MikroRNA:t munuaisten kehityksessä ja sairauksissa Ⅱ

Munuaisten kehitys

Thenisäkkään munuainen(tai metanefros) on elintärkeä elin, jolla on kriittinen rooliaineenvaihduntajätteiden erittyminen,solunulkoisen nesteen määrän säätely, jaelektrolyytin huoltojahappo-emäs-homeostaasi. Lisäksi munuainen tuottaa tärkeitä hormoneja, kutenerytropoietiini, kalsitrioli,reniini, japrostaglandiinit(48). Munuaisen toimintakyky korreloi niiden toimivien nefronien lukumäärän kanssa, jotka muodostuvat munuaisen kehityksessä ennen syntymää, jota kutsutaan myös nefronivaraksi. Jokainen ihmisen munuainen sisältää keskimäärin 1,000,000 nefronia, vaikka tämä määrä vaihtelee huomattavasti, ja arviot vaihtelevat välillä 200,000 - 2,000,{{8 }} nefronit (49, 50). Kanssaikääntyminen,toiminnallisen nefronireservin menetystapahtuu ajan myötä (51, 52); siksi alhainen nefronivarallisuus syntymähetkellä liittyy lisääntyneeseen riskiin sairastua korkeaan verenpaineeseen ja krooniseen munuaissairauteen (CKD) myöhemmällä iällä (53–55). Lisäksi CAKUT, joka johtaa heikentyneeseen nefronivarastoon ja munuaisten toimintaan, on lasten munuaisten vajaatoiminnan johtava syy, mikä johtaa merkittävään siirtoon ja dialyysiin liittyvään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen (56, 57). Siten nefronien määrän ja normaalin nefronien muodostumisen taustalla olevien solu- ja molekyylimekanismien parempi ymmärtäminen antaa käsityksen uusista tavoista ennustaa, ehkäistä ja hoitaa lasten munuaissairauksia.

KUINKA KAUVAN KESTÄÄ, ETTÄ CISTANCHE TOIMII MUNUAISTAUTTIPOTILAATILLE?

Metanefrinen munuaisten kehitysalkaa noin alkiopäivänä 10.5 (E10.5) hiirillä ja noin viidentenä raskausviikolla ihmisillä (58). Vasteena metanefrisen mesenkyymin induktiivisille signaaleille virtsanjohtimen silmu ulottuu Wolffian kanavan hännänpäästä ja tunkeutuu viereiseen mesenkyymiin (kuva 2). Samanaikaisesti virtsanjohtimen silmusta lähtevät morfogeenit indusoivat metanefrisen mesenkyymin kondensaation muodostaen kannen mesenkyymin (kutsutaan myös nefronin progenitoriksi) virtsaputken silmujen kärkien ympärille. Nefrogeneesin edetessä virtsanjohdinsilmu käy läpi peräkkäisiä haarautumis-, pidentymis- ja erilaistumiskierroksia, jolloin muodostuu munuaisten keräyskanavat. Nefronien esisolujen alapopulaatio käy läpi mesenkymaalisen epiteelin siirtymän muodostaen munuaisrakkuloita, joista polarisaation ja venymisen jälkeen tulee pilkku- ja S-muotoisia kehon rakenteita. Lopuksi S-muotoisen rungon distaalinen osa sulautuu keräyskanavaan muodostaen toimivan nefronin (59–61). S-muotoinen runko erilaistuu edelleen muodostaen nefronin kypsiä solutyyppejä keräyskanavan lisäksi. Foxd1+ stromaaliset progenitorisolut ovat nefronien progenitorien vieressä kehittyvän munuaisen ulommalla kortikaalisella tai nefrogeenisellä vyöhykkeellä (kuva 2) (62). Aivokuoren strooman signaalien uskotaan estävän nefronin progenitorisolujen laajenemista ja stimuloivan sen erilaistumista, koska munuaisstrooman ablaatio johtaa heikentyneeseen nefronin progenitorisolujen erilaistumiseen (63). Foxd1+-kantasolut synnyttävät kaikki stroomasolut metanefrisissä munuaisissa, mukaan lukien munuaisen aivokuoren ja medullaariset interstitiaaliset solut, perisyytit, perivaskulaariset fibroblastit, mesangiaalisolut ja verisuonten sileät lihassolut (64, 65). Häiriöt tämän prosessin missä tahansa vaiheessa voivat johtaa CAKUTiin, joka on lapsuuden kroonisen munuaistaudin pääasiallinen syy (66, 67).

