Schlafenit voivat saada virukset uneen, osa 2

5. SLFN5 synnynnäisenä immuunisignaalin modulaattorina

Vaikka tyypin I IFN:illä on tärkeä rooli isännän puolustuksessa patogeeniinfektiota vastaan, niiden tuotantoa on säädeltävä kunnolla kohtuuttoman haitallisten immuunivasteiden välttämiseksi. Täten negatiiviset säätelijät ovat välttämättömiä soluille toipuakseen IFN-signalointista, koska IFN-tuotannon häiriöt johtavat autoimmuunihäiriöihin. Jotkut ISG:t voivat säädellä reittejä, jotka vaikuttavat niiden ilmenemiseen joko positiivisesti tai negatiivisesti.

Esimerkiksi ISG56 liittyy adapteriproteiiniin STING, ja se katkaisee STING-vuorovaikutuksen alavirran molekyylien VISA/MAVS tai TBK1 kanssa, inhiboimalla viruksen indusoimaa IRF3-aktivaatiota, IFN-ilmentymistä ja solujen antiviraalisia vasteita. Toinen negatiivinen säätelijä on ISG15:tä dekonjugoiva proteaasi ubikvitiinispesifinen peptidaasi 18 (USP18). USP18 estää JAK-STAT-signalointia olemalla vuorovaikutuksessa IFNAR2:n kanssa proteaasiriippumattomalla tavalla [64].

Uncoupling proteaasi (uPA) on tärkeä proteaasi, joka voi hajottaa proteiineja solunulkoisessa matriisissa ja osallistua fysiologisiin ja patologisiin prosesseihin, kuten solujen migraatioon, kasvaimen metastaaseihin ja angiogeneesiin. Toisaalta immuniteetti on tärkeä ihmiskehon puolustusmekanismi patogeenejä ja kasvainsoluja vastaan. Joten mikä on uPA:n ja immuniteetin suhde?

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että uPA voi vaikuttaa immuunijärjestelmän toimintaan useiden mekanismien kautta. Ensinnäkin uPA:n ja sen reseptorin uPAR:n ilmentyminen voi säädellä immuunisolujen migraatiota ja tunkeutumista, mikä vaikuttaa tulehduksen ja immuunivasteen esiintymiseen. Toiseksi uPA voi aktivoida muita immuunisolujen pinnalla olevia proteaaseja, kuten MMP:itä, katepsiineja jne., osallistuen siten biologisiin prosesseihin, kuten signaalinsiirtoon, proliferaatioon ja erilaistumiseen. Mikä tärkeintä, uPA voi myös vaikuttaa kasvaimen immuunivalvontaprosessiin, jolloin ihmisen immuunijärjestelmä ei pysty tunnistamaan syöpäsoluja ja hyökkäämään niitä vastaan, mikä edistää kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista.

Kaiken kaikkiaan uPA:n roolia kasvaimen kasvussa ja patologiassa on tutkittu laajasti, kun taas sen vaikutusta immuunijärjestelmään ei ole vielä tutkittu tarkemmin. Tulevaisuuden tutkimus voi alkaa uPA:n näkökohdista immuunisolujen tunkeutumiseen, immuunisäätelyyn ja kasvaimen immuunipakoon, tutkia uPA:n ja immuunijärjestelmän välistä suhdetta sekä tarjota uusia ideoita ja tavoitteita kasvainhoidon ja immunoterapian kehittämiseen. Tästä näkökulmasta meidän on kiinnitettävä huomiota vastustuskykymme parantamiseen. Cistanche voi parantaa merkittävästi immuniteettia. Lihatahna sisältää runsaasti erilaisia ​​antioksidantteja, kuten C-vitamiinia, C-vitamiinia, karotenoideja jne. Nämä ainesosat voivat poistaa vapaita radikaaleja ja vähentää oksidatiivista stressiä. Stimuloi ja parantaa immuunijärjestelmän vastustuskykyä.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

Ihmisen SLFN5:n on raportoitu olevan IFN-indusoidun geenitranskription negatiivinen säätelijä [65]. Havaittiin, että STAT1 on läsnä kompleksina, joka sitoo SLFN5-proteiinin tyypin I IFN-riippuvaisella tavalla ja sitoutuu ISRE-elementtiin ISG:iden promoottorissa. SLFN5 näyttää toimivan STAT1--indusoidun geenitranskription repressorina suoran proteiinivuorovaikutuksen kautta. Tämän mukaisesti osoitettiin, että SLFN5 on rikastunut tyypin I IFN-indusoituvien ISG:iden promoottoreilla, joihin STAT1 sitoutuu.

Microarray-kokeet paljastivat, että SLFN5-poistosolut ilmensivät enemmän ISG:itä kuin villityypin solut, mikä viittaa SLFN5:n mahdolliseen rooliin STAT1-välitteisen tyypin I IFN-indusoidun ISG:iden transkription aktivaation säätelyssä [65]. Vastaavasti ihmisen esinahan fibroblasteissa ja HeLa-soluissa perustaso ISG15, hyvin tunnettu antiviraalinen proteiini, nousi SLFN5:n ehtymisen vuoksi; lisäksi havaittiin DNA-virusten, kuten ihmisen sytomegaloviruksen (HCMV) nopea ISG15-proteiinin ilmentymisen induktio [20]. Näin ollen SLFN5 näyttää olevan IFN-geenin transkription transkription repressori, samoin kuin IFN-stimuloitu vastegeeni.

