Sirtuins-modulaatio: Lupaava strategia HIV:hen liittyville neurokognitiivisille häiriöille, osa 1

Abstrakti:

HIV:hen liittyvä neurokognitiivinen häiriö (HAND) on yksi suurimmista huolenaiheista, koska sitä esiintyy edelleen 40 prosentilla tästä väestöstä. Nykyään HAND-neuropatogeneesin katsotaan johtuvan infektoituneista soluista, jotka ylittävät aivo-veriesteen ja tuottavat virusproteiineja, jotka voivat erittyä ja sisältyä hermosoluihin, mikä johtaa soluprosessien häiriintymiseen.

Viime vuosina tutkimukset ovat osoittaneet, että virusproteiinit liittyvät läheisesti muistiin.

Ensinnäkin virusproteiinit voivat stimuloida aivojen hermosolujen kasvua ja kehitystä, parantaa neuronien yhteyksiä ja plastisuutta ja siten parantaa muistia.

Toiseksi virusproteiinit voivat aktivoida hermosoluja aivoissa, stimuloida useampia hermosoluja innostumaan, edistää neuronien välistä yhteyttä ja tiedonsiirtoa sekä vahvistaa muistia ja oppimiskykyä.

Lisäksi virusproteiinit voivat vaikuttaa myös ihmisen immuunijärjestelmään, edistää kehon normaalia aineenvaihduntaa ja auttaa ylläpitämään kehon tasapainoa, vaikuttaen siten ihmisten mielentilaan ja parantaen muistia.

Mutta on myös huomautettava, että ihmiset, jotka ovat pitkään korkean paineen alla, ovat alttiita heikentyneelle vastustuskyvylle. Siksi stressin kohtuullinen hallinta ja hyvien elintapojen ylläpitäminen ovat myös tärkeitä tekijöitä muistin parantamisessa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että virusproteiinien vaikutus ihmiskehoon on monitahoinen, mutta kaiken kaikkiaan sillä on ihmisen muistia edistävä vaikutus. Arkielämässä tulee kiinnittää huomiota hyvän terveyden ylläpitämiseen, vastustuskyvyn lisäämiseen ja virusproteiinien roolin saamiseen parhaaseen tilaan. Samalla meidän tulee myös säilyttää myönteinen asenne, suhtautua elämään ja työhön optimistisella asenteella ja uskoa, että voimme parantaa muistiamme ja saavuttaa parempia tuloksia. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen vaikutus tulee sen sisältämistä erilaisista vaikuttavista aineista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Todisteet viittaavat virusproteiineihin, kuten Tat, hermosolujen muutoksen aiheuttajana ja siten HANDiin. Tat-indusoidun hermoston rappeutumisen tunnusmerkkejä ovat endoplasminen retikulumin stressi ja mitokondrioiden toimintahäiriö.

Sirtuiinit (SIRT) ovat NAD{0}}-riippuvaisia ​​deasetylaaseja, jotka osallistuvat mitokondrioiden biogeneesiin, laskostumattomaan proteiinivasteeseen ja sisäiseen apoptoosireittiin. Tat-vuorovaikutus näiden deasetylaasien kanssa estää SIRT1:n ja SIRT3:n. Tutkimukset paljastivat, että SIRT-aktivointi edistää hermosolujen suojaamista neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin taudissa.

Siksi tässä katsauksessa keskitytään Tat-indusoituihin neurotoksisuusmekanismeihin, joissa SIRT:t ovat keskeisiä säätelijöitä, ja niiden modulaatio terapeuttisena strategiana HANDin torjumiseksi ja siten HIV-tartunnan saaneiden ihmisten elämänlaadun parantamiseksi.

Avainsanat: sirtuiini; SIRT1; SIRT3; SIRT2; HIV; resveratroli; ER-stressi; mitokondrioiden toimintahäiriö; neurodegeneraatio; KÄSI.

1. Johdanto

Vuonna 2020 ihmisen immuunikatovirus (HIV) tartutti yli 37 miljoonaa ihmistä ympäri maailmaa, ja 73 % tästä väestöstä oli antiretroviraalisen hoidon alla [1]. Tämä yhdistetty antiretroviraalinen hoito (cART) on pidentänyt heidän elinikää.

