Natriumglukoosin rinnakkaiskuljetus-2-inhibiittorit: suotuisat vaikutukset kliinisiin tuloksiin diabeteksen lisäksi

Tiivistelmä: Natriumglukoosin kuljettajatyyppi 2 (SGLT2) -molekyylejä löytyymunuaisten proksimaaliset tubuluksetja ehkä aivoissa tai suolistossa, mutta harvoin missään muussa kudoksessa. Kuitenkin niiden estäjät, joiden tarkoituksena on parantaadiabeteskorvaus, niillä on monia muita hyödyllisiä vaikutuksia. Ne parantavat munuaisten ja sydän- ja verisuonitoiminnan tuloksia javähentää kuolleisuutta. Nämä edut eivät rajoitudiabeetikoillemutta löytyi myös sieltäei-diabeettiset henkilöt. Thepatofysiologiset reitithoidon onnistumisen taustalla olevia vaikutuksia on tutkittu sekä kliinisissä että kokeellisissa tutkimuksissa. On ollutlukuisia erinomaisia ​​arvosteluja, mutta ne rajoittuivat enimmäkseen rajallisiin tiedon osa-alueisiin. Tämän katsauksen tarkoituksena on tehdä yhteenveto tunnetuista kokeellisista ja kliinisistä todisteista SGLT2-estäjien vaikutuksistayksittäisiä elimiä(munuaiset, sydän, maksa jne.) sekä systeemiset muutokset, jotka johtavat kliinisten tulosten paranemiseen.

Avainsanat:SGLT2; SGLT2-estäjät; diabetes;krooninen munuaissairaus; sydämen vajaatoiminta

KUINKA KAUVAN KESTÄÄ, ETTÄ CISTANCHE TOIMII MUNUAISTAUTTIPOTILAATILLE?

1. Esittely

Viime vuosisadan lopulla kouluttautuneita lääkäreitä käytettiin arvioimaan diabeteksen kompensaatiota glukosurian esiintymisellä tai puuttumisella. He saattavat harkita kompensaation parantamista lisäämällä glukoosin erittymistä virtsaan, ja sitä pidetään erittäin kiistanalaisena. Kuitenkin,natrium-glukoosin kuljettaja tyyppi 2(SGLT2) estäjät eivät ainoastaan ​​aiheuta glukosuriaa ja parantavat diabeteksen kompensaatiota, vaan myös vähentävät kroonisen munuaissairauden (CKD) etenemisen riskiä [1–3], vähentävät sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä [3–7] ja jopa vähentävät kaikkia syitä. hoidettujen potilaiden kuolleisuus [2,4,6,8]. Hämmentävin tieto on, että niillä on näitä vaikutuksia myös ei-diabeettisilla henkilöillä [4,9], vaikka kuolleisuus ei vähentyisikään, kuten äskettäinen meta-analyysi osoittaa [10]. Vuosia kestäneiden negatiivisten tutkimusten jälkeen muilla lääkkeillä tämä oli erittäin tyydyttävä tulos.

Tämä muistuttaa jossain määrin angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjien (ACEI) vaikutusta. Tiedetään kuitenkin, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää (RAAS) tai sen osia esiintyy kaikkialla kehossa [11]. Ei ole vaikea ymmärtää, että ACEI:llä on erilaisia ​​vaikutuksia kuin pelkkä verenpainetta alentava. Toisaalta SGLT2 ilmentyy pääasiassa proksimaalisen munuaistiehyen S1- ja S2-osissa. Aivojen [13] ja ehkä myös suolen limakalvon lisäksi [12] ei löytynyt muita paikkoja, joissa huomattavia määriä SGLT2-reseptoreita löydettiin [12]. SGLT2 vastaa 90 %:n suodatetun glukoosin takaisinimeytymisestä munuaisissa. Loput kuljetetaan edelleen alavirtaan natriumglukoosin kuljettajatyyppi 1:llä (SGLT1) [15]. SGLT2:n estäminen tai poistaminen kuitenkin vähentää glukoosin takaisinabsorptiota vain 30–50 %, ei 90 %, kuten olisi odotettavissa. Tämä johtuu luultavasti SGLT1:n noususta. Hiiret, joilla oli kaksinkertainen SGLT1- ja SGLT2-poistuminen, erittivät kolme kertaa enemmän glukoosia kuin pelkät SGLT 2 -poistovaikutukset [16]. Kaksois-SGLT1- ja SGLT2-estäjät, kanagliflotsiini ja sotagliflotsiini, havaittiin myös estävän suoliston SGLT1:tä [17,18], mutta tämä ei ole luokkavaikutus.

Kuinka yksittäisen kuljettajan esto pienessä munuaisen elimen nefronin osassa voi vaikuttaa niin valtavasti koko kehon kohtaloon? Tästä aiheesta on äskettäin julkaistu lukuisia arvosteluja, joita ei voi lainata tässä kokonaisuudessaan; ne käsittelevät kuitenkin enimmäkseen vain osaa vaikutuksista.

