälkeen [3], mikä osoitti parempaa munuaistoiminnan säilymistä dapagliflotsiinihoidon jälkeen. Samanlaisia ​​löydöksiä havaittiin kanagliflotsiinilla CREDENCE-tutkimuksessa. Tämä vaikutus säilyi alhaisemmissa GFR-ryhmissä [101,102].

Albumiini/kreatiniini-suhteen lasku niillä, jotka alkavat albuminuriasta, on huomattava, ja toisin kuin glomerulussuodatuksen väheneminen, se on yleensä jatkuvaa [96,103]. Pro proteinuria/albuminuria on sijaismerkki, eikä sen väheneminen voi korvata vaikeita tuloksia. CREDENCE-tutkimuksessa kanagliflotsiinin aiheuttama albuminurian väheneminen liittyi kuitenkin itsenäisesti pienempään riskiinprimaarinen munuaistulos, suuret kardiovaskulaariset tapahtumat ja sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan tai sydän- ja verisuoniperäisen kuoleman vuoksi. Jäännösalbuminuria 26 viikon jälkeen oli riippumaton riskitekijä munuais- ja kardiovaskulaarisille tapahtumille [101]. Ei-diabeetikoilla albuminuria vähenee vähemmän kuin diabeetikoilla, mutta vaikutus tuloksiin on vertailukelpoinen [104].

Vähentynyt natriumin imeytyminen proksimaalisessa tubuluksessa lisää natriumin kulkeutumista makula densaan. Tubuloglomerulaarinen palaute lisää sitten afferenttia valtimoiden verisuonten sävyä ja vähentää munuaiskerästen suodatusta, mikä poistaa hyperfiltraation, joka johtaa albuminuriaan ja munuaiskerästen vaurioitumiseen, jota havaittiin myös tyypin 1 (T1D) diabetespotilailla [105]. Tyypin 2 diabeetikoilla havaittiin kuitenkin pikemminkin postglomerulaarista kuin preglomerulaarista vasodilataatiota [106].

Tubulaariset solut ovat myös suojattuja SGLT2-inhibitiolla. Gilbert ehdotti kirjeessään toimittajalle [107] tämän taustalla olevaa mekanismia: natriumin ja glukoosin reabsorptio proksimaalisessa tubuluksessa on energiaa ja happea kuluttavaa. Jos tämä kuljetus estyy, vähentynyt työmäärä ja hapenkulutus vähentävät tubulointerstitiaalista vauriota. Ihmisellä tehdyssä tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu eroa aivokuoren tai medullaarisessa hapetuksessa. Proksimaalinen natriumin reabsorptio väheni, mutta palautui kuukauden kuluttua reniinin ja aldosteronin nousun vuoksi [29].

Kokeessa löydettiin podosyyttien suoja autofagian palautumisen kautta empagliflotsiinilääkityksen jälkeen [108]. Autofagia on solujen kierrätysprosessi, johon liittyy itsehajoaminen ja vaurioituneiden organellien ja proteiinien jälleenrakennus. Tämä prosessi on elintärkeä podosyyteille [109]. Dapagliflotsiini vähensi mesangiaalista laajentumista, tubulointerstitiaalista fibroosia aiheuttavaa munuaisten kollageenia ja fibronektiinin kertymistä. Se myös moduloi tubulussolujen vastetta hypoksialle streptotsotosiinin aiheuttamassa diabeteksessa rotilla [110].

SGLT2:n esto vähentää megaliinin O-kytkettyä N-asetyyliglukosamiiniasylaatiota, mikä johtaa kiihtyneeseen internalisaatioon. Tämä paransi proksimaalisten tubulussolujen proteiiniylimäärää, mitokondrioiden morfologisia poikkeavuuksia, munuaisten oksidatiivista stressiä ja tubulointerstitiaalista fibroosia [111]. Tubuluksissa SGLT2:n esto vähensi apoptoosia ja lipidipisaroiden kertymistä tubulussoluissa [112].