Samanaikaisia ​​sairauksia on kuitenkin ilmaantunut, mikä on aiheuttanut muutoksia keskushermostossa (CNS). Neurokuvaustekniikat ovat antaneet todisteita morfologisista muutoksista HIV:tä (PLWH) sairastavien ihmisten aivoissa.

Lisäksi raportit osoittivat HIV:n esiintymisen aivo-selkäydinnesteessä ja kuolemanjälkeisissä aivokudoksissa, vaikka viruskuorma ei ollut havaittavissa verestä [2].

Yhdessä näitä muutoksia kutsutaan HIV-assosioituneiksi neurokognitiivisiksi häiriöiksi (HAND) ja ne luokitellaan vakavuuden mukaan Frascaticriteria-luokituksen mukaan oireettomiksi neurokognitiivisiksi häiriöiksi (ANI), lieväksi neurokognitiiviseksi häiriöksi (MND) tai HIV-assosioituneeksi dementiaan (HAD) [3] . HANDin maailmanlaajuiseksi levinneisyydeksi arvioitiin noin 40 %, ja lievempi muoto on yleisin HAND-potilaiden keskuudessa [4,5].

Frascati-kriteerejä on käytetty laajasti HAND-tason tunnistamiseen; he käyttävät neuropsykologisia testejä ja sulkevat pois kaikki samanaikaiset sairaudet, jotka voisivat aiheuttaa kognitiivisia häiriöitä.

ANI ja MND diagnosoidaan, kun vähintään kahden kognitiivisen alueen suorituskyky on vähintään 1 SD keskiarvon alapuolella, arvioiden vähintään viittä kognitiivista aluetta, joita voivat olla huomio, kieli, toimeenpano- ja motoriikka, työmuisti, tiedonkäsittelyn nopeus ja oppimista. Siitä huolimatta ANI:ssa päivittäiset toiminnot eivät vaikuta, kun taas MND-potilailla on lieviä vammoja jokapäiväisessä toiminnassa.

Lopuksi ihmisillä, joilla on diagnosoitu HAD, suorituskyky on 2 SD keskiarvon alapuolella kahdella kognitiivisella alueella ja ilmeisiä vaikeuksia päivittäisten toimien suorittamisessa [3,6].

HAND aiheuttaa monenlaisia ​​kognitiivisia häiriöitä, motorisia toimintahäiriöitä sekä käyttäytymis- ja emotionaalisia häiriöitä [7–14]. HAND-riskin kehittyminen riippuu CD4+ määrästä, tartuntaajasta, plasman viruskuormasta ja AIDS-historiasta. -määrittävä sairaus [15]. Nykyään HANDin katsotaan johtuvan joko infektoituneiden solujen erittämien virusproteiinien CART:n neurotoksisuudesta tai näiden yhdistelmästä [2].

HIV ei voi infektoida hermosolua, mutta se voi läpäistä BBB:n infektoituneiden monosyyttien kautta, jotka tuottavat neurotoksisuutta aiheuttavia virusproteiineja [16]. Eläinmalleissa ja solulinjoissa on havaittu, että transkription transaktivaattori (Tat) aiheuttaa muutoksia keskushermostossa [17]. –21].

Tat-indusoidun hermosolujen rappeutumisen tunnusmerkki on endoplasmisen retikulumin (ER) stressi [22,23] ja mitokondrioiden toimintahäiriö, jolle on ominaista mitofagian [18], mtDNA:n [20], fuusion ja fission [24] sekä energia-aineenvaihdunnan [25] häiriöt, 26]. SIRT:t, NAD+-riippuvaiset deasetylaasit, osallistuvat näiden mitokondrioprosessien molekyylimekanismeihin [27,28].

Lisäksi tiedot ovat paljastaneet ristiinvuorovaikutuksen Tatin ja SIRT:ien välillä, mikä aiheuttaa niiden inaktivoitumisen [29–31]. Tässä katsauksessa keskitymme lähestymistapoihin, joita virusproteiini Tat käyttää indusoidakseen neurotoksisuutta häiritsemällä SIRT:iden säätelemiä reittejä.

Sitä vastoin ehdotamme SIRT-modulaattoreiden, kuten NAD+-prekursoreiden, sekä luonnollisten ja synteettisten yhdisteiden käyttöä mahdollisena terapeuttisena strategiana yhdessä ART:n kanssa kognitiivisten puutteiden parantamiseksi PLWH:ssa; siksi tällä hetkellä ei ole tehokasta hoitoa tämän sairauden torjumiseksi (kuva) 1).

