Sirtuiinit munuaisten terveydessä ja sairauksissaⅤ

Krooninen munuaissairaus ja fibroosi

Alkuperäisestä syystä riippumatta lähes kaikkien etenevän kroonisen munuaissairauden (CKD) seuraus on laajalle levinnyt fibroosi ensisijaisena patologisena ilmiönä. CKD-rottamallissa NAD+:n biosynteesi väheni merkittävästi, mikä osoittaa, että myös SIRT:ien aktiivisuus on heikentynyt, mukaan lukien niiden antifibroottisiin mekanismeihin liittyvät.

Napsauta Cistanchea munuaistautia varten

SIRT1-ekspression on raportoitu vähentyneen fokaalista segmentaalista glomeruloskleroosia sairastavien potilaiden munuaisbiopsianäytteissä. SIRT1:n hiljentäminen voi pahentaa fibroosia hiirillä, joilla on yksipuolinen virtsanjohtimen tukos (UUO), kun taas SIRT1:n stimulointi lääkeinterventiolla tai geneettisellä manipulaatiolla voi aiheuttaa tulehdusta estäviä vaikutuksia ja vähentää matriisiproteiinin kertymistä progressiivisen fibroottisen nefropatian kokeellisissa malleissa. SIRT1:n antifibroottinen aktiivisuus liittyy sen kykyyn estää TGF-signalointireittiä Smad-proteiinien säätelyn kautta. SIRT1 deasetyloi Smad3:n ja Smad4:n, mikä heikentää profibroottisten geenien transkriptiota, mukaan lukien tyypin IV kollageeni, fibronektiini ja matriksin metalloproteinaasi 7 (MMP7). SIRT1:n antifibroottiset lisävaikutukset johtuvat sen kyvystä moduloida endoteelisolujen toimintaa. Hiirillä kohdennettu SIRT1:n deleetio endoteelistä johtaa verisuonten laajentumisen heikkenemiseen johtuen matriksin metalloproteinaasin 14 (MMP14) vähenemisestä, HIF2-Notch1-akselin stimulaatiosta ja endoteelin glykokalyksin proteolyyttisten fragmenttien vapautumisesta. ja edistää fibroosia.

SIRT6:lla on myös osoitettu suojaavan munuaisten interstitiaalista fibroosia. Hiirillä SIRT6 on lisääntynyt fibroottisen loukkauksen jälkeen ja on vuorovaikutuksessa -kateniinin kanssa. Tuloksena oleva kompleksi sitoutuu fibrogeenisen -kateniinikohdegeenin promoottoriin ja estää sen transkription SIRT6--riippuvaisen histonideasetylaation kautta. Lisäksi SIRT6:n yli-ilmentyminen estää munuaisten interstitiaalista fibroosia hiirillä, joita ruokittiin runsaasti adeniinia sisältävällä ruokavaliolla, vähentämällä homeodomeeniin vuorovaikutuksessa olevaa proteiinikinaasi 2:ta (HIPK2), joka vaikuttaa erilaisiin profibroottisiin reitteihin. ylävirtaan. Munuaisten tubulussoluissa glykogeenisyntaasikinaasi 3 (GSK3) fosforyloi SIRT6:ta estääkseen sen proteasomaalisen hajoamisen ja tuottaa näin antifibroottisen vaikutuksen.