ZEB-proteiinit ovat sinkkisormen E:n homeoboksia sitovia transkriptiotekijöitä, jotka tunnetaan parhaiten roolistaan ​​epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymiseen ja etäpesäkkeisiin joissakin syövissä, mukaan lukien BRCA-mutanttisyöpäsolut [66,67]. Immuunisolut ilmentävät niitä myös laajasti, ja ne säätelevät tärkeitä transkriptioverkkoja, jotka ovat välttämättömiä immuunisolujen erilaistumiseen, ylläpitoon ja toimintaan [68].

Äskettäin on havaittu, että ihmisen SLFN5 voi inhiboida ZEB1-transkriptiota sitoutumalla suoraan SLFN5-sitoutumismotiiviin ZEB1-promoottorissa, mikä ylläpitää epiteelisolujen morfologiaa ja inhiboi etäpesäkkeitä BRCA-mutanttisyöpäsoluissa [69,70]. SLFN5 lisää PTEN:ää säätelemällä ZEB1:n transkriptiota. PTEN/PI3K/AKT/mTOR-akselin kautta PTEN-arvon kasvu estää keuhkojen adenokarsinooman kasvua ja edistää apoptoosia [47].

Vaikka SLFN5-vuorovaikutusta ZEB1-promoottorin kanssa immuunisoluissa ei ole validoitu, nämä raportit ehdottavat SLFN5:n rooleja immuunisolujen monifunktionaalisena modulaattorina. Mielenkiintoista on, että SLFN12 inhiboi ZEB1:tä; kuitenkin, toisin kuin SLFN5, sen oletetaan vaikuttavan transkription jälkeiseen säätelyyn johtuen sen sytoplasmisesta sijainnista ilman tuman lokalisaatiosignaalisekvenssiä. SLFN12:n yli-ilmentyminen kiihdytti ZEB1-proteasomin hajoamista ja hidasti ZEB1:n translaatiota kolminkertaisesti negatiivisissa rintasyöpäsoluissa [9].

6. SLFN5, kaksiteräinen miekka IFN-terapiassa

Joitakin pahanlaatuisia kasvaimia voidaan hoitaa IFN-hoidolla yhdessä kemoterapian ja säteilyn kanssa. Hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja lymfoomia voidaan hoitaa tällä terapeuttisella lähestymistavalla [71]. Rekombinantti-IFN 2b:tä annetaan potilaille, joilla on uusiutuneita melanoomaa [72]. B- ja C-hepatiittia hoidetaan IFN:llä ja muilla viruslääkkeillä, tyypillisesti yhdistettynä [73,74]. Tyypin I IFN:ien syövänvastaiset vaikutukset on tunnistettu laajasti viime vuosikymmeninä, erityisesti niiden osallistuminen kasvainten ja immuunijärjestelmän välisten vuorovaikutusten välittämiseen.

Hiiren pahanlaatuisessa melanoomassa ja munuaissolukarsinoomassa IFN edistää Slfn1:n, Slfn2:n, Slfn3:n, Slfn5:n ja Slfn8:n ilmentymistä. Slfn2:n, Slfn4:n tai Slfn5:n häviäminen lisäsi solujen lisääntymistä ja ankkurointipaikasta riippumatonta pahanlaatuista kasvua samalla, kun se vähensi IFN:n antiproliferatiivista vaikutusta, mikä viittaa Schlafenien ratkaisevaan rooliin tuumorigeneesissä ja neoplastisten solujen kasvun hallinnassa [75].

Kaikki ihmisen Schlafen-mRNA:n ilmentyminen indusoitiin normaaleissa melanosyyteissä IFN-hoidolla, kun taas vain SLFN5 indusoitui pahanlaatuisissa melanoomasoluissa ja munuaissolukarsinoomasoluissa [8,40]. Kun melanoomasoluja stimuloidaan IFN:llä, SLFN5:n ilmentyminen lisääntyy huomattavasti, mikä vähentää syöpäsolujen lisääntymistä. Sitä vastoin SLFN5:n ehtyminen lisäsi melanoomien kykyä muodostaa pesäkkeitä jopa IFN:n läsnä ollessa [40].

Tämä viittaa SLFN5:n mahdolliseen rooliin IFN:n syövänvastaisissa vaikutuksissa. SLFN5 saattaa kuitenkin myös mahdollisesti vähentää IFN:n syöpää estävää vaikutusta glioomasyöpäsoluissa repressoimalla transkriptionaalisesti STAT1--välitteisiä IFN-vasteita, toisin kuin sen hyödyllinen rooli melanoomassa ja munuaissolukarsinoomassa [65]. SLFN5:n väheneminen johtaa lisääntyneeseen solujen herkkyyteen IFN:n indusoimille antiproliferatiivisille vasteille glioblastoomasoluissa, mikä viittaa siihen, että SLFN5 toimii IFN-vasteen negatiivisena säätelijänä glioomasyöpäsoluissa [65].

Siten SLFN5:n tuleva terapeuttinen kohdentaminen pahanlaatuisissa kasvaimissa saattaa vaatia muiden asiaan liittyvien tekijöiden tarkan analyysin, ja tietyn kasvaimen terapeuttisen kohdistuksen suunnittelu saattaa olla tarpeen SLFN5:n valikoivaa kohdentamista varten.