2. KÄSI ja pitkäaikainen altistuminen taiteelle

HANDin yleisyys jopa ART:n aikakaudella on kiinnittänyt huomion antiretroviraalisiin lääkkeisiin, joilla on korkeampi keskushermoston penetraatiotehokkuus (CPE), ja olettaen, että tämä luokittelu olisi ratkaissut ongelman [32].

Tästä huolimatta hoidot, joilla on tämä ominaisuus, osoittautuivat liittyvän HANDiin, erityisesti efavirentsiin [33–35]. Lisäksi muiden antiretroviraalisten lääkkeiden, joilla on erilainen CPE, on raportoitu olevan neurotoksisia aineita [36–38].

ART:n aiheuttamaa neurotoksisuutta hallitsevat teemat riippuvat lääkeluokista. Aluksi nukleosidianalogisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI:t) havaittiin aiheuttavan mitokondriopoikkeavuuksia mtDNA:n ehtymisen vuoksi, mikä johtui HIV:n käänteiskopioijaentsyymin aktiivisen kohdan ja DNA-polymeraasin gamman (PolG) analogiasta, joka estää mtDNA:n replikaation [39]. ], mikä voi liittyä mitokondrioiden biogeneesin häiriintymiseen. Lisäksi altistuminen proteaasi-inhibiittoreille, kuten lopinaviiri, osoitti lisääntynyttä inoksidatiivista stressiä, jota välittävät korkeat ROS-tasot hermosoluissa ja endogeenisen antioksidanttivasteen aktivoituminen [38].

Ritonaviirin tapauksessa havaittiin, että se indusoi endoplasmicreticulum (ER) -stressiä ja mitokondrioiden ulkokalvon permeabilisaatiota (MOMP) [40]. Lopuksi tiedot, jotka viittaavat ART-välitteiseen kognitiivisen suorituskyvyn paranemiseen, ovat edelleen kiistanalaisia ​​[38, 41, 42]. ; siksi joissakin tutkimuksissa ei löydetty hyödyllistä yhteyttä, kun taas Siangphoe et al. [42] päätteli meta-analyysissä, että ART vähentää hermosolujen, kuten HANDin, kehittymisen riskiä. Tutkimuksessa ei kuitenkaan otettu analyysiin kunkin potilaan ART-tyyppiä, mikä herättää kysymyksen siitä, aiheuttaako jokin spesifinen antiretroviraalinen lääke tai niiden yhdistelmä neurokognitiivista puutetta.

Lisäksi HANDin diagnoosia ei suoritettu samalla asteikolla, mikä johti mahdollisiin vaihteluihin näiden tilojen tunnistamishetkellä ja kognitiivisen testin herkkyyteen havaita ANI [42].

Kuten edellä on käsitelty, HIV:n kanssa elämisen aika näyttää myötävaikuttavan neurokognitiivisen heikentymisen kehittymiseen, mikä näyttää lähentyvän ART:lle altistumisen ja sen toksisuuden kanssa. Siksi on kiinnitettävä erityistä huomiota adjuvanttilääkkeisiin HANDin asianmukaiseen ehkäisyyn tai hoitoon ottaen huomioon ART:n sivuvaikutusten lisäksi myös virusproteiinien, kuten Tat, aiheuttamat samanaikaiset solumuutokset.

3. Transaktivaattori Transcription Tat

Tat, pieni säätelyproteiini, on koodattu HIV-genomin geenissä kahdella erillään olevalla eksonilla, jotka vaihtoehtoisen silmukoinnin jälkeen, ja proteiini voidaan muodostaa kokonaan. Pituus riippuu viruskannasta, joka vaihtelee välillä 86 - 101 aminohapot. Se koostuu N-terminaalisesta happamasta tai proliinirikkaasta, kysteiinirikkaasta, hydrofobisesta ytimestä; emäksiset ja glutamiinirikkaat domeenit; ja RGD-aihe.

Sillä on jäännösvaihtelua, mikä aiheuttaa erilaisia ​​aktivaatio- ja estotuloksia isäntäproteiineissa ja geeniekspressiossa. Vain tähde W11 ja sekvenssi 49RKKRRQRRR57 ovat hyvin konservoituneita tähteitä Tat-bystander-solujen erittymisen ja oton olennaisen toiminnon vuoksi [43].

