Sirtuiinit munuaisten terveydessä ja sairauksissaⅠ

Sirtuiinit (SIRT) ovat tunnustettuja pitkäikäisyyden säätelijöitä malliorganismeissa. Alkuperäisen havainnon jälkeen, että SIRT:t pidentävät sukkulamatojen ja kärpästen elinikää, näiden proteiinien karakterisointi on johtanut ymmärtämiseen niiden roolista herkkinä sensoreina, jotka yhdistävät metabolisen aktiivisuuden oksidatiiviseen tilaan. SIRT:illä on tärkeä rooli munuaisten kehityksen ja fysiologisen toiminnan tärkeissä biologisissa prosesseissa, mukaan lukien mitokondrioiden aineenvaihdunta, oksidatiivinen stressi, autofagia, DNA-korjaus ja tulehdus. Lisäksi SIRT-aktiivisuuden muutokset liittyvät akuuttien ja kroonisten munuaissairauksien patofysiologiaan ja etenemiseen, mukaan lukien akuutti munuaisvaurio, diabeettinen nefropatia, krooninen munuaissairaus, monirakkulatauti, autoimmuunisairaudet ja munuaisten ikääntyminen.

Napsauta Cistanchea munuaistautia varten

SIRT:iden renoprotektiiviset vaikutukset näissä sairauksissa tekevät niistä houkuttelevampia terapeuttisia kohteita. Useat SIRT:tä aktivoivat yhdisteet ovat osoittaneet hyödyllisiä vaikutuksia munuaistautimalleissa; Tarvitaan kuitenkin lisätutkimusta uusista SIRT-kohdennettuista proteiinistrategioista munuaissairauksien hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi ja ihmisten eliniän pidentämiseksi.

Pääasiat

Sirtuiinit (SIRT) herättivät alun perin suurta tieteellistä kiinnostusta johtuen niiden oletetusta roolista eliniän säätelyssä kokeellisissa malleissa; niitä pidetään kuitenkin nykyään yleisesti terveen ikääntymisen edistäjinä.

SIRT:t säätelevät avainprosesseja solujen homeostaasissa, mukaan lukien aineenvaihdunta, mitokondrioiden toiminta, oksidatiivinen stressi, DNA:n korjaus, apoptoosi, vanheneminen ja tulehdus.

SIRT:illä on tärkeä rooli munuaisten kehityksessä ja fysiologiassa, koska niillä on laaja sytoprotektiivinen vaikutus pitkälle erikoistuneisiin ja erilaistuneisiin munuaissolutyyppeihin, mukaan lukien podosyytit ja tubulussolut.

SIRT-muutokset on tunnistettu useiden ihmisten ja kokeellisten munuaissairauksien, mukaan lukien akuutin munuaisvaurion, kroonisen munuaissairauden ja diabeettisen munuaissairauden, aiheuttajaksi.

Sirtuiiniaktiivisten yhdisteiden tunnistaminen on alan päätavoite; joidenkin sirtuiinia aktivoivien yhdisteiden on osoitettu tehostavan SIRT-aktiivisuutta ja suojaavan munuaisia ​​kokeellisissa malleissa, mutta harvat ovat päässeet kliinisiin tutkimuksiin.

Näiden interventioiden potentiaalin ymmärtämiseksi munuaissairauksien hoidossa ja ehkäisyssä sekä ihmisten terveydentilan pidentämisessä tarvitaan uusia SIRT-kohdennettuja yhdisteitä, joilla on parempi teho ja biologinen hyötyosuus.

esittely

Sirtuiinit (SIRT) ovat luokka evoluutionaalisesti konservoituneita histonideasetylaaseja (HDAC), joiden toiminta vaatii nikotiiniamidiadeniinidinukleotidia (NAD+). Ensimmäisestä löydöstään 30 vuotta sitten tämän perheen proteiinit ovat olleet laajan tutkimuksen kohteena, pääasiassa siksi, että niillä on oletettu rooli malliorganismien, kuten Saccharomyces cerevisiaen, Caenorhabditis elegansin ja Melanogaster-kärpäsen, eliniän säätelyssä. Lisäksi ainakin yksi SIRT, SIRT6, liittyy uroshiirten elinikään. Alkuperäinen innostus SIRT-proteiineja kohtaan kuitenkin hiipui, kun myöhemmät tutkimukset asettivat kyseenalaiseksi käsityksen, että SIRT:t vaikuttaisivat sukkulamatojen ja hyönteisten elinikään.