Mitokondriot ovat tärkeitä fibroosin aiheuttajia elimissä, mukaan lukien munuaiset. SIRT3:lla on osoitettu olevan antifibroottisia vaikutuksia sydämessä, mutta sen roolista munuaisfibroosissa tiedetään vähän. Sirt3-puutteellisilla hiirillä iästä riippuvainen munuaisfibroosi lisääntyy, mahdollisesti lisääntyneen TGF-signaloinnin ja GSK3-hyperasetylaation vuoksi, mikä lopulta johtaa Smad3-aktivaatioon. Sirt3-puutteellisilla hiirillä on laskettu Opa1- ja Mfn1-tasoja ja noussut Drp1-tasoja, mikä on johtanut mitokondrioiden fissioon, joka liittyy munuaisten vajaatoimintaan ja fibroosiin. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että vähentyneeseen SIRT3-ekspressioon liittyi lisääntynyt mitokondrioiden asetylaatio munuaisten tubulussoluissa munuaisfibroosin alkuvaiheessa. UUO-mallin munuaisten tubulussolujen asetylomianalyysi osoittaa, että SIRT3--välitteisellä pyruvaattidehydrogenaasi E1:n (PDHE1) deasetylaatiolla lysiinissä 385 on avainrooli munuaisfibroosivaikutukseen liittyvässä metabolisessa uudelleenohjelmoinnissa. Honokiol aktivoi SIRT3:n estämään UUO:n aiheuttamaa munuaisfibroosia säätelemällä mitokondrioiden dynamiikkaa ja NF-κB–TGF- 1–Smad-signalointireittiä. SIRT3:n on myös osoitettu deasetyloivan KLF15:tä, joka on ekstrasellulaarisen matriisin proteiinisynteesin negatiivinen säätelijä, podosyyteissä. SIRT3:n yli-ilmentyminen endoteelisoluissa suojaa diabetekseen liittyvältä munuaisfibroosilta hiirillä, joilla on fibroottinen fenotyyppi. Sitä vastoin Sirt3-puutos endoteelisoluissa indusoi metabolista uudelleenohjelmointia, joka stimuloi TGF-Smad{24}}riippuvaista mesenkymaalista siirtymää tubulaarisissa epiteelisoluissa.

Natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n (SGLT2) estäjät ovat tehokas hoito, joka vähentää kroonisen munuaisten taudin etenemistä ihmisillä. On raportoitu, että SGLT2-estäjä kanagliflotsiini palauttaa SIRT3-ekspression ja parantaa epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymistä rotilla, joilla on hypertensiivinen munuaisvaurio. SGLT2-estäjät indusoivat tyypillisen hyödyllisten vaikutusten mallin, mukaan lukien oksidatiivisen stressin vähentäminen, mitokondrioiden terveyden palauttaminen, mitokondrioiden biogeneesin tehostaminen, tulehdusta edistävien ja pro-fibroottisten reittien vähentäminen sekä solujen ja elinten eheyden ja aktiivisuuden ylläpitäminen. SGLT2-estäjien renoprotektiiviset vaikutukset voidaan poistaa estämällä spesifisesti autofagiaa ja AMPK:ta, mikä viittaa siihen, että SIRT3:lla voi olla rooli näissä suojamekanismeissa.

Verisuonten kalkkiutuminen

Verisuonten kalkkiutuminen tapahtuu verisuonten sisäkalvossa ja väliaineessa, ja sille on ominaista lihasten valtimoiden seinämien paksuuntuminen ja elastisuuden menetys. Verisuonten kalkkeutumisen suuri esiintyvyys edistää sydän- ja verisuonisairauksien sairastuvuutta ja kuolleisuutta kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Verisuonten kalkkeutumisen mekanismia CKD:ssä ei täysin ymmärretä, eikä kohdennettujen hoitojen kehittäminen ole tyydyttävää. Uudet tiedot viittaavat siihen, että SIRT:illä voi olla merkittävä rooli verisuonten kalkkeutumisen patogeneesissä.

SIRT1:n on raportoitu alentuneen ikääntyneiden hiirten aortoissa, mikä johtaa SASP-tekijöiden osajoukon ilmentymiseen, mukaan lukien luuta edistävän molekyylin luun morfogeneettinen proteiini 2 (BMP2) ja verisuonten sileälihassoluja (VSMC) edistävä proteiini. vanheneminen. CKD-rottamallissa luonnollinen polyamiinispermidiini säätelee SIRT1:tä ja vaimentaa verisuonten kalkkeutumista.

SIRT6 on merkittävästi heikentynyt säteittäisvaltimokudoksessa potilailla, joilla on CKD ja verisuonten kalkkeutuminen. Lisäksi SIRT6:n deleetio VSMC:issä pahensi verisuonten kalkkeutumista CKD-hiirissä. SIRT6 sitoutuu ja deasetyloi runtiin liittyvää transkriptiotekijää 2 (Runx2), jolla on rooli osteoblastien erilaistumisessa ja luun morfogeneesissä, nopeuttaen sen hajoamista ja rajoittaen VSMC:iden osteogeenista transdifferentioitumista.