Kypsä nefroni koostuu glomeruluksesta, joka toimii suodatusyksikkönä, ja putkimaisesta takasorptioosastosta, joka on jaettu proksimaaliseen kierteiseen tubulukseen, Henlen silmukkaan, distaaliseen kierteiseen tubulukseen ja keräyskanavaan (kuva 2). Keräskeräksen suodatuseste (joka käsittää fenestroidun endoteelin, glomeruluksen tyvikalvon, jalkaprosesseja ja podosyyttien rakokalvoja) mahdollistaa plasman ja pienten liuenneiden aineiden suodattamisen, samalla kun se säilyttää selektiivisesti proteiinit, kuten albumiinin ja immunoglobuliinit veressä (68, 69). Samaan aikaan putkimainen reabsorptioosasto on vastuussa veden homeostaasin ylläpidosta, liuenneiden aineiden (mukaan lukien natrium, kalium, kalsium, fosfori, magnesium, glukoosi ja monet muut) uudelleenabsorptiosta sekä happojen ja muiden jätteiden erittymisestä.

MiRNA:t kehittyvässä munuaisessa

Ehdollisilla siirtogeenisillä hiirillä tehdyissä tutkimuksissa miRNA:t ovat nousseet kriittisiksi munuaisten morfogeneesin säätelijöiksi useissa solulinjoissa. Alkuperäisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin miRNA:iden toiminnallista roolia munuaisten kehityksessä, käytettiin Dicerin (70) ehdollista deleetiota eri munuaislinjoissa. Dicerillä tiedetään kuitenkin olevan myös miRNA-riippumattomia rooleja (71), mikä on vaikeuttanut näiden mallien tulkintaa. Dicerin ehdollinen deleetio varhaisessa metanefrisessä mesenkyymissa tai nefroniprogenitoreissa johtaa lisääntyneeseen nefronien progenitorien apoptoosiin, proapoptoottisen proteiinin Bim kohonneeseen tasoon ja nefrogeneesin ennenaikaiseen lopettamiseen (72–75) (taulukko 1). Mielenkiintoista on, että Bim-ekspression menetys Dicer-puutteellisissa nefronien esigenitoreissa vähentää apoptoosia ja palauttaa osittain nefronien muodostumisen. Kaksi nefronien progenitoreissa ilmentynyttä miRNA:ta, miR-17 ja miR-106, tunnistettiin BIM-ilmentymisen vaimentajiksi (76). Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että miRNA:t säätelevät tasapainoa eloonjäämisen ja apoptoosin välillä nefronien progenitoreissa varmistaakseen oikean määrän nefroneja muodostumisen koko nefrogeneesin ajan.

Kuva 2. Kaaviokuva metanefrisen munuaisen kehityksen vaiheista. Virtsanjohtimen silmujen signaalit laukaisevat metanefrisen mesenkyymin kondensoitumisen muodostaen nefronin kantasolun (korkkimesenkyymi) ureterisilmujen kärkien ympärille. Korkin mesenkyymi käy läpi mesenkymaalisen epiteelin siirtymän muodostaen munuaisrakkuloita, jotka kehittyvät peräkkäin pilkun ja S:n muotoisiksi kappaleiksi. Nämä rakenteet liittyvät virtsanjohtimen silmuvarteen, joka synnyttää keräyskanavan. S-muotoisen kehon proksimaalisen domeenin solut erilaistuvat kypsän munuaiskorpuskkelin erikoistuneiksi epiteelisoluiksi (eli podosyyteiksi ja Bowmanin kapselisoluiksi), kun taas solut keski- ja distaalisissa osissa erilaistuvat nefronin tubulussegmenteiksi (proksimaaliset tubulukset). , Henlen silmukat ja distaaliset tubulukset). Luotu BioRender.com-sivustolla.