Kun keskustelu SIRT:ien roolista pitkäikäisyydessä etenee, lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että SIRT:t ovat keskeisiä välittäjiä tasapainotettaessa liiallisia stressitekijöitä metabolisesti aktiivisissa elimissä, mukaan lukien munuaiset. Nämä havainnot johtavat käsitykseen, että SIRT:t ovat tärkeitä terveen ikääntymisen tekijöitä pikemminkin kuin pitkäikäisyyden säätelijöitä. Esimerkiksi aivospesifisen Sirt1:n yli-ilmentyminen hiirillä viivästyttää merkittävästi ikääntymistä. Sitä vastoin Sirt3:n tai Sirt6:n deleetio aiheuttaa ennenaikaista ikääntymiseen liittyvää elinvauriota hiirillä.

Tässä artikkelissa tarkastellaan SIRT:ien roolia munuaisten kehityksen ja fysiologisten prosessien, kuten solujen energian homeostaasin, antioksidanttiaktiivisuuden ja DNA:n korjauksen, säätelyssä. Keskustelemme myös SIRT:ien tärkeän roolin taustalla olevista molekyylimekanismeista akuuttien ja kroonisten munuaissairauksien patogeneesissä keskittyen yleisimmin tutkittuihin SIRT:ihin SIRT1, SIRT3 ja SIRT6. Lopuksi korostamme SIRT:ien potentiaalia terapeuttisina kohteina vastustaa ihmisen munuaissairauksia ja munuaisten ikääntymistä ja tarvetta tunnistaa uusia strategioita näiden proteiinien stimuloimiseksi.

nisäkkäiden sirtuiinit

Kaikki SIRT:t sisältävät noin 270 tähteen katalyyttisen ytimen ja N- ja C-terminaalisia fragmentteja, joiden pituus ja sekvenssi vaihtelevat. Nisäkkään SIRT:t toimivat erillisissä soluosastoissa, joissa niillä on spesifisyys laajalle valikoimalle asyyliproteiinisubstraatteja.

Kaikki SIRT:t paitsi SIRT4 osoittavat deasetylaasiaktiivisuutta kahdessa peräkkäisessä vaiheessa; NAD+ pilkkoutuu aluksi nikotiiniamidiksi (NAM) ja ADP-riboosiksi ja toimii myöhemmin kohdeproteiinin lysiinin asetyyliryhmän vastaanottajana. Muodostaa O-asetyyli-ADP-riboosin (2'-O-malonyyli-ADP-riboosi, 2'-OAADPr). SIRT5:llä on ylimääräistä asylaasiaktiivisuutta ja se siirtää kohdeproteiinin lysiinissä olevan malonyyli- tai sukkinyyliryhmän ADP-riboosille, jolloin syntyy 2'-O-malonyyli-ADP-riboosia (2'-O-malonyyli-ADP-riboosi, 2'-OMADP) ) ja 2'-O-sukkinyyli-ADP-riboosi (2'-O-sukkinyyli-ADP-riboosi, 2'-OSADP). SIRT4:llä on ADP-ribosyylitransferaasiaktiivisuutta ja se edistää ADP-riboosin siirtymistä NAD+:sta kohdeproteiinin lysiiniin NAM:n muodostamiseksi. Solun metabolinen tila määrää NAD+-tasot ja SIRT-entsyymiaktiivisuuden.

ydinsirtuiinit

Kolme SIRT1:tä, SIRT6:ta ja SIRT7:ää on paikallistettu ytimeen. Yleisimmin tutkittu tuman SIRT on SIRT1, joka deasetyloi histonit H4-lysiini 16:ssa (H4K16) ja H3 lysiini 9:ssä (H3K9) sääteleen siten geenin transkriptiota. SIRT1:n sytoplasminen lokalisaatio on myös raportoitu. Sytoplasminen SIRT1 liittyy ei-histoniproteiinien deasetylaatioon, mukaan lukien DNA:ta sitovat transkriptiotekijät ja niiden yhteissäätelymolekyylit, mikä laajentaa edelleen tämän proteiinin biologista roolia.

SIRT6 deasetyloi suoraan histonit H3K9 ja H3K56 ja sillä on tärkeä rooli genomin vakauden ja telomeeritoiminnan ylläpitämisessä. SIRT7:n kohteet jäävät suurelta osin havaitsematta. SIRT7 sijoittuu pääasiassa tumaan, mikä liittyy RNA-polymeraasi I -mekanismiin, ja sitä tarvitaan ribosomaaliseen DNA:n transkriptioon. SIRT7:n sytoplasminen pooli, jolla voi olla rooli replikatiivisessa vanhenemisessa, on myös tunnistettu.

Sytoplasmiset sirtuiinit

Sytosolinen SIRT2 on vuorovaikutuksessa mikrotubulusten kanssa ja deasetyloi lysiiniä 40 mikrotubuluksista. Useimmissa somaattisissa soluissa asetyloitua tubuliinia tarvitaan mitoosiin ja se lokalisoituu solusyklin eri vaiheissa mukana oleviin organelleihin. SIRT2:n kyvyllä rajoittaa tubuliinin asetylaatiota on rooli mitoosin säätelyssä. Erityisesti SIRT2 on ylössäädelty G2/M-vaiheessa ja inhiboitu M-vaiheessa mitoottisen poistumisen edistämiseksi solusyklissä. SIRT2-eston epäonnistuminen pidentää M-vaihetta.

mitokondrioiden sirtuiinit

SIRT3:a on kuvattu globaalin mitokondrioiden proteiinien deasetyloinnin pääsäätelijäksi perustuen alustaviin havaintoihin, joiden mukaan SIRT3--puutteellisilla hiirillä oli korkeampi mitokondrioiden proteiiniasetylaatiotaso, kun taas Sirt4-- ja Sirt5--puutteellisilla hiirillä heillä oli alhaisemmat mitokondrioiden proteiinien asetylaatiotasot. SIRT3 löytyy myös ytimestä, jossa se kohdistuu histoneihin H3 ja H4. Stressivasteiden aikana ydin-SIRT3 voi siirtyä mitokondrioihin, mikä viittaa siihen, että se voi olla avainsäätelijä puolustusmekanismeissa soluvaurioita vastaan.

Mitokondrioissa SIRT4 on ensisijaisesti ADP-ribosylaasi, ja toisin kuin muut SIRT:t, se inaktivoituu kalorirajoitusolosuhteissa. SIRT5 tunnistettiin alun perin mitokondrioiden deasetylaasiksi, mutta arginiini- (Arg105) ja tyrosiini (Tyr102) -tähteiden läsnäolo sen aktiivisessa kohdassa lisää deklonaasi- ja sukkinaattiaktiivisuutta.

Kuinka Cistanche hoitaa munuaistautia?

Cistancheon perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten terveyssairauksien hoitoon, mukaan lukienmunuainensairaus. Se on johdettu kuivatuista varreistaCistanchedeserticola, Kiinan ja Mongolian autiomaasta kotoisin oleva kasvi. Cistanchen tärkeimmät aktiiviset komponentit ovatfenyylietanoliglykosidit, ekinakosidi, jaakteosidi, joilla on todettu olevan myönteisiä vaikutuksia munuaisten terveyteen.

Munuaissairaus, joka tunnetaan myös nimellä munuaissairaus, on tila, jossa munuaiset eivät toimi kunnolla. Tämä voi johtaa kuona-aineiden ja myrkkyjen kertymiseen elimistöön, mikä johtaa erilaisiin oireisiin ja komplikaatioihin. Cistanche voi auttaa hoitamaan munuaissairauksia useiden mekanismien kautta.