7. Viral Schlafenin toiminnot

Ehjien v-Slfn ORF:ien esiintyminen joissakin OPV:issä viittaa siihen, että se voidaan säilyttää kriittistä toimintoa varten. Vaikka v-Slfn:n toiminnasta on tehty vähän tutkimuksia, suhteellisen yksityiskohtaisia ​​in vitro ja in vivo -tutkimuksia v-Slfn:stä CMLV:stä on raportoitu. Tämän geenin ilmentyminen varmistettiin 2 tuntia CMLV-infektion jälkeen ja ilmentyi infektion varhaisessa vaiheessa viruksen DNA:n replikaatiosta riippumatta [35].

Toisin kuin hiiren Slfn1, CMLV v-Slfn:n ilmentyminen ei vaikuta hiiren fibroblastien proliferaatioon. Tämän uskotaan johtuvan samankaltaisuuden puutteesta hiiren Slfn1:n ja v-Slfn:n ensimmäisten 27 aminohapon välillä. Alue on välttämätön hiiren Slfn{5}}välitteiselle fibroblastisolujen kasvun estämiselle. Kun CMLV v-Slfn -proteiini ilmentyi VACV:ssä, josta puuttui ehjä v-Slfn, se ei vaikuttanut rekombinanttiviruksen replikaatioon tai plakin morfologiaan [35].

Lisäksi hiirten ihonsisäinen infektio tällä rekombinantilla VACV:lla ei vaikuttanut ihovaurion kokoon [35]. Kuitenkin hiirillä, joilla oli intranasaalinen infektio, v-Slfn aiheutti vähemmän painonpudotusta ja nopeampaa palautumista verrattuna kontrolliryhmiin. Kolmen päivän kuluttua in vivo -infektiosta virustiitteri oli sama kuin kontrolliryhmässä, mutta seitsemän päivän kuluttua havaittiin v-Slfn-välitteinen heikkeneminen.

Tämä viittaa siihen, että v-Slfn-ilmentyminen ei estä viruksen replikaatiota, vaan pikemminkin nopeuttaa viruksen puhdistumaa immuunijärjestelmässä. Tämä on yhdenmukainen sen havainnon kanssa, että v-Slfn:n kantavan rekombinanttiviruksen leviäminen pernaan viivästyi ja poistui nopeammin tästä elimestä. Lisäksi havaittiin laajempi lymfosyyttien kerääntyminen infektoituneeseen keuhkokudokseen v-Slfn-ilmentymisen läsnä ollessa, vaikka nämä solut olivat vähemmän aktivoituneita. Erittäin virulentit virukset voivat nopeasti hukuttaa isäntänsä ja rajoittaa virusten leviämistä. Ajatus siitä, että v-Slfn voi vähentää poxvirusten virulenssia ja mahdollistaa viruksen leviämisen asianmukaisesti isäntäpopulaatiossa, on vakuuttava [35].

Äskettäin löydettiin uusi v-Slfn:n ominaisuus rokkoviruksissa (kuva 1). Syklinen GMP-AMP-syntaasi (cGAS) havaitsee sytosolisen DNA:n virusinfektion aikana ja indusoi antiviraalisen tilan. cGAS aktivoi interferonigeenien stimulaattorin (STING) syntetisoimalla toisen lähettimen, syklisen GMP-AMP:n (cGAMP) [76–78]. Kun viruksen cGAMP-nukleaasi nimeltä Poxin (poxvirus-immuuninukleaasi) löydettiin, poxvirusten immunomodulatorinen potentiaali sai uuden näkökulman [6].

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Poxin, joka on v-Slfns-alue, voi hajottaa cGAMP:tä ja sitä tarvitaan välttämään cGAS-STING-aktivaatiota [79–81]. Poksiinin havaittiin olevan VACV-geenin B2R tuote. Tämä geeni tunnetaan myös nimellä p26 entomopoxviruksissa ja bakuloviruksissa [80]. Useimmat ortopoxvirukset sisältävät v-Slfn-proteiinin, joka koostuu kahdesta domeenista, jotka ovat kehittyneet eri alkuperästä. Aminohapposekvenssianalyysin mukaan bakuloviruksen p26-sekvenssiä muistuttava domeeni on fuusioitu v-Slfn-domeenin N-päähän, joka on samanlainen kuin hiiren lyhytmuotoinen Schlafen [35]; tämä p26-kaltainen domeeni on Poxin, cGAMP-nukleaasi. VACV, jossa Poxin-aktiivisuus ilmoitettiin ensimmäisen kerran, ei säilytä ehjää v-Slfn:ää. Poksiinin menetys johti VACV:n replikaation huomattavaan vähenemiseen in vivo [80].

Itsen merkitystä, joka sisältää Poxin-domeenin, tutkittiin laajasti hiirirokkoa aiheuttavassa ectromeliaviruksessa (ECTV). Poxin-domeeni, mutta ei Slfn-kaltainen domeeni, riitti estämään cGAS-STING-signalointia cGAMP-nukleaasiaktiivisuudella tavalla, joka on verrattavissa täyspitkään Poxin-Schlafen-kaltaisen domeenin fuusioon. Tämä viittaa siihen, että ECTV Poxin -domeeni säilyttää v-Slfn:n täyden potentiaalin estää DNA-tunnistuksen aktivoitumisen cGASSTING-akselin kautta [79].

Useissa hiiri-infektiomalleissa ECTV:n, josta puuttui v-Slfn, replikaatio heikkeni merkittävästi, ja hiirillä oli vahva IFN-vaste [79]. V-Slfn:n Poxin–Schlafen-tyyppinen domeenifuusio on erittäin konservoitunut orthopoxvirusten, kuten ECTV:n, CMLV:n ja nousevan zoonoottisen apinapoxviruksen, välillä, mikä viittaa cGAMP-nukleaasiaktiivisuuden tärkeyteen.

Slfn:n kaltaisen domeenin rooli Poxinin aktivoinnissa on epäselvä. Poxin säilytti cGAMP-nukleaasiaktiivisuutensa Slfn:n kaltaisen domeenin puuttuessa. Siitä huolimatta on edelleen tarpeen tutkia, miksi Slfn-tyyppinen domeeni on säilynyt monissa OPV: issä. Ottaen huomioon edellä mainitun havainnon, jonka mukaan kimeeristen virusten virulenssi väheni lisäämällä CMLV:n Slfn:n kaltainen domeeni VACV:hen, on uskottava hypoteesi, että viruksen virulenssin säätely voi edistää suotuisten olosuhteiden luomista viruksen lisääntymiselle luonnossa.

8. Schlafeenit antiviraalisina rajoitustekijöinä

Antiviraaliset restriktiotekijät ovat isäntäsoluproteiineja, jotka toimivat ensimmäisenä puolustuslinjana ja estävät viruksen replikaation ja leviämisen. Rajoitustekijät tunnistavat patogeenit ja häiritsevät tiettyjä vaiheita viruksen tartuntasyklissä. Viruksia varhaisessa vaiheessa rajoittavien restriktiotekijöiden ainutlaatuisia ominaisuuksia ovat muun muassa konstitutiivinen ilmentyminen, omavarainen aktiivisuus ja välitön toiminta [82]. Rajoitustekijöitä lisätään toisinaan vasteena IFN:ille. Vaikka monet solutyypit ilmentävät konstitutiivisesti restriktiotekijöitä alhaisilla tasoilla, joita solut vaativat patogeenin tunkeutumisen puuttuessa, patogeenin tehokas kontrollointi vaatii usein restriktiotekijöiden indusoimista vasteena infektiolle [83]. Koska schlafeenit kuuluvat ryhmään ISG:itä, joiden ilmentyminen on kohonnut vasteena virusinfektiolle tai stimulaatiolle erilaisilla patogeeneihin liittyvillä molekyylikuvioilla (PAMP) [36–39], on oletettu, että niillä voi olla antiviraalista aktiivisuutta.

Schlafenien solubiologisten toimintojen löytämisen myötä viime vuosikymmenen aikana on paljastettu myös vuorovaikutuksia virusten kanssa. Tässä osiossa kuvataan Schlafensin tunnetut antiviraaliset toiminnot ja tarkastellaan niitä siinä kronologisessa järjestyksessä, jossa ne ilmoitettiin (kuva 2). Immuunijärjestelmän välttämismekanismit, joilla virukset antagonisoivat monia restriktiotekijöitä, on selvitetty. Lisäksi sen teeman kanssa, että virukset voivat antagonisoida restriktiotekijöitä osana immuunikiertomekanismeja, on olemassa joitain äskettäin raportoituja esimerkkejä virusstrategioista Schlafensin antiviraalisen vaikutuksen torjumiseksi.

Eri ryhmiin kuuluvilla schlafeenilla on raportoitu olevan erillinen rooli tartunnan aikana monien virusten kanssa. On olemassa näyttöä siitä, että ryhmän I hiiren Slfn2:n toimintahäiriö altistaa solut virusinfektiolle hankitun immuniteetin suhteen [55]. Ryhmän II SLFN12 on antiviraalinen tekijä ehdokas vesicular stomatitis -virusta ja erilaisia ​​retroviruksia vastaan, mukaan lukien HIV-1, hevosen tarttuva anemiavirus (EIAV), ihmisen endogeeninen retrovirus tyyppi K (HERK-V), hiiren leukemiavirus (MLV), ja kädellisten vaahtovirus (PFV) [84,85]. Kuitenkin tutkimukset näiden lyhyiden tai keskimuotoisten Schlafens-muotojen vuorovaikutuksesta virusten kanssa puuttuvat, ja useimmat tutkimukset ovat tähän mennessä keskittyneet ryhmän III schlafenien antiviraaliseen toimintaan. Siksi on ratkaisevan tärkeää tutkia, onko Schlafensin C-pään laajennetulla domeenilla merkittävä rooli niiden luontaisessa restriktiotekijätoiminnassa.

8.1. SLFN11:n roolit virustartunnan aikana

Ihmisen SLFN11 raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2012 ihmisen immuunikatovirus 1:n (HIV-1) tehokkaana estäjänä, joka häiritsee virusproteiinin tuotantoa [18]. Sen löysivät Li et ai. että SLFN11 sitoo siirto-RNA:ita (tRNA:ita) ja suppressoi proteiinituotantoa selektiivisesti kodonin käytöstä riippuen [18]. Lisätutkimukset paljastivat, että hevosen SLFN11 estää EIAV:n muodostumista samanlaisella mekanismilla kuin ihmisen SLFN11 [23]. HIV:n replikaatiosyklin systemaattinen tutkimus osoitti, että SLFN11 ei vaikuta käänteistranskriptioon, integraatioon tai viruksen RNA:n muodostumiseen ja tumaan vientiin, eikä se häiritse viruspartikkelien orastumista tai vapautumista. Sen sijaan sen havaittiin indusoivan virusproteiinisynteesin selektiivistä estoa.

SLFN11 toimii viruksen proteiinituotannon hetkellä hyödyntämällä tiettyä viruksen kodonivirhettä A/T-nukleotidissa. Vaikka SLFN11:n antiviraalinen vaikutus oli samanlainen kuin muilla viruksilla, joilla oli harvinainen kodonipoikkeama, kuten influenssa, se ei ollut tehokas adenoassosioitunutta virusta tai herpes simplex -virusta (HSV) vastaan. Nämä havainnot osoittivat, että SLFN11 on erittäin tehokas interferonin indusoituva restriktiotekijä retroviruksille, kuten HIV:lle, joka välittää antiviraalisia vaikutuksia kodoninkäytön syrjinnän kautta [18]. Tämä kiehtova löytö voi osittain selittää aiemmin havaitun IFN:n virusproteiinispesifisen synteesin suppression HIV-infektoituneissa soluissa [18,86]. Se myös korostaa, kuinka immuunijärjestelmä voi hyödyntää mahdollisia eroja oman ja ei-itsen välillä isäntäsolujen kohdistamiseksi ja virusten poistamiseksi. SLFN11:n sitoutumisessa tRNA:ihin ei näytä suosivan tRNA-tyyppiä [18].

On tarpeen suorittaa biokemiallisia kokeita paljastamaan, kuinka SLFN11 moduloi tRNA:n toimintaa ja vaikuttaa virusspesifiseen kodonien käyttöön. SLFN11 ekspressoituu voimakkaasti, ei vain CD4 plus T-soluissa vaan myös monosyyteissä ja moDC:issä [37,87]. CD4 plus T-solujen tiedetään olevan piilevän HIV-infektion ensisijainen säiliö, ja HIV-latenssi voidaan määrittää myös monosyyteissä ja makrofageissa [88]. Siten SLFN11:n korkealla ilmentymisellä näissä soluissa uskotaan olevan rooli HIV:n piilevässä infektiossa ja se voi olla avainkomponentti synnynnäisessä immuunivasteessa HIV:lle.

Äskettäin havaittiin, että hiiren Slfn2 sitoutuu tRNA:han ja estää sen hajoamista oksidatiivisessa stressiympäristössä [89]. Vaikka tämä tutkimus osoitti, että Slfn2 esti hiiren sytomegalovirus (MCMV) -infektiota, tulos johtui T-soluvälitteisestä adaptiivisesta immuniteetista [89]. Tästä huolimatta nämä havainnot ansaitsevat perusteellisen tutkimuksen Slfn2:n tRNA-modulaation ja hiiren retrovirusten välisestä vuorovaikutuksesta sekä rinnakkaisista ja eroista ihmisen SLFN11:n kanssa. Koska SLFN11:n N-terminaalinen osa osallistuu tRNA:n sitoutumiseen, sekvenssissä voi olla evolutionaarisia yhtäläisyyksiä lyhyen muodon Slfn2 kanssa. Lisäksi havainto, että SLFN13 ja SLFN14 osallistuvat tRNA-modulaatioon, tasoittaa tietä tuleville tutkimuksille sen selvittämiseksi, onko Schlafeenilla yhteisiä toimintoja tRNA-biologiassa [24,90].

Koska positiivisten yksijuosteisten RNA-virusten sisääntuleva virusgenomi vaatii välitöntä translaatiota replikaation mahdollistamiseksi, nämä virukset ovat erityisen herkkiä SLFN11:n vaikutuksille proteiinisynteesiin. Tämä on osoitettu Flavivirus-suvussa, mukaan lukien West Nile -virus (WNV), denguevirus (DENV) ja Zika-virus (ZIKV) [21]. Schlafen-proteiinien vaikutusmekanismissa flaviviruksia ja lentiviruksia vastaan ​​on yhtäläisyyksiä ja eroja. SLFN11:n N-terminaalinen osa on välttämätön ja riittävä antiviraaliseen aktiivisuuteen, koska se estää viruksen aiheuttamia muutoksia infektoituneiden solujen tRNA-valikoimassa. Toisin kuin WNV-infektio, joka vaikutti vain osaan tRNA:ita SLFN11-puutteellisissa soluissa [21], HIV-1 nosti yleisesti tRNA-tasoja SLFN11:n puuttuessa [18].

SLFN11:n kyky säädellä tRNA-poolien runsautta saattaa liittyä solujen herkkyyteen DNA:ta vaurioittaville aineille. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että syöpäsolut, joilla on korkeampi SLFN11-ekspressio, ovat alttiimpia DNA:ta vaurioittaville aineille [12,33,91,92]. Korkeammat SLFN11-tasot voivat rajoittaa tiettyjen tRNA:iden määrää, jotka vaikuttavat kodonisuuntautuneiden avoimien lukukehysten, kuten ATM:n ja ATR:n, koodaamien DNA-korjausproteiinien translaatioon [93]. Lisäksi SLFN11 estää palautumattomasti DNA:n replikaatiota DNA-vauriokohdissa C-terminaalisen helikaasidomeeniriippuvaisella tavalla [34,94]. On tiedetty, että useat virukset hyödyntävät proteiineja, jotka osallistuvat isäntäsolujen DNA-vauriovasteeseen niiden tehokkaaseen replikaatioon [95].

DNA-vaurioita säätelevien proteiinien ATM ja ATR osuutta HIV-infektioon on tutkittu laajasti. ATM:llä on positiivinen vaikutus HIV:n myöhäiseen geeniekspressioon ja Rev:n, viruksen transkription jälkeisen säätelijän, toimintaan [96]; sillä välin ATR-kinaasiaktiivisuutta tarvitaan viruksen DNA-integraatioprosessin loppuunsaattamiseksi ja transdusoitujen solujen selviytymisen tukemiseksi [97]. ZIKV-infektiossa ATM-signalointireitti lisää viruksen replikaatiota [98]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että Schlafeeneja tulisi edelleen tutkia isäntäsolujen resistenssin suhteen viruksille, jotka hyödyntävät suotuisasti DNA-vauriovasteita tehokkaan replikaation varmistamiseksi.

ZIKV on aiheuttanut viime vuosina laajaa huolta, koska se voi aiheuttaa synnytyksen poikkeavuuksia vauvoilla ja Guillain-Barrén oireyhtymää aikuisilla. ZIKV voi tarttua sukupuoliteitse, selviytyä miehen lisääntymisjärjestelmässä [99] ja naarailla läpäistä istukan ja tartuttaa sikiön [100]. ZIKV:n vaikutuksista lisääntymisterveyteen ja hedelmällisyyteen on saatavilla rajoitetusti tietoa. Koska SLFN11 ei ilmene istukassa tai kiveksissä [22], tarvitaan lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, liittyykö se myös synnytystä edeltäviin ja sukupuoliteitse tarttuviin infektioihin.

SLFN11-geeni kehittyi kädellisissä toistuvan positiivisen valinnan aikana [22]. Lisäksi SLFN11:n antiviraalinen tehokkuus oli korkein kädellislajeissa, kuten gibboneissa ja marmoseteissa, mutta vähemmän tehokas ihmisillä ja evoluutionaalisesti lähellä ihmistä olevilla bonobolajeilla, mikä osoittaa, että SLFN11:n vaikutuksista on tullut erittäin lajispesifisiä. ajan myötä [22]. SLFN11 toimii infektion puuttuessa ja vähentää proteiinin tuotantoa tietyistä isäntätranskripteistä [18,93]. Tämä tarkoittaa, että SLFN11 voi estää proteiinisynteesiä ei-kodonioptimoiduista transkripteistä yleensä, mikä muodostaa ennalta epäsuotuisan soluympäristön virusproteiinisynteesille.

Virukset ovat kehittäneet tapoja vastustaa isäntärajoitustekijöitä. Vaikka SLFN11-proteiinien laskusuuntaus HCMV-infektoituneissa soluissa osoitettiin [101], SLFN11:n virusantagonisteja ei ole löydetty moneen vuoteen. SLFN11:n antiviraalinen vaikutus ja sen virusantagonistinen mekanismi HCMV:tä kohtaan on kuitenkin äskettäin osoitettu [102]. HCMV:n myöhään ekspressoitunut proteiini RL1 kohdistuu SLFN11:een proteasomin hajoamiseen ja on ensimmäinen löytö virusantagonistista tälle restriktiotekijälle. Tässä tutkimuksessa paljastettiin, että solun CRL4 E3 ubikitiiniligaasikompleksi osallistuu lisäksi SLFN11:n hajoamiseen RL1:n vaikutuksesta [102].

Vaikka SLFN11:llä on merkittävä vaikutus HIV:n, WNV:n ja ZIKV:n replikaatioon, nämä virukset voivat silti replikoitua soluissa, jotka ilmentävät SLFN11:tä. Verrattuna muihin flaviviruksiin tai HIV:hen, SLFN11:n ilmentyminen vähentää merkittävästi DENV:n replikaatiota [21]. Tämä viittaa siihen, että DENV on muita viruksia herkempi SLFN11:n vaikutuksille. Näin ollen on odotettavissa, että DENV:ltä puuttuu antagonistinen mekanismi SLFN11:lle, kun taas WNV:llä, ZIKV:llä ja HIV:llä-1 voi olla peitettyjä antagonistisia mekanismeja.

Mekanismi, jolla SLFN11:n fosforylaatio proteiinifosfataasi 1:n katalyyttisen alayksikön G (PPP1CC) toimesta säätelee tyypin II tRNA:n pilkkoutumiskykyä, on raportoitu [103]. Viruskinaasien tiedetään hyvin säätelevän soluproteiinien aktiivisuutta [104]. Mitään todisteita ei ole vielä löydetty tukemaan hypoteesia, että virukset säätelevät SLFN11:n fosforylaatiota virusten koodaamien kinaasien kautta tai epäsuorasti isäntäsolukinaasien, kuten PPP1CC:n, kautta. Lisätutkimusta tarvitaan sen tutkimiseksi, että virukset hyödyntävät proteiinin fosforylaatiota Schlafensin antiviraalisen aktiivisuuden kiertämiseksi, kuten on havaittu muilla isäntärestriktiotekijöillä [105–112].

8.2. SLFN13:n roolit virustartunnan aikana

Kristallografinen analyysi paljasti, että SLFN13 on uusi tRNA/rRNA-nukleaasien luokka [24]. Lisäksi raportoitiin myös, että SLFN13:lla oli virusten vastainen toiminta HIV:tä ja ZIKV:tä vastaan ​​estämällä proteiinisynteesiä nukleolyyttisen aktiivisuuden kautta, samalla tavalla kuin SLFN11. Proteiinisynteesiä estävän SLFN13:n aiheuttaman tRNA:n pilkkomisen avaintekijä on kuitenkin tRNA:n sekundaarinen rakenne, eikä se korreloi antikodonisekvenssin kanssa [24], joka näyttää olevan erilainen kuin kodonin käyttöön perustuva mekanismi. SLFN11.

SLFN13:n N-terminaalisen domeenin sekvenssi, jota tarvitaan entsyymitoimintaan, on konservoitunut muissa Schlafen-proteiineissa. Spesifiset positiivisesti varautuneet aminohappotähteet ovat kuitenkin erilaisia. Vahvistettiin, että tietyt perheenjäsenet, kuten ihmisen SLFN5 ja hiiren Slfn1, eivät osallistu tRNA:n pilkkomiseen [24]. Siten on todennäköistä, että positiivisesti varautuneiden aminohappotähteiden jakautuminen N-terminaalisen domeenin sisällä voi määrittää tRNA/rRNA:n pilkkoutumiskyvyn ja valintataipumuksen sekä muiden Schlafeenien antiviraaliset spektrit.

Influenssa A (PR8) ja B (Victoria) virusinfektioiden havaittiin indusoivan SLFN13 mRNA:n ilmentymistä ihmisen keuhkojen adenokarsinooma A549 -soluissa [19]. Tämä induktio oli voimakkaampi viruksen NS1-puutteellisessa mutanttiinfektiossa, mikä johtui oletettavasti NS1:n kyvystä tukahduttaa RIG-I-välitteinen IFN-promoottorin aktivaatio [113]. Lisäksi SLFN13:n ehtyminen lisäsi influenssa A- ja B-virusplakin kehittymistä, mikä viittaa siihen, että SLFN13 edistää antiviraalisia vasteita näitä viruksia vastaan ​​[19]. Ei kuitenkaan tiedetä, liittyykö SLFN13:n antiviraalinen toiminta influenssavirusta vastaan ​​tRNA/rRNA:n pilkkoutumiseen. Siksi on tarpeen määrittää, onko Schlafenin nukleolyyttinen aktiivisuus yleinen mekanismi Schlafen-välitteiselle antiviraaliselle toiminnalle. Se, että SLFN11:llä ei ole antiviraalista vaikutusta virusta vastaan, jolla on negatiivinen yksijuosteinen RNA-genomi [21], viittaa SLFN13:n influenssaviruksen vastaisesta toiminnasta riippumattoman mekanismin olemassaoloon.

8.3 SLFN14:n roolit virustartunnan aikana

SLFN14:lle on raportoitu myös antiviraalisia toimintoja, ja influenssa A -infektio lisää ilmentymistä [19]. SLFN14:n ehtyminen rajoitti IP-10:n, tärkeimmän ISG:n, lisääntymistä influenssainfektion jälkeen. Nämä tulokset viittaavat mahdolliseen mekanismiin, jolla SLFN14 tunnistaa viruksen RNA-genomin, tehostaa aktivoivaa RIG-I-välitteistä signaalia ja estää influenssan replikaatiota [19]. On kuitenkin tarpeen varmistaa, havaitseeko SLFN14, sama kuin helikaasien, kuten DDX1 tai RIG-I, todella viruksen genomin [114]. SLFN14 viivästyttää nukleoproteiini NP:n nukleaarista translokaatiota. NP:n viivästynyt tuman translokaatio voi heikentää viruksen replikaatiota heikentämällä viruksen ribonukleoproteiinin tuman kuljetusta.

RNA-viruksiin kohdistuvien vaikutustensa lisäksi SLFN14:llä on myös osoitettu olevan antiviraalista aktiivisuutta DNA-viruksia, kuten varicella-zoster-virusta (VZV) vastaan. VZV-infektio indusoi SLFN14:n ilmentymistä ja estää virusantigeenin tuotantoa soluissa, jotka yliekspressoivat SLFN14:ää [19]. Vaikka SLFN14:n antiviraalisen mekanismin RNA-viruksia ja DNA-viruksia vastaan ​​oletetaan olevan erillinen, tarvitaan lisätutkimusta SLFN14:n oletetusta helikaasidomeenista ja RIG-I-välitteisen IFN-signaloinnin yhdistämisestä yksityiskohtaisempaan mekanismianalyysiin. Lisäksi, koska SLFN14:ää ilmentävät solutyypit ovat hyvin rajallisia tai ilmentymistaso on alhainen [115], SLFN14:n aito toiminta viruksen infektoiduissa soluissa on vielä arvioitava.

SLFN14:llä on havaittu olevan ribosomeihin liittyvää endonukleaasiaktiivisuutta ja se voi hajottaa tRNA:ta, rRNA:ta ja mRNA:ta [90]. RNA:n pilkkomisessa ei ole sekvenssispesifisyyttä tai edullista rakennespesifisyyttä, ja tämä entsymaattinen aktiivisuus on tiukasti Mg2 plus - ja Mn2 plus -riippuvaista ja ATP:stä riippumatonta [90]. Kuitenkin vain SLFN14:n C-terminaalisesti katkaistu lyhyt versio osoitti entsymaattista aktiivisuutta, kun taas täyspitkältä SLFN14:ltä puuttui endonukleaasiaktiivisuus eikä se sitoutunut ribosomeihin [90]. Tämä ominaisuus näyttää olevan tapa säilyttää solujen RNA:iden eheys. Koska SLFN14-proteiinia on läsnä alhaisina määrinä useimmissa soluissa ja sitä esiintyy tumassa, kaspaasin kaltainen inaktiivinen prekursoritila voi suojata solujen RNA:ita epäspesifiseltä endonukleaasiaktiiviselta. Virusinfektiot indusoivat SLFN14:n ilmentymistä kuten RNaasi L:n [116], ja se voi osallistua solujen kokonais-RNA:n puhdistumiseen virusten lisääntymisen estämiseksi. Silti on kuitenkin osoitettava, että SLFN14 prosessoituu aktiiviseen muotoon infektion jälkeen tai tietyissä ympäristöissä.