Dicerin ehdollinen deleetio virtsaputken silmulinjasta johtaa erilaisiin poikkeavuuksiin, jotka muistuttavat vahvasti CAKUTia, mukaan lukien munuaisten dysplasia ja kerääntyvien kanavakystojen kehittyminen (73, 77, 78). Haaroittuvan morfogeneesin ennenaikainen lopettaminen (vastauksena Wnt11:n ja c-Ret:n vähentyneeseen ilmentymiseen virtsaputken silmussa) on todennäköisesti tärkein munuaisten dysplasiaa edistävä tekijä (73). Kystojen muodostuminen alkaa noin E15.5:ssä, ja se liittyy virheisiin primaaristen värien pituudessa, lisääntyneeseen apoptoottiseen solukuolemaan ja liialliseen soluproliferaatioon (73). Koska Dicerillä on tärkeitä miRNA-riippumattomia rooleja solussa, Dgcr8:n ehdollista deleetiota on käytetty vahvistamaan, että ehdollisissa Dicer-knockout-malleissa havaitut fenotyypit ovat todellakin seurausta miRNA:iden katoamisesta. Eläimet, joilla on Dgcr8-deleetio distaalisessa nefronissa ja keruutiehyen johdannaiset, kehittävät hydronefroosia ja keräystiehyissä kystoja (79), CAKUT-tyyppistä fenotyyppiä, joka muistuttaa Dicer-aktiivisuuden menetystä virtsaputken silmulinjassa.

Kahdesta riippumattomasta ryhmästä tehdyt tutkimukset osoittivat, että Dicerin ablaatio Foxd1+ munuaisten stroomalinjasta ja sen johdannaisista johtaa erilaisiin munuaispoikkeamiin, ja johdonmukaiset löydökset koskivat hypoplastisia munuaisia, vähentynyttä munuaiskerästen määrää, epänormaalia glomerulusten kypsymistä ja viallisia verisuonia. kuviointi (80, 81). Vaikka molemmat ryhmät kuvasivat suurelta osin samanlaisia ​​fenotyyppejä käyttämällä samanlaisia ​​hiirimalleja, havaittiin kaksi erillistä eroa. Nakagawa et ai. havaittiin sisäytimen ja papillan puute sekä nefrogeenisen alueen väheneminen (80). Sitä vastoin Phua et ai. osoitti nefronien kantapopulaation laajenemista ja munuaispapillan säilymistä (81). Nakagawa et ai. ehdotti, että nämä viat liittyvät Wnt-reitin signaloinnin häiriintymiseen, mikä johtaa muutoksiin stroomasolujen migraatiossa ja proliferaatiossa, mikä johtuu stroomasolujen miRNA:iden, miR-214, miR-199a{{7. }}p ja miR-199a-3p (80). Phuan et al. ehdottivat, että muutokset apoptoottisissa ohjelmissa (mukaan lukien Bim- ja p53-efektorigeenien lisääntynyt ilmentyminen) edistävät fenotyyppivirheitä (81). On mahdollista, että geneettiset taustaerot ja/tai Cre-välitteisen rekombinaation tehokkuus voivat olla vastuussa näiden tutkimusten kuvaamista eroista. Kuvatut fenotyypit ovat kuitenkin yhdenmukaisia ​​munuaisen strooman tunnettujen monitahoisten roolien kanssa munuaisten kehityksessä, ja näiden fenotyyppien taustalla olevat mekanismit ovat todennäköisesti monimutkaisia ​​Dicer-deleetion luonteen vuoksi. Lisätutkimuksia, joissa tutkitaan spesifisiä miRNA:ita erilaisissa stroomaalapopulaatioissa, tarvitaan, jotta voidaan paremmin määritellä pelissä olevat säätelymekanismit.

Uudemmassa työssä on käsitelty kysymystä spesifisten miRNA:iden toiminnasta sekä kehittyvissä munuaisten että nefronien progenitoreissa. Käyttäen ihmisen alkion kantasolumallia Bantounas et ai. osoitti, että miR-199a~214-klusterin esto johtaa dysmorfisiin glomeruluksiin, poikkeaviin proksimaalisiin tubuluksiin, vähentyneeseen WT1-ekspressioon ja lisääntyneisiin interstitiaalisiin kapillaareihin munuaisen kaltaisissa organoideissa (82). Mielenkiintoista on, että hypoksiaan reagoivan miR-210:n globaali deleetio johtaa miesspesifiseen nefronivajeeseen (83). Esimerkiksi miR-17~92-klusterin ehdollinen deleetio nefronien progenitoreissa ja niiden johdannaisissa hiirillä heikentää kantasolujen lisääntymistä ja vähentää kehittyvien nefronien määrää. Tämän seurauksena mutanttihiiret kehittävät proteinuriaa, munuaisfibroosia ja munuaisten vajaatoimintaa (84). MiR-17~92-kohdegeenin, CFTR:n, säätelemättömät tasot liittyvät kantasolujen puutteelliseen lisääntymiseen ja heikentyneeseen nefronivarastoon tässä hiirimallissa (85).