Munuaisissa on lisävaikutuksia kudoksiin ja soluihin. Li et ai. ovat osoittaneet mitokondriaalisen deasetylaasi sirtuiini 3:n vähentyneen saatavuuden diabeettisten hiirten proksimaalisissa tubulussoluissa [113]. Tämä johtaa poikkeavaan glukoosiaineenvaihduntaan ja lisääntyneeseen endoteeli-memenkymaaliseen siirtymiseen viereisissä verisuonissa, mikä lisää interstitiaalisen fibroosin määrää. Empagliflotsiini, mutta ei insuliini, pystyi palauttamaan nämä muutokset ja samalla parantamaan munuaiskerästen vaurioita.

Yhteenvetona voidaan todeta, että SGLT2-hoito parantaa munuaisten toiminnallisia ja rakenteellisia parametreja useilla mekanismeilla, mikä vahvistettiin sekä kokeissa että ihmisissä. Toiminnalliset muutokset, pääasiassa hyperfiltraation väheneminen ja tubulaaristen proteiinien ylikuormitus, tapahtuvat nopeasti ja voivat olla lyhytaikaisten tulosten taustalla. Rakenteellisilla parannuksilla on toivottavasti pitkäkestoisia vaikutuksia ihmisiin tulevaisuudessa.

8. Sydämen ja sydän- ja verisuonijärjestelmän suojaus

Gliflotsiinihoito vähensi diabetespotilaiden sydämen vajaatoiminnan riskiä, ​​kuten useammissa kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu ja metaanalyysi vahvisti [114]. Potilaat, joilla oli todettu sydämen vajaatoiminta ja pienentynyt ejektiofraktio, hyötyivät myös hoidosta, kuten on osoitettu useissa tutkimuksissa: EMPA-HEART diabeetikoilla [115], Define-HF diabeetikoilla ja ei-diabeettisilla potilailla [116] tai DAPA-HF [4 117]. Löydökset olivat johdonmukaisia ​​suuressa tutkimuksessa, joka koski tosielämän potilaita rekistereissä [6]. DAPA-HF-tulokset osoittavat, että suotuisat tulokset säilyvät vanhemmissa ikäluokissa [118]. Empagliflotsiini ei ainoastaan ​​vähentänyt pahenemisriskiä, ​​vaan se liittyi parantuneeseen kardiorespiratoriseen kuntoon [119]. Vasemman kammion massa laski merkittävästi kehon pinta-alaan suhteutettuna EMPA-HEART-tutkimuksessa [115]. REFORM-tutkimuksessa, jossa rekrytoitiin diabetesta ja sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita, joilla oli alentunut ejektiofraktio (HFrEF), ei kuitenkaan pystytty havaitsemaan merkittävää vasemman kammion uudelleenmuotoilua. Tutkimuksessa oli kuitenkin vain 56 potilasta ja suurimmalla osalla heistä oli New York Heart Associationin (NYHA) luokka I-II, joten tämä oli luultavasti alivoimainen tutkimus. Päinvastoin, ATRU-4-tutkimukseen rekrytoitiin ei-diabeettisia potilaita, joilla oli HFrEF NYHA luokka II–III. Kuuden kuukauden seurannan jälkeen he pystyivät osoittamaan merkittävää sydämen uudelleenmuotoilua. Loppusystolinen ja loppudiastolinen tilavuus väheni, intrasellulaarinen matriksi ja epikardiaalisen rasvakudoksen määrä väheni ja valtimoiden jäykkyys väheni [120]. Huomattavia kliinisiä hyötyjä sekä elämänlaadun paranemista osoitettiin myös [121]. Tutkimuksessa, johon osallistui 244 potilasta, jotka saivat 12 viikkoa dapagliflotsiinia, aivohalvauksen tilavuus pienensi sydämen minuuttitilavuutta ja verisuonten jäykkyyttä sekä keskimääräistä verenpainetta. Systeemiset muutokset eivät korreloi munuaisten hemodynaamisten muutosten kanssa. [122]