CKD-rottamallissa kohonneet SIRT3-proteiinitasot voivat parantaa mitokondrioiden toimintaa, estää mitokondrioiden oksidatiivista stressiä ja rajoittaa VSMC:n kalkkeutumista. Nämä suojaavat vaikutukset voivat liittyä SIRT3:n kykyyn säädellä AMPK-signalointia 187.

polykystinen munuaissairaus

Autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus (ADPKD) on geneettinen sairaus, jonka aiheuttaa polykystiini-1 (PKD1) tai polykystiini-2 (PKD2). Mutaatio aiheuttaa noin 1/400–1,{{8} } henkilöä vaikuttaa. ADPKD:lle on tunnusomaista useat kahdenväliset munuaiskystat, jotka korvaavat normaalin munuaiskudoksen, mikä johtaa munuaisten vajaatoimintaan.

SIRT:ien mahdollinen patogeeninen rooli ADPKD:ssä on varhaisessa vaiheessa. Kuitenkin SIRT1:n vaimentamisen tai farmakologisesti estävän on osoitettu vähentävän kystojen muodostumista hiirissä. SIRT1:n haitalliset vaikutukset ADPKD:ssä johtuvat sen toiminnasta retinoblastooman kasvainsuppressoriproteiinin (Rb) ja p53:n estämisessä, mikä edistää jatkuvaa epiteelisolujen kasvua ja kystojen muodostumista. Näiden löydösten perusteella suun kautta otettavan nikotiiniamidin, suuriannoksisen SIRT-estäjän, tehoa testattiin potilailla, joilla oli ADPKD. Tutkimus osoitti, että nikotiiniamidiravintolisät olivat turvallisia ja siedettäviä, mutta niillä ei ollut hyödyllisiä vaikutuksia; pituuden mukaan säädetyssä munuaisten kokonaistilavuuden muutoksessa ei ollut eroa nikotiiniamidi- ja lumeryhmien välillä 12 kuukauden hoidon jälkeen.

autoimmuuni sairaus

SIRT:ien mahdollinen rooli autoimmuunisairauksissa on nouseva ala, josta on tällä hetkellä saatavilla vain vähän tietoja. Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset osoittavat kuitenkin, että SIRT1:llä on rooli erilaisten autoimmuunisairauksien patogeneesissä. SIRT1-mRNA:n ja proteiinin tasot virtsassa potilailla, joilla oli aktiivinen lupusnefriitti, olivat merkittävästi korkeammat kuin remissiossa olevilla ja terveillä ihmisillä. Lisäksi SIRT1:n ilmentyminen liittyy läheisesti anti-kaksoisjuosteisen DNA:n (dsDNA) vasta-aineisiin systeemistä lupus erythematosus -potilailla, joilla on tai ei ole munuaistulehdusta. Yhdessä tutkimuksessa analysoitiin perifeerisiä verinäytteitä 367 SLE-potilaalta ja 290 terveeltä yksilöltä ja havaittiin, että SIRT1-promoottorivariantti rs3758391 muutti taudin esiintyvyyttä ja että rs3758391 T-alleeli oli riskitekijä lupus-nefriittiin. Lupusnefriitille alttiilla MRL/lpr-hiirillä SIRT1-lyhyesti häiritsevän RNA:n (siRNA) antaminen vähensi patologisia vaurioita, anti-dsDNA-vasta-ainetasoja ja munuaisten IgG-kertymiä. SIRT1 ekspressoituu voimakkaasti naiiveissa B-soluissa ja voi epigeneettisesti säädellä vasta-ainevasteita deasetyloimalla histoneja ja ei-histoneja.

Ikääntyvät munuaiset

Munuaiset ovat erittäin herkkiä ikääntymisprosessille ja tulevat herkemmiksi akuuteille ja kroonisille vaurioille ikääntyessämme. Prekliiniset tutkimukset ovat havainneet, että munuaisten SIRT1-aktiivisuus laskee iän myötä, ja siihen liittyy solunsisäisten NAD+-poolien häviäminen, mikä johtaa lisääntyneeseen mitokondrioiden turvotukseen ja kristallien tuhoutumiseen. Kalorirajoitus paransi mitokondrioiden poikkeavuuksia Sirt1-pätevillä mutta ei Sirt1--ikääntyneillä hiirillä, ja Sirt1:n kohdennettu deleetio podosyyteissä kiihdytti munuaisvaurioita ja solujen vanhenemista iäkkäillä hiirillä. Samoin Sirt1-geenin poisto voi johtaa endoteelisolujen ennenaikaiseen vanhenemiseen, kun taas Sirt1-aktivaattorin tai NAD+-prekursorin nikotiiniamidimononukleotidin antaminen voi lisätä munuaisten joustavuutta hiirillä ikääntymisen aikana. Kalorirajoitus voi myös lisätä SIRT6-ekspressiota, heikentää NF-KB-signalointia ja parantaa munuaisten toimintaa iäkkäillä hiirillä. Mitä tulee SIRT3:een, pitkäikäisyyttä edistävä fenotyyppi hiirillä, joilta puuttuu angiotensiinityypin IA-reseptori (AT1AR), vastaa Namptin ja Sirt3:n ilmentymistä munuaisten tubulussoluissa lisääntyneen mitokondriotiheyden ja vähentyneen oksidatiivisen stressin kanssa.

Sirtuiinien kohdistaminen

Ottaen huomioon SIRT:ien tarjoamat syvät terveyshyödyt, sirtuiinia aktivoivien yhdisteiden (STAC) löytäminen on tärkeä tavoite tällä alalla (taulukko 3). Ensimmäinen tunnistettu STAC oli resveratroli, jonka uskotaan aktivoivan SIRT1:tä toimimalla allosteerisena modulaattorina ja vähentämällä NAD+:n ja asetyloitujen peptidien KM-arvoa, vaikka tämä vaikutusmekanismi on kiistanalainen. Lähes 200 kliinistä resveratrolitutkimusta on eri vaiheissa. Useimmissa sairauksissa, joihin resveratrolia on testattu, hoidolla on neutraalit vaikutukset. Pääsyy tähän suojan puutteeseen on resveratrolin rajoitettu biologinen hyötyosuus, joka on merkittävä este tämän yhdisteen terapeuttiselle käytölle. Tämän rajoituksen voittamiseksi on kehitetty synteettisiä pieniä molekyylejä stimuloimaan SIRT:itä suuremmalla affiniteetilla kuin resveratrolia. Tämä lähestymistapa on kuitenkin haastava, koska entsyymi-inhibiittoreita on usein helpompi kehittää kuin aktivaattoreita. Entsyymi-inhibiittorit toimivat tyypillisesti häiritsemällä suoraan katalyyttikohtaa, kun taas aktivaattorit vaativat substraatista erillään olevan allosteerisen sitoutumiskohdan toimiakseen kunnolla. Tähän mennessä neljän synteettisen STAC:n, SRT1720, SRT2104, SRT2183 ja SRT3025, on osoitettu lisäävän SIRT1-aktiivisuutta ja rajoittavan munuaisvaurioita erilaisissa kokeellisissa malleissa, ja SRT2104 ja SRT3025 ovat tulleet kliinisiin tutkimuksiin. Toistaiseksi useimmat näistä kokeista ovat tuottaneet neutraaleja tuloksia. Jotkut SRT2104-tutkimukset raportoivat kuitenkin hyödyllisistä vaikutuksista lipidiprofiileihin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, ihon histologiaan psoriaasipotilailla ja lipopolysakkaridien aiheuttamaan tulehdukseen ja hyytymiseen terveillä henkilöillä. Synteettisten STAC:ien kanssa on noussut esiin useita turvallisuusongelmia, esimerkiksi SRT3025:n on raportoitu aiheuttavan mahdollisesti kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä.