Pientä RNA-sekvensointia (smRNA-Seq) on käytetty yhä enemmän miRNA-ekspressiomallien profilointiin ja uusien miRNA-lajien löytämiseen. E15.5-nefrogeenisten mesenkymaalisten solujen smRNA-Seq tunnisti 162 annotoitua miRNA:ta, jotka ilmentyvät eri tavalla tässä solupopulaatiossa verrattuna kokonaisiin munuaisiin ja 49 uuteen miRNA-lajiin (86). Mielenkiintoista on, että miR-200-perheen miRNA:iden tasot vähenivät merkittävästi nefronien progenitoreissa. Ottaen huomioon, että miR-200-perheen jäsenet ovat mesenkymaalisen epiteelin siirtymän keskeisiä säätelijöitä keräyskanavassa (87), arvelemme, että niiden ilmentymistä voidaan säädellä tiukasti, jotta varmistetaan nefronien progenitorien normaali epiteelin erilaistuminen munuaisten kehityksen aikana.

MiRNA:n toiminta kypsässä nefronissa

Sen lisäksi, että ne vaativat munuaisten kehityksen aikana, miRNA:t säätelevät lukuisia biologisia prosesseja tärkeimmissä solulinjoissa, jotka muodostavat kypsän nefronin (69, 88–91). Tämän mukaisesti miRNA:iden segmenttikohtaista ilmentymistä nefronissa on kuvattu, mukaan lukien miR-143 ja miR-195a glomeruluksessa, miR-107 ja miR{{7} }a proksimaalisessa tubuluksessa, miR-193 ja miR-378a paksussa nousevassa raajassa, miR-874 ja miR-155 distaalisessa kierteisessä tubuluksessa ja miR{{ 12}}c keräyskanavassa (87). Lisäksi toiminnalliset tutkimukset kypsän nefronin osastoissa tukevat miRNA:iden erillisiä rooleja.

Hiirillä, joilta puuttuu joko Dicer tai Drosha podosyyteissä, esiintyy huomattavaa proteinuriaa, glomeruloskleroosia ja nopeaa etenemistä munuaisten vajaatoimintaan, mikä johtuu glomerulusten suodatusesteen hajoamisesta (90–93). In silico -analyysit paljastivat, että mutanttien glomerulusten erilaiset ylössäädellyt transkriptit sisältävät kohdesekvenssejä miR-30-perheenjäsenille. Kuten kaikki neljä miR-30-perheenjäsentä (miR-30c-1, miR-30b, miR-30d ja miR-30c{ {9}}) ilmentyvät normaalisti voimakkaasti podosyyteissä, nämä miRNA:t voivat olla vastuussa podosyyttien poikkeavuuksista ja glomerulaarisen suodatusesteen hajoamisesta mutanttihiirissä (91).

Melko yllättävää kyllä, Dicerin deleetio postnataalisista nisäkkään proksimaalisista tubuluksista ei vaikuta munuaisten kehitykseen, histologiaan tai toimintaan, mutta suojaa munuaisiskemialta/reperfuusiovauriolta. Mutanttihiirillä on parempi munuaisten toiminta, pienempi munuaisvaurio, pienempi tubulaarinen apoptoosi ja parantunut eloonjääminen verrattuna WT-pentuekavereihinsa (94). Tämä todennäköisesti heijastaa useiden miRNA:iden deleetion vaikutuksen "summaa" proksimaalisessa tubuluksessa, sillä muut työt ovat sittemmin osoittaneet, että spesifisten miRNA:iden ilmentyminen on suojaavaa munuaisiskemiassa/reperfuusiovauriossa (esim. miR-16 ja miR{2}}; kun taas muut ovat haitallisia (esim. miR-182; viite 97).