Näin ollen tämän katsauksen tarkoituksena on tehdä yhteenveto vaikutuksista selittääkseen monien munuais-, sydän- ja verisuonisairauksien ja kuolleisuustulosten paranemisen. On kuitenkin tärkeää muistaa, että kaikkea ei tällä hetkellä tiedetä, ja useimmat vaikutukset ovat riippuvaisia ​​toisiinsa liittyvistä sääntelyn positiivisista ja negatiivisista palautteista. SGLT2-estäjät aiheuttavat systeemisiä muutoksia, jotka voivat vaikuttaa yksittäisiin elimiin, kuten munuaisiin ja sydämeen, toissijaisesti, ja yksittäisiä yksittäisiä muutoksia, jotka edistävät yleistä paranemista. Systeemisiä muutoksia ovat diabeteksen kompensaatio, painon lasku, verenpaineen lasku ja sympaattisen sävyn heikkeneminen sekä tulehduksen ja ateroskleroosin hillitseminen. Muita tärkeitä aineenvaihdunnan parannuksia ovat alhaisempi virtsahappopitoisuus, pienempi hyperkalemian ilmaantuvuus, magnesiumpitoisuuksien normalisoituminen jne. Veriparametrien muutokset SGLT2-estäjien jälkeen on yhteenveto taulukossa 1. Yksittäisten elinten koostumuksen ja toiminnan parannuksia havaittiin munuaisissa , sydän, maksa ja verkkokalvo [19].

Taulukko 1. Gliflotsiinien metaboliset vaikutukset, lukuun ottamatta glykemian ja glykosyloidun hemoglobiinin alentamista. LDL-kolesteroli: matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli; HDL-kolesteroli: korkean tiheyden lipoproteiinikolesteroli.

2. Diabeteskorvaus

SGLT2-estäjät ovat ensisijaisesti diabeteslääkkeitä. Niiden teho ja turvallisuus on testattu asianmukaisesti ennen kuin ne hyväksyttiin vastaavien sääntelyviranomaisten toimesta. Näin ollen tutkimuksia, jotka vahvistavat glukoosia alentavan vaikutuksen ja diabeteksen korvaamisen, ei viitata tässä kappaleessa; ne mainitaan, kun lisävaikutuksia dokumentoidaan.

Parempi diabeteksen korvaus epäilemättä parantaa diabeetikkojen tuloksia [31]. Gliflotsiinit vähentävät glykosyloitunutta hemoglobiinia (GHbA1c) noin yhdellä prosenttiyksiköllä, kun niitä käytetään monoterapiana tai muiden lääkkeiden lisänä. Tämä on verrattavissa dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjiin, mutta alhaisempi kuin sulfonyyliureat tai glukagonin kaltaiset peptidi-1 (GLP-1) ​​-agonistit. Tämä lasku ei voi täysin selittää varhaista sydämen, munuaisten ja eloonjäämistulosten paranemista (1–2 vuoden kuluessa seurannasta), jotka eivät ole oikeassa suhteessa korvausasteeseen [32]. SGLT2-estäjät eivät ainoastaan ​​vähennä glukoosin määrää elimistössä, vaan myös parantavat insuliiniherkkyyttä [33]. Gliflotsiinit parantavat beetasolujen eloonjäämistä ja uusiutumista [34]; Tämä vaikutus on kuitenkin kuvattu myös muiden lääkkeiden jälkeen [35]. Tämäkään ei selitä lyhytaikaista vaikutusta. Pitkällä aikavälillä se kuitenkin lievittää diabeettisten komplikaatioiden taakkaa.

Lisääntynyt endogeeninen glukoosin tuotanto saattaa osittain heikentää hyödyllistä vaikutusta [36,37]. Gliflotsiinit myös siirtävät substraattien käyttöä hiilihydraateista lipideihin [37], mikä saattaa parantaa solujen ravintoa. Yhteenvetona voidaan todeta, että SGLT2-estäjät parantavat diabeteksen kompensaatiota vähentämällä glukoosin saatavuutta ja parantamalla insuliiniherkkyyttä ja energiankäyttöä.

3. Kehon painon vähentäminen

Ensimmäiset tutkimukset, joissa testattiin gliflotsiinien tehokkuutta ja turvallisuutta, raportoivat yleensä myös ruumiinpainon laskusta [38–41], vaikka eivät kaikki [42]. Gliflotsiinit stimuloivat lipolyysiä, lipidien hapettumista ja ketogeneesiä, mikä auttaa vähentämään kehon rasvaa [43]. Ruumiinpainon lasku saattaa osittain johtua suoliston mikrobiotan muutoksesta. Tämä todistettiin hiirillä [44], mutta ei ihmisillä [45].

Glukoosin menetys vähentää kehon käytettävissä olevien kalorien määrää. Tämä saattaa johtaa kompensoituvaan hyperfagiaan, kuten viitteessä [18] on raportoitu. Jokainen kokeilu ei kuitenkaan ole tämän mukainen. Sawada et ai. ei raportoinut hyperfagiasta verrattuna hoitamattomiin rottiin, kun rottia ruokittiin runsasrasvaisella ruokavaliolla. Heidän kokeessaan selitys hitaammalle painonnousulle oli maksa-aivo-rasva-hermoakseli. Tofogliflotsiini vähensi rasvamassaa ehjillä hiirillä, mutta tämä vaikutus heikensi maksan vagotomia [46]. Kanagliflotsiinin aiheuttama SGLT2:n esto edisti rasvan termogeneesiä, mitokondrioiden biogeneesiä ja lipolyysiä -adrenoseptorisyklisen adenosiini30 5 0 -monofosfaatti-proteiinikinaasi A -reitin kautta [47]. Lisäksi SGLT 2 -estäjät indusoivat valkoisen rasvakudoksen lipolyysiä. Tämä vaikutus ei ole kovin toivottava, koska se voi laukaista diabeettisen ketoasidoosin [48], mutta se voi estää insuliinin aiheuttaman rasvan kertymisen.

Koska sekä amerikkalaiset että eurooppalaiset ohjeet suosittelevat tyypin 2 diabetesta (T2D) sairastavien henkilöiden liikalihavuuden hoitoa [49], ruumiinpainon alentaminen saattaa olla toinen keino saada parempia tuloksia hoidetuilla potilailla.