Yksittäisissä tutkimuksissa ei raportoitu muutosta N-terminaalisen natriureettisen propeptidin tyyppi B:ssä (NT proBNP) potilailla, joilla oli sydämen vajaatoiminta ja pienentynyt ejektiofraktio [116]. Kliiniset päätepisteet kuitenkin paranivat akuutissa sydämen vajaatoiminnassa [123]. CANVAS-ohjelmaan osallistuneiden analyysi 1 vuoden ja 6 vuoden jälkeen osoitti NT-BNP:n jatkuvan vähenemisen kanagliflotsiinipotilailla verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut kanagliflotsiinia [124]. EMPEROR-REDUCED-tutkimuksessa havaittiin myös sydän- ja munuaishaittavaikutusten vähenemistä ei-diabeettisilla henkilöillä [9]. Diastolinen toiminta parani systolisen sijasta pienessä empagliflotsiinilla tehdyssä tutkimuksessa [125]. Toisessa samalla lääkkeellä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin kuitenkin myös systolisen toiminnan parantumista ja vasemman kammion massan vähenemistä potilailla, joilla oli HFrEF 6 kuukauden hoidon jälkeen [126]. Empagliflotsiini vähentää sydämen solunulkoista tilavuutta ja parantaa siten aktiivisen kudoksen tilavuutta [127]. Kahdentoista viikon dapagliflotsiinihoito vähensi myös keuhkojen nesteen määrää [128]. Sydänlihaksen virtausreservi ei kuitenkaan parantunut 13 viikon empagliflotsiinihoidon jälkeen [129].

Näiden vaikutusten taustalla olevia mekanismeja ei ole täysin tutkittu. Vähentynyt energian tarve ja parantunut mitokondrioiden aineenvaihdunta ja ketoaineiden hyödyntäminen ovat luultavasti todennäköisimpiä selityksiä tälle [130,131]. Dapagliflotsiinin havaittiin myös suojaavan iskemia-reperfuusiovaurioita eläinkokeissa [132]. Luseogliflotsiini vähentää perikardiaalista rasvaa ja lihasmassaa [133]. Yhteenvetona voidaan todeta, että SGLT2-estäjät parantavat sydämen toiminnallisia ja rakenteellisia ominaisuuksia sekä energian tarvetta ja käyttöä. Rakenteellisia muutoksia lukuun ottamatta kaikki muut voivat olla hyödyllisiä lyhyellä aikavälillä ja voivat selittää lyhyen aikavälin sydän- ja verisuonihyödyt.

9. Maksan steatoosi

Maksaentsyymipitoisuuksien parantumista havaitaan usein tutkimuksissa. Viimeaikaisten meta-analyysien mukaan gliflotsiinit vähentävät alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja gamma-glutamyylitransferaasin (GGT) pitoisuuksia ja vähentävät maksan rasvapitoisuutta [134]. Eri metaanalyysissä tulokset olivat samanlaiset, mutta aspartaattiaminotransferaasi (AST) oli myös merkittävästi alhaisempi [135]. Tämä vaikutus ei todennäköisesti riipu pelkästään painonpudotuksesta [135]. Pienessä Intiassa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin maksan rasvan vähenemistä magneettikuvauksessa 20 viikon empagliflotsiinihoidon jälkeen [136], ja samanlainen vaikutus havaittiin Euroopan väestössä [137]. Ei kuitenkaan ole olemassa kliinisiä tutkimuksia, jotka käsittäisivät maksan histologian; siksi maksan rakenteen muutoksia ei dokumentoida suoraan.

Kokeellisista tiedoista löytyy lisää todisteita. Empagliflotsiinin havaittiin vähentävän maksan steatoosia samalla tavalla kuin metformiinin ja muuttavan maksan transkriptiota T2D:n rottamallissa [138]. Alkoholiton steatohepatiitti (NASH) myös parani, mutta verrattain metformiinin kanssa jyrsijäkokeissa [139]. Toisessa kokeessa käytettiin ei-lihavia prediabeettista mallia perinnöllisistä hypertriglyseridemisistä rotista ja hoitoa empagliflotsiinilla. Hepatokiinien fibroblastikasvutekijä 21 (FGF21) ja fetuiini-A vähenivät kontrolleissa ja hypertriglyseridemisissä rotissa hoidon jälkeen. Myös maksan glykogeeni väheni merkittävästi [140]. Koska alkoholiton rasvamaksasairaus (josta NASH on vaikein vaihe) on kardiovaskulaaristen tulosten riskitekijä [141], maksan toiminnan ja rakenteen paraneminen saattaa johtaa parantuneisiin tuloksiin SGLT2-eston jälkeen.

Wecistanchen tukipalvelu

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop