Sirtuins-modulaatio: Lupaava strategia HIV:hen liittyville neurokognitiivisille häiriöille, osa 2

Mielenkiintoista on, että Campestrini et ai. [23] havaitsivat, että Bcl-2-tasojen mRNA:ta säädeltiin ylöspäin 72 tunnin Tat-käsitellyn ihmisen T-lymfosyyttisolulinjan (Jurkat) jälkeen. Siitä huolimatta he käyttivät HIVTat-kladea C, jonka R57S-muutos verrattuna kladiin B ja häiritsee Tat:n soluunottoa [50].

Lymfosyytit ovat yksi tärkeimmistä ihmiskehon immuunisoluista, jotka ovat vastuussa erilaisten virusten ja bakteerien tunkeutumisen estämisestä. Ihmisen muisti on ihmisaivojen kyky muistaa ja muistaa tietoa. Ovatko nämä kaksi yhteydessä toisiinsa? Lymfosyyttien ja muistin välillä on tietty yhteys.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että kun koemme tiettyjä tapahtumia tai altistumme tietyille ärsykkeille, immuunijärjestelmä käynnistää sarjan reaktioita, mukaan lukien lymfosyyttien aktiivisuus. Tässä prosessissa lymfosyytit tuottavat sytokiineiksi kutsuttuja aineita, jotka voivat vaikuttaa hermoston toimintaan. Tämä tarkoittaa, että lymfosyyttien toiminta voi edistää ihmiskehon hermosolujen välistä yhteyttä ja parantaa muistin säilymistä ja palauttamista.

Lisäksi lymfosyyttien T-lymfosyytit voivat myös suoraan osallistua aivojen immuunipuolustukseen estääkseen taudinaiheuttajia tunkeutumasta ja aiheuttamasta tulehdusreaktioita. Tällä suojaavalla vaikutuksella on suuri merkitys ihmisen aivojen terveydelle ja muistin ylläpitämiselle. Toistuvan altistuksen jälkeen samalle taudinaiheuttajalle T-lymfosyytit muodostavat vähitellen muistoja, joten kun taudinaiheuttaja seuraavan kerran kohdataan, ihmiskeho voi reagoida immuunijärjestelmään nopeammin, mikä vähentää tartunnan todennäköisyyttä.

Siksi lymfosyyttien terveyden suojaaminen ja immuunijärjestelmän normaalin toiminnan ylläpitäminen voi hyvin ylläpitää kehon immuunipuolustusta, ylläpitää fyysistä terveyttä ja mikä tärkeintä, parantaa muistia. Terveellinen syöminen, riittävä uni, liikunnan vahvistaminen ja iloisen mielialan ylläpitäminen ovat kaikki tapoja parantaa lymfosyyttejä ja muistia. Muista säilyttää positiivinen asenne ja pitää kehosi, aivosi ja immuunijärjestelmäsi hyvässä kunnossa. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanchella on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan kehon terveyttä. hermosto. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen liitettävyyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

Lisäksi useat raportit ehdottivat eroja soluvaikutuksissa Clade B:n ja C:n välillä, joista viimeinen oli vähemmän neurotoksinen [72]. Siksi ehdotetaan osittaista mitokondriovauriota tai epätäydellistä MOMP:tä, jossa vahingoittumattomissa mitokondrioissa on korkea BCL-2 [54], mutta lisätutkimuksia tarvitaan tämän hypoteesin vahvistamiseksi.

Sitä vastoin ER-stressiä havaitaan sisäisessä apoptoottisessa reitissä, joka johtaa UPR:ään [23]. ER tunnetaan suurelta osin proteiiniliikenteen, laskostumisen ja kypsymisen tehtävistään.

ER-stressi syntyy, kun ärsyke aiheuttaa muutoksen toiminnallisessa proteiiniprosessissa, mikä johtaa laskostumattomiin tai väärin laskostuviin proteiineihin. Toimintahäiriöiden torjumiseksi ER laukaisee UPR:n, jossa signalointikaskadit aktivoituvat konfiguroimaan uudelleen ylävirran proteiinituotantoa, proteiinien translokaatiota ER:hen ja autofagiaa proteostaasin palauttamiseksi tai apoptoosin indusoimiseksi, jos ER-homeostaasia ei saavuteta.

UPR-prosessiin osallistuvia reittejä johtavat kalvon ER-proteiinit PERK, IRE1a ja ATF6a. PERK fosforyloi eukaryoottisen translaation aloitustekijän 2 alayksikköä (eIF2), joten proteiinisynteesiä ja laskostumattoman proteiinin sisäänvirtausta voidaan vähentää.

eIF2 indusoi ATF4-mRNA:n translaatiota, joka stimuloi pelkistys-hapetustasapainoon tarvittavien proteiinien geeniekspressiota; autofagia; ja apoptoosi, kuten CCAAT/tehostajaa sitova proteiini homologinen proteiini (CHOP), kasvupysähdys ja DNA-vaurion indusoituva proteiini (GADD34).

CHOP säätelee GADD34:ää, joka samalla moduloi kuolemanreseptoria 5 (DR5), joka värvää kaspaasin 8:n pilkkoutumisvälitteiseen BID:n aktivaatioon, joka on yksi edellä käsitellyistä pro-apoptoottisista proteiineista mitokondrioreitillä [73].

Toinen signalointireitti on se, jota säätelee IRE1:n dissosiaatio GRP78:sta ja sen RNaasi-aktiivisuuden aktivaatio. Sitten IRE1 kohdistaa X-boxia sitovan proteiinin 1 (XBP1) mRNA:n poistaen 26-nukleotidi-intronin, joka mahdollistaa XBP1:n aktivoidun muodon ilmentymisen.

Tämä proteiini on muiden, väärin laskostuneiden proteiinien laskostumiseen, erittymiseen ja eliminaatioon liittyvien geenien säätely. Lisäksi IRE1 voi käydä läpi prosessin, jota kutsutaan säädellyksi IRE{1}}-riippuvaksi hajoamiseksi (RIDD), jossa mRNA:t hajoavat, mukaan lukien DR5, anti-apoptoottinen mekanismi. Pitkittyneen stressin olosuhteet kuitenkin vähentävät RIDD:n tehokkuutta aiheuttaen solukuoleman.

Lopuksi ATF6-kaskadi alkaa sen kuljettamisesta Golgin laitteeseen ja pilkkoutumisesta vapauttaen fragmentin nimeltä ATFp50, joka siirtyy ytimeen ja indusoi geenin ilmentymistä samalla tavalla kuin XBP1, mutta sillä erolla, että ATFp50 myös moduloi Golgin laitteen biogeneesiä [73].

Tässä yhteydessä on raportoitu, että Tat:n aiheuttama ER-stressi johtaa laskostumattoman proteiinivasteen (UPR) aktivaatioon, jonka tunnistaa IRE1:n, PERK:n ja ATF6:n geeniekspression lisääntyminen, ja samaan aikaan havaittiin merkkejä katoamisen välittämästä mitokondrioiden toimintahäiriöstä. mitokondrioiden membraanipotentiaalista ja kaspaasi 12:n ja kaspaasi 3:n aktivaatiosta [23].

Lisäksi ihmisen aivoissa mikrovaskulaaristen endoteelisolujen Tat-altistuksen vaikutuksia ovat IRE1:n, PERK:n, ATF6:n ja Bip/GRP78:n kohonneet proteiinitasot, mikä johti ROS:n lisääntymiseen [70].

Solut kärsivät Ca2+-virtauksen lisääntymisestä Tat-vuorovaikutuksesta N-metyyli-daspartaattireseptorin (NMDAR) kanssa [63]. Strategiat tämän reseptorin salpaamiseksi eivät kuitenkaan ole onnistuneet lieventämään HANDia [74], mikä osoittaa, että Tat käyttää muita reittejä häiritäkseen Ca{5}-homeostaasin. Ca2+ varastoituu ER:ään normaaleissa olosuhteissa, ja sen vapautumista moduloivat erilaiset ärsykkeet.

Viime aikoina todisteet ovat osoittaneet, että sekä ER että mitokondriot liittyvät toisiinsa mitokondrioihin liittyvinä ER-kalvoina tunnetun kompleksin kautta, jossa tapahtuu soluprosesseja, mukaan lukien Ca2+-kuljetus ja induktio solukuolemaan pitkäaikaisen solustressin aikana [75].

Ca2+-signalointi on tunnetuin vuorovaikutus näiden kahden organellin välillä IP3-reseptorien avulla [76]. ER-mitokondrioiden välinen viestintä näyttää olevan palautesilmukka.

ER-stressivälitteisen vapautumisen aiheuttamat kohonneet sytosoliset Ca{0}}-tasot aiheuttavat häiriöitä mitokondrioiden kalvopotentiaalissa, mikä lisää ROS-tuotantoa. ER-stressin voi aiheuttaa heikentynyt proteiinin kypsymisprosessi, jonka laukaisevat korkeat mtROS-tasot.

Lisäksi mitokondrioiden Ca2+-otto indusoi läpäisevyyden siirtymähuokosten (mPTP) avautumista ja sytokromi c:n vapautumista, mikä saa aikaan kaspaasien aktivoitumisen [75], mikä tarkoittaa, että Ca2+-signalointi ER:n ja mitokondrioiden välillä säätelee soluhengitystä. Siksi sytoplasmaattisen Ca2+-pitoisuuden nousu voi johtaa solujen tuhoutumiseen.

Havainnot Tat:lle altistuneilla alkion rotan aivotursohermosoluilla osoittivat sytosolisen Ca2+:n ja mitokondrioiden oton lisääntymistä, mikä aiheuttaa kalvon depolarisaatiota ja solukuolemaa [64].

Tat-indusoidulle solunsisäiselle Ca2++-lisäykselle on tunnusomaista alkuvaiheen siirtymävaiheen IP3-välitteinen ja toinen pitkittynyt NMDAR-välitteinen jakso ihmisen sikiön aivojen neuronien [77] ja ohimenevän reseptoripotentiaalin kanonisen kanonisen kanavan kautta rotan Nacc-hermosoluissa [77]. 74], joka johtaa solukuolemaan.

Nämä havainnot vahvistavat, että Tat vaikuttaa mitokondrioiden ja ER:n väliseen kommunikaatioon Ca2+-homeostaasin ja pro- ja anti-apoptoottisten proteiinien epätasapainon kautta, mikä johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin, mikä puolestaan ​​provosoi apoptoosia.

Kuten aiemmin mainittiin, kliinisiä tutkimuksia on suoritettu Tat-välitteisen Ca2+-säätelyhäiriön torjumiseksi käyttämällä NMDAR-antagonisteja ilman merkittäviä tuloksia, jotka vähentäisivät HANDin etenemistä [74]. Syynä näihin tuloksiin saattaa olla se, että kalsiumin säätelyhäiriöt ovat vain yksi Tat-välitteisistä vaikutuksista, jotka johtuvat useista ylävirtaan tapahtuvista tapahtumista.

Siksi strategiana voisi olla puuttua tapahtumaan, jossa useimmat katkenneista reiteistä yhtyvät ja ovat avain hermoston rappeutumiseen, kuten mitokondrioiden toimintahäiriöihin, ja puuttua sen säätelymolekyyleihin, kuten sirtuiineihin.

5. Sirtuiinit

Sirtuin1–7 ovat osa proteiiniluokan III histonien deasetylaasien perhettä. Kaikki SIRT ovat NAD+-riippuvaisia ​​entsyymejä ja osallistuvat erilaisiin solutapahtumiin, kuten geeniekspressioon, DNA:n korjaukseen ja ikääntymiseen [78].

Ne tarjoavat erilaisia ​​toimintoja ja solujakaumaa N- ja C-terminaalien rakenteellisten erojen vuoksi. SIRT:iden konservoituneella katalyyttisellä ytimellä on kaksi alialuetta: Rossmann-laskos ja sinkkiä sitova domeeni.

Substraatit ja NAD+ sitoutuvat kahden alialueen väliseen aktiiviseen rakoon. Katalyyttisen ytimen, substraatin ja NAD+:n välinen vuorovaikutus indusoi konformaatiomuutoksen, joka johtaa aktiiviseen halkeaman sulkeutumiseen [79].

Hyvin karakterisoitu katalyyttinen aktiivisuus on lysiinin deasetylaatio, mutta useissa kokeissa pääteltiin, että SIRT5 voi myös poistaa sukkinyyli- ja malonyyliryhmiä ja että SIRT4 on ADP-ribosyylitransferaasi [80]. SIRT1 ja SIRT2 löytyvät tumasta ja sytoplasmasta, kun taas SIRT3 sijaitsee pääasiassa mitokondrioissa. . Tämä todellakin auttaa rajoittamaan niiden substraatteja, koska SIRT:t eivät osoittaneet etusijaa proteiinisekvenssissä.

Asetyllysiinitähteen on kuitenkin oltava silmukan sisällä, jotta se pääsee deasetylaatioreaktioon [80]. Huolimatta SIRT:ien näennäisestä substreenispesifisyydestä paljastettiin, että vain SIRT1, SIRT2 ja SIRT3 voivat deasetyloida Tat [31], mikä osoittaa suoran vuorovaikutuksen, joka voi johtaa muutoksiin näiden SIRT:ien toiminnassa muihin substraatteihin nähden.

Siksi tässä katsauksessa kiinnitämme huomiota vain edellä mainittuihin kolmeen molekyyliin, ja SIRT:iden säätelemät reitit on esitetty kuvassa 2.

5.1. Sirtuiinit neurodegeneratiivisissa sairauksissa

Sirtuiinit 1–7 ilmentyvät aivoissa eri asteissa. SIRT1 ja SIRT2 ovat yleisimmät tässä kudoksessa, mutta SIRT1 ekspressoituu voimakkaasti hermosoluissa, kun taas SIRT2 on runsaasti oligodendrosyyteissä.

Sirtuiinit 3–5 on toinen aivoissa esiintyvä ryhmä, ja vähiten yleisin ovat SIRT6-7. SIRT1 sijaitsee pääasiassa tumassa, ja SIRT2 on jakautunut sytoplasmaan, kun taas SIRT3 on mieluiten runsaasti mitokondrioita, mutta joitain isoformeja on sytoplasmassa ja tumassa [81]. SIRT-ilmentyminen vaihtelee riippuen aivoalueista, iästä ja patologisista tiloista, ja se on liitetty hermostoa rappeutuviin sairauksiin, kuten PD ja AD.

PD-patogeneesille on ominaista -synukleiinin aggregaatio, joka voidaan vähentää hiiren aivojen PD-malleissa SIRT1-yli-ilmentymisen vuoksi [82]. SIRT2:n esto kuitenkin lieventää synukleintoksisuutta ihmisen neuroglioomasoluissa [83].

Toisaalta SIRT1:n, SIRT3:n ja SIRT6:n ilmentyminen vähenee AD-potilaiden aivoissa [84]. Lisäksi SIRT1 [85] ja SIRT3 [86] proteiinipitoisuudet ovat pienentyneet AD-potilaiden aivokuoressa. Sekä SIRT1- että SIRT3-sääntelyhäiriöt ovat liittyneet kognition suorituskykyyn [85,87].

5.2. SIRT1

SIRT1 osallistuu useisiin soluprosesseihin, mukaan lukien solujen aineenvaihdunta, DNA:n korjaus, mitokondrioiden biogeneesi, apoptoosi [88,89], vuorokausiajoitusjärjestelmä [90], geenin hiljentäminen vuorovaikutuksen kautta DNA-metyylitransferaasi 1:n kanssa [91], heterokromatiinin muodostuminen [92], solu syklin eteneminen [93] ja oksidatiivinen stressivaste [94].

Vuorovaikutusten vuoksi lukuisten molekyylien kanssa SIRT1 on kiinnittänyt huomiota roolistaan ​​monissa sairauksissa, mukaan lukien syöpä [95], tyypin 2 diabetes [96] ja hermostoa rappeuttavat sairaudet [97, 98].

5.2.1. SIRT1 ER Stressissä ja UPR:ssa

Äskettäin tehdyt havainnot ovat paljastaneet, että SIRT1:llä on olennainen rooli ER-stressin mitokondrioiden apoptoottisen reitin säätelyssä [27, 99, 100]. Primaarisissa kondrosyyteissä SIRT1:n farmakologinen ja geneettinen esto johtaa fosforyloituneiden PERK-proteiinien lisääntymiseen ja alavirran proteiineihin, kuten eIF-2 ja CHOP [27]. Samoin sydänsoluissa SIRT1:n ehtyminen lisää fosforyloituneiden eIF-2-, ATF4-, GADD34- ja CHOP-proteiinitasoja [99].

Tämän sirtuiinin yli-ilmentyminen tai aktivoituminen aiheuttaa kuitenkin solukuoleman kumoamisen molemmissa tutkimuksissa. Lisäksi sekä PERK:n [27] että eIF-2 [99] asetyloituneiden muotojen lisääntyminen havaittiin. Siitä huolimatta Ghosh et ai. [100] raportoivat, että jopa ilman ER-stressiärsytystä SIRT1:n ehtyminen osallistuu PERK UPR -haaran aktivaatioon säätelemällä fosforyloidun eIF:n-2 tasoja; Lisäksi he löysivät todisteita fysikaalisesta vuorovaikutuksesta SIRT1:n, CHOP:n ja GADD34:n välillä [100], mikä vahvistettiin myöhemmin todisteilla, jotka osoittivat anarseniitti-indusoidun Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2-kompleksin ja tuman SIRT1-translokaatiotosytoplasman muodostumista, mikä johtaa GADD34-välitteiseen eIF-2-defosforylaatioon/deasetylaatioon ja SIRT1:n defosforylaatioon [101]. Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että SIRT1 voi toimia apoptoosin säätelijänä; näin ollen kompleksi GADD34/PP1 on eIF-2 repressori, mikä johtaa ER-toiminnan palautumiseen, kun solun stressi on ratkaistu [73].

Lisäksi on ehdotettu, että SIRT1:n rooli solujen lisääntymisessä välittyy sen sijainnista [102], joka riippuu myös solutyypistä [103]. Se on kuitenkin tarpeen, jotta vältetään mekanismeja, joita solutyypit käyttävät erilaisia ​​stressitekijöitä vastaan ​​ja aktivoituvat kompensaatiovasteet.

5.2.2. SIRT1 ja mitokondrioiden toimintahäiriö

Mitokondrioiden toimintahäiriö johtuu niiden aineenvaihdunnan ja energeettisten toimintojen häiriöistä sekä niiden laadunvalvontatapahtumien säätelyhäiriöistä, mukaan lukien organellifissio-fuusio, mitokondrioiden biogeneesi ja mitofagia.

Fuusion ja fission välinen dynamiikka on olennaista solujen sopeutumiselle ja organellien jakautumiselle useissa olosuhteissa, kuten mitofagiassa ja mitokondrioiden biogeneesissä [104]. SIRT1 säätelee mitokondrioiden biogeneesiä useiden deasetylaatioreaktioiden kautta.

SIRT1 aktivoi seriini/treoniiniproteiinikinaasin STK11 (LKB1), mikä johtaa AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) fosforylaatioon. Myöhemmin SIRT1 fosforyloi ja deasetyloi FOXO3:n PGC1:n transkription edistämiseksi, mikä indusoi tuman transkriptiotekijöiden (Nrf{8}}) ​​ja transkriptiotekijä A:n (TFAM) transkriptiota, joka liittyy mtDNA:n replikaatioon ja transkriptioon [28].

Paradoksaalisesti SIRT1 on liittynyt mitofagiaan, mutta yksityiskohtaisia ​​mekanismeja määritetään edelleen. Jotkut tutkimukset ovat paljastaneet, että aktivaattorit, kuten resveratroli (RV) ja SRT1720, indusoivat mitofagiaa PINK1:n transkriptionaalisella induktiolla FOXO3 SIRT{4}}-välitteisen asetylaation kautta [105,106].

Lisäksi SIRT1:tä tarvitaan mitokondrioiden fragmentoitumiseen vaikuttamalla sytoskeletiin Ca2+dysregulation yhteydessä [107]. Nämä havainnot tukevat sitä tosiasiaa, että SIRT1 on keskeinen modulaattori inmitokondrioiden toimintahäiriö.

5.2.3. SIRT1 ja Tat

HIV-infektiossa SIRT1 vaaditaan Tat Lys50 -deasetylaatioon, koska Tat-trans-actingresponsive element (TAR) -kompleksin muodostuminen tapahtuu vain asetyloimattomassa muodossaan, mutta Tat-asetylaatiota tarvitaan transkription jatkamiseksi.

Kun prosessi on valmis, samat Tat-molekyylit voidaan kierrättää SIRT{0}}deasetylaatiolla toisen TAR-kompleksin käynnistämiseksi [31,108]. Mielenkiintoista on, että SIRT1-Tat-vuorovaikutus on riippumaton Tat-asetylaatiotilasta [31], mikä viittaa siihen, että Tat-indusoitu SIRT1-inhibitio tapahtuu, kun Tat-kierrätystä ei enää tarvita [108].

Inhibitiomekanismeihin liittyy kuitenkin joitain kysymyksiä, koska on epäselvää, tapahtuuko allosteerisia mekanismeja ja onko pitoisuudessa riippuvuutta estämisestä.

On kuitenkin huomattava, että Tat-indusoitu SIRT1-inhibitio johtaa T-solujen hyperaktivoitumiseen [30]. Keskeisenä toimijana useissa soluprosesseissa Tat-välitteinen SIRT1-esto saattaa olla osallisena solujen säätelyhäiriöissä, mikä puolestaan ​​​​aiheuttaa hermosolujen menetystä. Siksi tämän sirtuiinin aktivointia tulisi harkita HANDin torjumiseksi.

5.3. SIRT2

Vaikka SIRT2-pitoisuudet ovat korkeampia sytosolissa, solusyklin G2/M-siirtymän aikana ne siirtyvät tumaan, jossa ne säätelevät H4K20-metylaatiota histonin H4K16 deasetylaatiolla, mikä on avainasemassa kromosomien tiivistymisessä [109].

Paradoksaalista kyllä, on olemassa todisteita solujen lisääntymisen häiriöstä ja solusyklin pysähtymisestä yli-ilmentävissä SIRT2-keuhkosyöpäsoluissa [110]. Sytoplasmassa SIRT2 on vuorovaikutuksessa -tubuliinin kanssa, joka on osa sytoskeletonia. Asetylaatiotasot korreloivat mikrotubulusten stabiiliuden kanssa, ja SIRT2-yli-ilmennetyissä pikkuaivojyvässoluissa Wallerian hitaasti rappeutuvilla hiirillä havaittiin hyperasetylaation häiriintyminen ja vastustuskyky aksonien rappeutumiseen [111].

Kuitenkin havaittiin, että SIRT2-/- hiiret aiheuttavat aksonivaurioita, joihin liittyy alhainen glutationitaso, alentunut ATP, alentunut mtDNA-pitoisuus ja johtivat SIRT1:n korkeaan ilmentymiseen villityyppiin verrattuna [112], mikä merkitsee mitokondrioiden homeostaasin häiriintymistä.

Näiden tulosten mukaisesti Liu et ai. [113]. havaitsi, että striatumissa SIRT2-/- hiirten soluissa useilla mitokondrioproteiineilla on korkeammat asetylaatiotasot kuin WT:llä, mukaan lukien ne, jotka osallistuvat energian tuotantoon. Mahdollisuus, että SIRT2 toimii mitokondrioissa, vahvistettiin myös samassa ryhmässä, koska SIRT2 voi sijaita Wt-hiirien aivojen mitokondrioissa ja hiiren alkion fibroblasteissa [113].

Lisäksi SIRT{0}}/- hiiret paljastivat, että tämän sirtuiinin ehtyminen aiheuttaa mitokondrioiden koon muutoksen, asetyloidun PGC1:n lisääntymisen ja mitokondrioiden fuusioon liittyvien geenien Mfn1, Mnf2 ja Opa1 ilmentymisen vaimenemisen [113]. Sitä vastoin stressiolosuhteissa HepG2SIRT2-Wt-solut vähensivät DRP1:tä; sillä välin SIRT{11}}katalyyttisesti inaktivoidut solut eivät [114].

Oksidatiivisen stressin yhteydessä SIRT2-yli-ilmentyminen lisää solujen elinkelpoisuutta ja indusoi FOXO3a-välitteistä SOD2-ilmentymistä neuroblastoomasoluissa [115]. Toisaalta SIRT2-/-MF:t osoittivat lisäystä ROS:n ja mitofagian avainsäätelyproteiinien, PINK1:n ja parkinin, sekä LC3B:n, vaurioituneen mitokondrioiden puhdistuman heikentämisen [113].

SIRT2:n hermostoa suojaavien vaikutusten erot, jotka saattavat johtua useista kompensaatioreaktioista, joita solu vastaanottaa erilaisten ärsykkeiden vaikutuksesta. SIRT2:n rooli mitokondrioiden homeostaasissa on kuitenkin huomattava.

Se tosiasia, että Tat on fyysisesti vuorovaikutuksessa tämän sirtuiinin kanssa ja että Tat:n aiheuttaman neurotoksisuuden merkki on mitokondrioiden toimintahäiriö, voi saada meidät olettamaan mahdollista modulaatiota samalla tavalla kuin SIRT1. Siksi tulevat tutkimukset ovat tarpeen SIRT2:n ja Tatin välisen suhteen selvittämiseksi.

For more information:1950477648nn@gmail.com