Vaikka miRNA:t näyttävät olevan välttämättömiä proksimaalisen tubuluksen toiminnalle, ne ovat välttämättömiä distaalisille nefroneille ja keräyskanavan homeostaasille (79, 88, 98). Dicerin ja muiden kriittisten miRNA-biogeneesiin liittyvien geenien (mukaan lukien Dgcr8, Ago1, 2, 3 ja 4) kanavaspesifisen inaktivoinnin kerääminen aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa aikuisilla hiirillä progressiivisen tubulointerstitiaalisen fibroosin ja interstitiaalisen tulehduksen vuoksi (88). Tätä edeltää kanavasolujen keräämisen osittainen epiteeli-mesenkymaalinen siirtymä (EMT) ja miR-200-perheen jäsenten väheneminen, mikä estää EMT:tä (88). Samoin Dicerin tai Dgcr8:n ablaatio distaalisista nefronista ja virtsanjohtimen johdannaisista johtaa munuaisten poikkeavuuksiin ja munuaisten vajaatoimintaan (78, 98), jotka viime kädessä liittyvät miR-200-perheen jäsenten heikkenemiseen (98). MiR-200-kohdegeenin Pkd1 lisääntynyt ilmentyminen näissä mutanttihiirissä häiritsee tubulogeneesiä ja tuottaa kystamaisia ​​rakenteita (98). Nämä erot toiminnallisten miRNA:iden tarpeessa proksimaalisissa tubuluksissa ja distaalisissa nefroni-/keräystiehyissä saattavat johtua miRNA:iden segmentaarisesta jakautumisesta nefronin ja keräyskanavan pituudella WT-munuaisissa (88).

Dicerin deleetio reniiniä erittävistä soluista juxtaglomerulaarisessa laitteessa johtaa juxtaglomerulaaristen solujen puutteeseen, verenkierron reniinipitoisuuden laskuun, mikä johtaa valtimoverenpaineen laskuun, munuaisten toiminnan heikkenemiseen, interstitiaalisen fibroosin raidalliseen kuvioon ja verisuonten poikkeavuuksiin (89). Juxtaglomerulaaristen solujen väheneminen viittaa siihen, että kypsät miRNA:t ovat tarpeen niiden fenotyypin ylläpitämiseksi. Myöhemmin miR-330 ja miR-125b-5p tunnistettiin mahdollisiksi ehdokkaiksi, jotka joko estävät tai edistävät vastaavasti juxtaglomerulaaristen solujen sileän lihaksen fenotyyppiä (99).

Muita aktiivisia miRNA:iden tutkimusalueita akuutissa munuaisvauriossa (8–10), polykystisessä munuaissairaudessa (11) ja munuaisensiirrossa (10) on käsitelty kattavasti muissa viimeaikaisissa katsauksissa.

MiRNA:t lasten munuaissairauksissa Tässä osiossa annamme yleiskatsauksen miRNA:iden roolista kehittyvissä munuaissairauksissa, mukaan lukien CAKUT- ja Wilms-kasvaimet. CAKUT ovat synnynnäisten epämuodostumien yleisimpiä muotoja, ja niitä esiintyy noin 3–7:ssä 1000 elävänä syntyneestä (100). Munuaisten ja alempien virtsateiden kehityksen häiriö johtaa laajaan CAKUT-tutkimuksessa havaittuihin kliinisiin ilmenemismuotoihin, mukaan lukien munuaisten poikkeavuudet (eli munuaisten anomaaliat, munuaisten hypoplasia ja dysplasia sekä multikystiset dysplastiset munuaiset), virtsaputken lantion poikkeavuudet (eli virtsaputken lantion liitoksen tukkeuma), duplex-keräysjärjestelmä sekä virtsarakon ja virtsaputken poikkeavuudet (101–103). Tämä fenotyyppinen heterogeenisyys johtuu todennäköisesti monimutkaisista vuorovaikutuksista geneettisten, epigeneettisten ja/tai synnytystä edeltävien ympäristötekijöiden välillä, jotka vaikuttavat munuaisten ja alempien virtsateiden kehitykseen, mikä johtaa CAKUTiin (101). Suurin osa nykyisestä tiedostamme CAKUT-patogeneesistä on peräisin hiirimalleista ja CAKUTin syndroomisista muodoista. Nämä tutkimukset ovat johtaneet useiden CAKUT-geenien tunnistamiseen, joista monet liittyvät munuaisten varhaiseen kehitykseen, mukaan lukien PAX2, SALL1, HNF1B, EYA1, GATA3, RET, WNT4, GDNF, SIX1, SIX2 ja muut (101, 104, 105). Yksittäiset mutaatiot tai kopioluvun variantit proteiinia koodaavissa geeneissä eivät kuitenkaan selitä suurinta osaa CAKUT-tapauksista (~ 80 %) (101, 106).