Tat:n eritys ja sisäistäminen

Infektoituneet solut, jotka läpäisevät veri-aivoesteen (BBB), voivat vapauttaa virusproteiineja Tat epätavallisella tavalla, koska niiltä puuttuu signaalipeptidi, joka kulkee Golgi-laitteen tai endoplasmisen retikulumin läpi [44].

Kun Tat on värvätty solukalvoon, sen perusdomeeni ja tähde W11 ovat vuorovaikutuksessa fosfatidyyli-inositoli-4, 5-bisfosfaatin (PI(4,5)P2) kanssa [45]. Seuraavia mekanismeja ei ole täysin selvitetty. Toisaalta raportit ovat osoittaneet, että Tat voi oligomeroitua ja muodostaa huokosia plasmakalvoon.

Toisaalta PI(4,5)P2:een sitoutuminen mahdollistaa tähteen W11 liittämisen solukalvoon; sitten se siirtyy solunulkoiseen matriisiin epäselvän prosessin avulla [44–46]. Lopuksi tutkimukset ovat raportoineet eksosomeista, jotka sisälsivät Tat [44,47]; siitä huolimatta eksosomaalinen Tat näyttää menettäneen neurotoksisuusominaisuutensa [19].

Solunulkoinen Tat pääsee soluun endosytoosin kautta. Internalisaation jälkeen Tat siirtyy solun sytoplasmaan. Konformaatiomuutos tapahtuu alhaisen pH:n seurauksena, mikä mahdollistaa W11-tähteen altistumisen, joka on vuorovaikutuksessa endosomaalisen kalvon kanssa [48].

Lisäksi endolysosomissa olevista kaksihuokoisista kanavista tuleva kalsium auttaa Tatia pääsemään ulos endolysosomista [49]. Lisäksi Ruiz et ai. havaitsi 70 %:n vähentymisen sivustakatsojasolujen Tat:n sisäänotossa emäsdomeenin (R57S) substituution välittämänä, mikä todistaa tähteen R57 keskeisen suhteen Tat:n solun sisäistymiseen [50].

Tanget al. Tat:n aiheuttaman synaptisen vaurion katsottiin johtuvan sen kyvystä tunkeutua solukalvoihin [19]. Itse asiassa lyhyttä Tat-sekvenssiä käytetään soluun tunkeutuvana peptidinä lääkkeiden toimittamiseen muihin sairauksiin, kuten syöpään [51].

Näyttää siltä, ​​että Tat käyttää erilaisia ​​strategioita päästäkseen solun sisään ja ulos, mikä tekee siitä merkittävän kohteen hermosolujen häiriöiden ehkäisyssä. Siksi olemme selostaneet seuraavissa osioissa mukana olevat mekanismit.

4. Tat ja mitokondriot

Mitokondriot ovat organelleja, jotka osallistuvat useisiin soluprosesseihin, mukaan lukien energiantuotanto oksidatiivisella fosforylaatiolla, apoptoosisignalointi, kalsiumin homeostaasi [52] ja solujen ikääntymisen säätely [53].

Tutkimukset ovat keskittyneet mitokondrioiden rooliin hermoston häiriöissä ei vain Parkinsonin taudissa (PD) tai Alzheimerin taudissa (AD) [54], vaan myös HANDissa [55]. Sanna et ai. [56] osoitti korkean HIV-RNA-kuormituksen välittämän mitokondrioiden toimintahäiriön, joka määritettiin alhaisilla TCAsyklin ja oksidatiivisen fosforylaatioproteiinin tasoilla HIV-potilaiden aivoalueilla [56].

Havaittiin, että Tat pysyi lähellä mitokondrioita [57,58], mikä viittaa siihen, että solujen jakautuminen liittyy organellien muutoksiin. Vastaavasti muut löydökset paljastivat, että Tatexposoidut solut aiheuttavat mtDNA-vaurioita [20,59] ja muutoksia sen metylaatiokuvioissa [60], mitokondrioiden membraanipotentiaalin väheneminen [23] muutoksia organellin koossa ja morfologiassa, fuusio-fission laukaisu [24], lisääntynyt. mitokondrioiden ROS [61,62], mitofagian häiriö [17,57], mitokondrioiden toimintojen säätelyhäiriö [17,61] kalsiumin homeostaasin häiriö [61,63,64] ja apoptoosin aktivaatio [23,58,61,65,66].

4.1. Tat ja Fusion-Fission Dynamics

Mitokondriot ovat erittäin dynaaminen organelli, joka käy läpi fuusiota ja fissiota toiminnallisten prosessien ylläpitämiseksi. Neuroneissa energinen tarve laukaisee mitokondriofuusion/fissiovälitteisen jakautumisen aksoneihin ja dendriitteihin.

OMM:iden fuusiota säätelevät GTPaasit mitofusiini 1 ja 2 (MFN1, MFN2), kun taas innermitokondriaalisen kalvon (IMM) fuusiota säätelee optinen atrofiaproteiini 1 (OPA1).

Samaan aikaan mitokondrioiden jakautumistapahtumia välittää dynamiiniin liittyvä proteiini 1 (DRP1), GTPaasi dynamiinien superperheestä. Drp1- ja Mnf2-poistohiirillä on havaittu, että solut eivät pystyneet jakamaan mitokondrioita kunnolla [67].

Tat-Tg-hiirillä havaittiin pieniä fragmentoituneita mitokondrioita ja Tat:lle altistuneet aivokuoren neuronit lisääntyivät DRP1- ja kalsineuriinissa, mikä viittaa siihen, että Tat indusoi mitokondrioiden fragmentaatiota häiritsemällä Ca2+-homeostaasin säätelyä, mikä laukaisee kalsineuriinivälitteisen DRP1-aktivaation [24].

4.2. Mitofagian häiriö

Mitokondriot ovat solun voimavara, ja siksi niiden ylläpito on ratkaisevan tärkeää solufysiologialle. Vaurioituneet mitokondriot käynnistävät laadunvalvontareittejä mitokondrioverkoston ja energia-aineenvaihdunnan palauttamiseksi.

Kun mitokondrio ei toimi, solut läpikäyvät mitofagian, johon liittyy poikkeavien organellien hajoaminen [68]. Fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) indusoima oletettu kinaasi 1 (PINK1) on mitofagian ratkaiseva säätelijä. Perusolosuhteissa PINK1 siirtyy sisäiseen mitokondriokalvoon ja hajoaa.

Siitä huolimatta, kun mitokondrioiden membraanipotentiaalia menetetään, PINK1 kerääntyy OMM:ään, jossa se aloittaa mitofagosomien muodostumisen. Ei-toiminnallisten mitokondrioiden leimaamiseksi PINK1 autofosforyloi ja värvää parkinin mitokondrioiden pintaan.

Sitten proteiinien ubikvitinoituminen OMM:ssä tapahtuu parkin E3-ligaasiaktiivisuuden vaikutuksesta, mitä seuraa autofagiareseptorien, kuten sekvestomi 1 (SQSTM1), mobilisaatio vaurioituneiden mitokondrioiden sulkemiseksi mitofagosomiin [68]. Hiiren mikrogliassa Tat lisää PINK:n ilmentymistä, mikä viittaa mitofagian aktivoitumiseen.

Lisäksi tiedot osoittivat mitofagian sensoriproteiinien korkeampien tasojen lisäksi niiden aktiivisen translokaation mitokondrioihin Tat-altistuneissa ihmisen primaarisissa hermosoluissa [57]. Molemmissa tutkimusryhmissä SQSTM1:n havaittiin lisääntyvän, mikä viittaa mitofagian virtauksen heikkenemiseen, minkä myös tutkimus vahvisti. fluoresenssireportterijärjestelmän havaitsema mitofagosomien kerääntyminen [57].

On ehdotettu, että epätäydellinen mitofagia voi syntyä, koska lysosomien fuusio mitofagosomeihin on estetty muodostuneiden epäkypsien fagosomien vuoksi tai solut eivät pysty tasapainottamaan niiden hajoamista samalla nopeudella kuin ne muodostuvat [17]. Näyttää siltä, ​​että lisätutkimuksia tarvitaan vaurioituneiden mitokondrioiden puhdistuman eston selvittämiseksi.