Toinen tapa lisätä SIRT:ien entsymaattista aktiivisuutta on täydentää pieniä molekyylejä, jotka lisäävät NAD+-tasoja, kuten eksogeeninen NAD+ tai sen esiasteet. NAD+:n biologista hyötyosuutta voidaan lisätä myös estämällä NAD+:n hajoamista, esimerkiksi estämällä NADaasi CD38:aa. CD38-inhibiittori TNB-738 sitoo samanaikaisesti kahta erilaista CD38-epitooppia ja voi tehokkaasti estää CD38-entsyymiaktiivisuutta in vitro, mikä johtaa solunsisäisten NAD+-tasojen ja SIRT-aktiivisuuden nousuun. Saatavilla olevat tiedot kliinisistä tutkimuksista osoittavat, että NAD:iin kohdistetut hoidot ovat turvallisia. Tästä lähestymistavasta puuttuu kuitenkin SIRT-isoformiselektiivisyys, mikä voi haitata sen soveltuvuutta terapeuttiseksi yhdisteeksi.

Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

SIRT:ien ensimmäisen löydön jälkeen tämän proteiiniperheen ymmärtäminen on tullut yhä kattavammaksi. Vaikka alkuperäiset tutkimukset keskittyivät SIRT:n entsymaattisen aktiivisuuden avainsubstraattien tunnistamiseen, myöhemmät tutkimukset ovat tukeneet ajatusta, että SIRT säätelee kohdeproteiinien toiminnallisia klustereita organisoidakseen koordinoituja fysiologisia vasteita erilaisissa soluprosesseissa, mukaan lukien aineenvaihdunta, oksidatiivinen stressi ja stimulaatio, solujen eloonjääminen. ja genomin stabiilisuus. Olemassa olevat tiedot viittaavat siihen, että SIRT:t ovat kriittisiä tasapainotettaessa lukuisia stressitekijöitä metabolisesti aktiivisissa elimissä, mukaan lukien munuaiset, jotka vaikuttavat fysiologiaan ja patofysiologiaan. Lisääntynyt ymmärrys metabolisten ja ei-metabolisten reittien monimutkaisesta säätelystä SIRT:n avulla eri munuaissolutyypeissä voi tarjota ainutlaatuisen mahdollisuuden tunnistaa uusia kohteita useiden munuaissairauksien hoitoon. SIRT:hen kohdistetuilla interventioilla on suuri potentiaali munuaissairauden hoidossa ja ikääntymiseen liittyvän munuaissairauden torjunnassa, mistä on osoituksena STAC:ien voimakkaat vaikutukset kokeellisissa malleissa. Valitettavasti intensiiviset ponnistelut prekliinisissä tutkimuksissa ovat tuottaneet vain muutamia pieniä molekyylejä kliinisissä tutkimuksissa. SIRT-modulaattoreiden siirtymistä työpöydältä klinikalle vaikeuttavat yksittäisiin SIRT-alatyyppeihin kohdistettujen selektiivisten ehdokasyhdisteiden puute ja olemassa olevien ehdokkaiden kohtalainen teho, rajoitettu biologinen hyötyosuus ja huonot farmakokineettiset ja farmakodynaamiset profiilit. olla estetty. Varhaiset kliiniset tiedot SRT2104:stä aineenvaihduntahäiriöissä, psoriaasissa ja tulehduksissa tarjoavat vahvan tuen uusien SIRT-aktivaattoreiden jatkuvalle tutkimukselle. Tulevaisuudessa tätä SIRT-kohdennettua hoitoa voitaisiin mahdollisesti käyttää parantamaan ihmisten keskimääräistä terveydentilaa.

Kuinka Cistanche hoitaa munuaistautia?

Cistancheon perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten terveyssairauksien hoitoon, mukaan lukienmunuainensairaus. Se on johdettu kuivatuista varreistaCistancheDeserticola, Kiinan ja Mongolian autiomaasta kotoisin oleva kasvi. Cistanchen tärkeimmät aktiiviset komponentit ovatfenyylietanoliglykosidit, ekinakosidi, jaakteosidi, joilla on todettu olevan myönteisiä vaikutuksia munuaisten terveyteen.

Munuaissairaus, joka tunnetaan myös nimellä munuaissairaus, on tila, jossa munuaiset eivät toimi kunnolla. Tämä voi johtaa kuona-aineiden ja myrkkyjen kertymiseen elimistöön, mikä johtaa erilaisiin oireisiin ja komplikaatioihin. Cistanche voi auttaa hoitamaan munuaissairauksia useiden mekanismien kautta.

Ensinnäkin cistanchella on havaittu olevan diureettisia ominaisuuksia, mikä tarkoittaa, että se voi lisätä virtsan tuotantoa ja auttaa poistamaan kuona-aineita kehosta. Tämä voi auttaa vähentämään munuaisten kuormitusta ja ehkäisemään myrkkyjen kertymistä. Edistämällä diureesia, cistanche voi myös auttaa vähentämään korkeaa verenpainetta, joka on yleinen munuaissairauden komplikaatio.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan antioksidanttisia vaikutuksia. Oksidatiivinen stressi, joka johtuu vapaiden radikaalien tuotannon ja kehon antioksidanttipuolustuksen välisestä epätasapainosta, on avainasemassa munuaissairauden etenemisessä. Ne auttavat neutraloimaan vapaita radikaaleja ja vähentämään oksidatiivista stressiä, mikä suojaa munuaisia ​​vaurioilta. Cistanchessa olevat fenyylietanoidiglykosidit ovat olleet erityisen tehokkaita vapaiden radikaalien poistamisessa ja lipidien peroksidaatiossa.

Lisäksi cistanchella on havaittu olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia. Tulehdus on toinen avaintekijä munuaissairauden kehittymisessä ja etenemisessä. Cistanchen anti-inflammatoriset ominaisuudet auttavat vähentämään tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa ja estävät tulehduksen pakollisten reittien aktivoitumista, mikä lievittää munuaisten tulehdusta.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan immunomodulatorisia vaikutuksia. Munuaissairaudessa immuunijärjestelmä voi häiriintyä, mikä johtaa liialliseen tulehdukseen ja kudosvaurioihin. Cistanche auttaa säätelemään immuunivastetta moduloimalla immuunisolujen, kuten T-solujen ja makrofagien, tuotantoa ja aktiivisuutta. Tämä immuunisäätely auttaa vähentämään tulehdusta ja estämään munuaisten lisävaurioita.

Lisäksi cistanchen on havaittu parantavan munuaisten toimintaa edistämällä munuaisputkien uusiutumista soluilla. Munuaisten tubulusepiteelisoluilla on ratkaiseva rooli jätetuotteiden ja elektrolyyttien suodattamisessa ja imeytymisessä. Munuaissairaudessa nämä solut voivat vaurioitua, mikä johtaa munuaisten toiminnan vaurioitumiseen. Cistanchen kyky edistää näiden solujen uusiutumista auttaa palauttamaan kunnollisen munuaisten toiminnan ja parantamaan munuaisten yleistä terveyttä.

Näiden suorien munuaisiin kohdistuvien vaikutusten lisäksi cistanchella on havaittu olevan myönteisiä vaikutuksia kehon muihin elimiin ja järjestelmiin. Tämä kokonaisvaltainen lähestymistapa terveyteen on erityisen tärkeä munuaissairauksissa, koska tila vaikuttaa usein useisiin elimiin ja järjestelmiin. che:llä on osoitettu olevan suojaavia vaikutuksia maksaan, sydämeen ja verisuoniin, joihin munuaissairaus yleensä vaikuttaa. Edistämällä näiden elinten terveyttä, cistanche auttaa parantamaan munuaisten yleistä toimintaa ja estämään lisäkomplikaatioita.

Lopuksi, cistanche on perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan munuaissairauksien hoitoon. Sen aktiivisilla komponenteilla on diureettisia, antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, immunomoduloivia ja regeneratiivisia vaikutuksia, jotka auttavat parantamaan munuaisten toimintaa ja suojaamaan munuaisia ​​lisävaurioilta. , cistanchella on hyödyllisiä vaikutuksia muihin elimiin ja järjestelmiin, mikä tekee siitä kokonaisvaltaisen lähestymistavan munuaissairauksien hoitoon.