Kuten edellä mainittiin, kehittyvien munuaisten eri solulinjoista olevien kypsien miRNA:iden ehtyminen hiirimalleissa johtaa munuaispoikkeavuksiin, jotka jäljittelevät ihmisen CAKUT:ia (73, 74, 78, 79). Lisäksi miR-17~92-klusteria koodaavan MIR17HG:n ituradan deleetiot aiheuttavat tyypin 2 Feingoldin oireyhtymän ihmisillä (107). Vaikka munuaisfenotyyppi tyypin 2 Feingoldin oireyhtymäpotilailla, joilla on MIR17HG-mutaatioita, on edelleen määrittelemätön, CAKUT:n 18 %:n ilmaantuvuus on raportoitu MYCN-mutaatioihin liittyvissä Feingoldin oireyhtymätapauksissa (108, 109). Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että munuaisten kehityksen aikana ilmennettyjen miRNA:iden mutaatiot voivat aiheuttaa CAKUT:ia ihmisillä, varsinkin kun monet miRNA:t ovat erittäin konservoituneita hiirten ja ihmisten välillä.

Tämän hypoteesin testaamiseksi yhdessä tutkimuksessa tutkittiin 1248 potilasta, joilla oli ei-syndrominen CAKUT 980 perheestä, ja etsittiin mutaatioita 73 munuaisen kehityksen miRNA-geenin 96 kantasilmukka-alueelta (106). Tästä kohortista tunnistettiin 31 yksilöä, joilla oli 17 erilaista yhden nukleotidin varianttia, jotka vaikuttivat 16 eri miRNA-geeniin. Näistä miRNA:iden kahden uuden muunnelman havaittiin olevan mahdollisesti patogeeninen. MIR19B1 (miR-17~92-klusterin jäsen) liittyi oikean munuaisen ageneesin esiintymiseen, ja MIR99A liittyi vakavaan vesikoureteraaliseen refluksiin ja munuaisten ptoosiin. Tämä yllättävän alhainen ehdokaspatogeenisten varianttien määrä johtuu osittain tämän tutkimuksen rajoituksista, koska analyysi huomioi vain mutaatiot miRNA-geeneissä, jotka sisältyivät ehdokasgeenilähestymistapaan, eikä niissä havaittu kopiomäärän vaihteluita ja suuria DNA:n uudelleenjärjestelyjä (106). .

Vaihtoehtoisessa lähestymistavassa eri CAKUT-potilaiden virtsanjohdinsegmenteistä analysoitiin differentiaalinen transkription ilmentyminen mikrosirujen avulla, bioinformatisesti ennustettujen miRNA-kohteiden ja kypsien miRNA:iden esiintyminen qPCR:n avulla (110). Tätä monitahoista lähestymistapaa käyttämällä tunnistettiin seitsemän miRNA:ta, joilla oli potentiaalisia rooleja CAKUTissa, ja näiden joukossa has-miR-144 lisääntyi merkittävästi CAKUT-potilailla. Geeniontologia-analyysi osoitti, että ennustetut has-miR{4}} -kohdegeenit vaikuttavat CAKUT-kehitykseen liittyviin biologisiin prosesseihin, mukaan lukien putken kehittyminen (22 kohdegeeniä), urogenitaalisen järjestelmän kehitys (18 kohdegeeniä), munuaisten kehitys (14 kohdegeeniä) ja alkion elinten kehitys (18 kohdegeeniä) (110).

Lisätutkimuksia tarvitaan miRNA:iden patogeenisten roolien taustalla olevien molekyylimekanismien määrittelemiseksi CAKUTissa. Tällaisten tutkimusten tulokset ovat ratkaisevan tärkeitä CAKUT-potilaiden hoidon parantamisessa ja CKD:n etenemisen estämisessä, asianmukaisen geneettisen neuvonnan tarjoamisessa potilaille ja heidän perheilleen sekä uusien hoitostrategioiden kehittämisessä.