Ensinnäkin cistanchella on havaittu olevan diureettisia ominaisuuksia, mikä tarkoittaa, että se voi lisätä virtsan tuotantoa ja auttaa poistamaan kuona-aineita kehosta. Tämä voi auttaa vähentämään munuaisten taakkaa ja ehkäisemään myrkkyjen kertymistä. Edistämällä diureesia, cistanche voi myös auttaa vähentämään korkeaa verenpainetta, joka on yleinen munuaissairauden komplikaatio.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan antioksidanttisia vaikutuksia. Oksidatiivinen stressi, joka johtuu vapaiden radikaalien tuotannon ja kehon antioksidanttipuolustuksen välisestä epätasapainosta, on avainasemassa munuaissairauden etenemisessä. Ne auttavat neutraloimaan vapaita radikaaleja ja vähentämään oksidatiivista stressiä, mikä suojaa munuaisia ​​vaurioilta. Cistanchessa esiintyvät fenyylietanoidiglykosidit ovat olleet erityisen tehokkaita vapaiden radikaalien poistamisessa ja lipidien peroksidaatiossa.

Lisäksi cistanchella on havaittu olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia. Tulehdus on toinen avaintekijä munuaissairauden kehittymisessä ja etenemisessä. Cistanchen anti-inflammatoriset ominaisuudet auttavat vähentämään tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa ja estävät tulehduksen pakollisten reittien aktivoitumista, mikä lievittää munuaisten tulehdusta.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan immunomodulatorisia vaikutuksia. Munuaissairaudessa immuunijärjestelmä voi olla epäsäännöllinen, mikä johtaa liialliseen tulehdukseen ja kudosvaurioihin. Cistanche auttaa säätelemään immuunivastetta moduloimalla immuunisolujen, kuten T-solujen ja makrofagien, tuotantoa ja aktiivisuutta. Tämä immuunisäätely auttaa vähentämään tulehdusta ja estämään munuaisten lisävaurioita.

Lisäksi cistanchen on havaittu parantavan munuaisten toimintaa edistämällä munuaisputkien uusiutumista soluilla. Munuaisten tubulusepiteelisoluilla on ratkaiseva rooli jätetuotteiden ja elektrolyyttien suodattamisessa ja imeytymisessä. Munuaissairaudessa nämä solut voivat vaurioitua, mikä johtaa munuaisten toiminnan vaurioitumiseen. Cistanchen kyky edistää näiden solujen uusiutumista auttaa palauttamaan kunnollisen munuaisten toiminnan ja parantamaan munuaisten yleistä terveyttä.

Näiden suorien munuaisiin kohdistuvien vaikutusten lisäksi cistanchella on havaittu olevan myönteisiä vaikutuksia kehon muihin elimiin ja järjestelmiin. Tämä kokonaisvaltainen lähestymistapa terveyteen on erityisen tärkeä munuaissairauksissa, koska tila vaikuttaa usein useisiin elimiin ja järjestelmiin. che:llä on osoitettu olevan suojaavia vaikutuksia maksaan, sydämeen ja verisuoniin, joihin munuaissairaus yleensä vaikuttaa. Edistämällä näiden elinten terveyttä, cistanche auttaa parantamaan munuaisten yleistä toimintaa ja estämään lisäkomplikaatioita.

Lopuksi, cistanche on perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan munuaissairauksien hoitoon. Sen aktiivisilla komponenteilla on diureettisia, antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, immunomoduloivia ja regeneratiivisia vaikutuksia, jotka auttavat parantamaan munuaisten toimintaa ja suojaamaan munuaisia ​​lisävaurioilta. , cistanchella on hyödyllisiä vaikutuksia muihin elimiin ja järjestelmiin, mikä tekee siitä kokonaisvaltaisen lähestymistavan munuaissairauksien hoitoon.