Mitokondrioiden laadunvalvonnan estäminen johtaa proinflammatoristen sytokiinien tuotantoon, mikä edistää hermoston tulehdusta. Pink1:n geenin hiljentäminen estää kuitenkin HIV-Tat-indusoidun mitofagian ja siten mitofagosomien kertymisen, mutta se ei onnistu palauttamaan ATP:n tuotantonopeutta [17].

Tässä suhteessa on etsittävä mitofagian proteiinien avainsäätelijää, jotka voivat olla säädellyt, koska mitofagian markkerien manipulointi ei johtanut mitokondrioiden toimintojen palautumiseen, mikä puolestaan ​​aiheutti hermoston rappeutumista.

4.3. Tat-indusoitu apoptoosi

Raportoidut tiedot osoittavat, että Tat:lle altistuneet solut käyvät läpi ulkoisen [65] ja sisäisen apoptoosin [23]. Ensimmäisessä signaalinsiirtoprosessi alkaa solukalvossa ja laukaistaan ​​kuolemanreseptorien stimulaatiolla, jota seuraa kaspaasien aktivoituminen solukuoleman käynnistämiseksi.

Sisäistä apoptoosireittiä kutsutaan myös mitokondrioapoptoottiseksi reitiksi, koska MOMP tarvitaan laukaisemaan kaspaasisignaloinnin, joka indusoi apoptoosia [54].

Viime aikoina useimmat tutkimukset ovat tunnustaneet itokondrioreitin merkittävän roolin Tat-indusoidussa apoptoosissa ja sen ylikuulumisessa ER-stressiin ja unfolded-proteiinivasteeseen (UPR) [23,69,70]. Apoptoottisten ärsykkeiden läsnä ollessa solu siirtää BCL{:ta. {4}}assosioitunut X-proteiini (BAX) sytoplasmasta OMM:ään, jossa se oligomeroituu ja on vuorovaikutuksessa BCL-2-antagonisti/tappaja (BAK) kanssa, joka toimii huokosina sen jälkeen, kun se on sitoutunut proapoptoottisiin aktivaattoreihin [71].

Ainoastaan ​​BH3-proteiinit, kuten BCL-2--vuorovaikutteinen solukuoleman välittäjä (BIM), BH3-interactingdomain deathagonist (BID) ja p53-säädelty apoptoosin modulaattori ( PUMA) ovat B-solulymfooma 2 (Blc-2) -perheen proapoptoottisia jäseniä, jotka ovat vuorovaikutuksessa BAK:n ja BAX:n kanssa, mikä johtaa kalvonvälisten tilan proteiinien, kuten sytokromi c:n ja siten MOMP:n vapautumiseen [71].

Tämän seurauksena nämä proteiinit käynnistävät kaspaasin aktivaation, mikä johtaa apoptoosiin. Huomaa, että MOMP ei ole vain osallisena apoptoottisen reitin käynnistämisessä, vaan se liittyy myös mtDNA:n vapautumiseen ja tulehdusta edistävään signalointiin. Selviytymismekanismia säätelevät anti-apoptoottiset proteiinit samasta Bcl-2-perheestä, kuten BCL-2 ja B-solulymfooma extra-large (BCL-XL).

Nämä molekyylit sitoutuvat pro-apoptoottisiin proteiineihin välttäen niiden vuorovaikutuksen BAX/BAK:n kanssa ja huokosten muodostumisen [71]. Näin ollen BCL-2-proteiinien säätelyhäiriöt ovat osoitus sisäisestä apoptoottisesta reitistä sekä mitokondrioiden toimintahäiriöstä.

Tat-altistuneessa erytroleukeemisessa solulinjassa (K562) [58], ihmisen verkkokalvon mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa [69], astroglioomasoluissa [66] ja ihmisen neuroblastoomasolussa [18] BCL-2-mRNA-tasot olivat alhaisemmat kuin säätimet. Che et ai. havaitsivat myös, että BAX:n, BAK:n ja sytokromi c:n proteiinitasoja nostivat Tat:n epäinhimilliset verkkokalvon pigmenttiepiteelisolut (ARPE-19) [69].

Näiden havaintojen mukaan Tat toimii pro-apoptoottisena molekyylinä, mikä lisää MOMP:tä aiheuttamalla makrohuokosten muodostumista OMM:ssa, mikä on vahvistettu myös mitokondrioiden membraanipotentiaalin häiriintymistä koskevissa raporteissa [23,58,70].

For more information:1950477648nn@gmail.com