8.4 SLFN5:n roolit virustartunnan aikana

Ihmissoluissa SLFN5 on SLFN11:n ohella Schlafen-perheen runsain proteiini [18]. SLFN5 on Schlafen-perheen tumajäsen, joka on yhdistetty immuunisolujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen [28,117].

Tutkimukset raportoivat, että influenssavirus, WNV ja rinovirusinfektio lisäävät SLFN5-ilmentymistä [37 118 119]. SLFN5:n toimintaa näitä viruksia vastaan ​​ei kuitenkaan ole tutkittu, ja toisin kuin SLFN11:llä, on kokeellisesti osoitettu, että SLFN5:llä ei ole antiviraalista aktiivisuutta HIV-infektiota vastaan ​​[18]. Äskettäinen SLFN5-tutkimus paljasti antiviraalisen vaikutuksen ja mekanismin HSV:tä -1 vastaan, virusta, jolla on kaksijuosteinen DNA-genomi [20]. Tässä tutkimuksessa HSV-1 DNA:han liittyvät isäntätekijät eristettiin käyttämällä proteomiikkatekniikkaa nimeltä Isolation of Proteins On Nascent DNA (iPOND), joka tunnistaa äskettäin syntetisoituun DNA:han kerääntyvät proteiinit [120–122]. Kun tätä tekniikkaa käytettiin HSV-1-infektioon villityypin ja mutanttiviruksilla, tämä tekniikka paljasti, että SLFN5:ssä tapahtuu proteasomaalista hajoamista virusproteiinin ICP0:n kiihtyneen ubikvitinaation seurauksena.

HSV{0}} välittömän varhaisen proteiinin ICP0 helpottaa virusgeenin transkriptiota ja viruksen uudelleenaktivoitumista latenssista. ICP0 sisältää ubikvitiini E3 ubikvitiiniligaasidomeenin, joka vastustaa isännän puolustusta luontaisten antiviraalisten isäntätekijöiden proteasomaalisen hajoamisen kautta [123,124]. HSV-1 DNA:n on havaittu liittyvän useisiin ICP{{10}}-hajoamiskohteisiin, joiden on myös osoitettu estävän virusgeenien tuotantoa ja/tai antiviraalisten solujen signaalien aktivoitumista [124 ]. Vaikka aiemmat tutkimukset tunnistivat ICP0-substraatit restriktiotekijöiksi, virusgeenin ilmentymisen suppressointimekanismia ei täysin ymmärretä. Tässä äskettäisessä tutkimuksessa vahvistettiin biokemiallisesti, että ICP0 spesifisesti ubikvitinoi ja hajotti SLFN5:n proteasomin kautta [20].

Suoran vuorovaikutuksen ICP{{0}} ja SLFN5:n välillä havaittiin tapahtuvan SLFN5:n laajennetun C-terminaalisen domeenin kautta, joka on alue, joka puuttuu SLFN11:stä, jota ei ollut kohdistettu hajoamiseen. SLFN5:n C-terminaalinen alue sisältää luonnostaan ​​häiriintyneen alueen, joka on yleinen virustekijöiden, kuten ICP0 [125], sitomien soluproteiinien piirre. SLFN5:n antiviraalinen vaikutus HSV:hen{10}} havaitaan selvemmin mutanttiviruksissa, joista puuttuu ICP0:n E3-ligaasiaktiivisuus, kuin villityypin viruksissa. Havainnot, joiden mukaan HSV-1 kohdistuu SLFN5:een [20] ja HCMV kohdistuu SLFN11:een [102], viittaavat siihen, että proteasomivälitteinen hajoaminen voi olla yleisempi virusstrategia, jota käytetään antagonisoimaan Schlafen-restriktiota.

SLFN5:n antiviraalisen mekanismin on ehdotettu sitoutuvan viruksen DNA:han ja estävän RNA-polymeraasi II:n lataamista virusgeenipromoottoreille [20]. Lisäksi osoitettiin, että toisin kuin muut Schlafenit, se ei vaikuttanut mRNA:n hajoamiseen. Vaikka oletettu helikaasiaktiivisuus saattaa olla mekanismi, jolla SLFN5 repressoi viruksen DNA-geenin transkriptiota, SLFN5:n Walker A helikaasi-motiivi ei vaikuta sen antiviraaliseen toimintaan [20]. SLFN5:llä ei näytä olevan mitään DNA-sekvenssispesifisyyttä. SLFN5:n sitoutumisen promoottori- ja geenirungon alueisiin tutkiminen ei paljastanut mitään ilmeistä etusijaa; havaittiin kuitenkin havaittavissa oleva taipumus sitoutua enemmän virus-DNA:han kuin solujen DNA:han [20]. Äskettäinen tutkimus SLFN5:n rakenteesta osoitti korkean affiniteetin kaksijuosteiseen DNA:han ja tunnisti nukleiinihappojen sitoutumiseen osallistuvat tähteet [31]. Vaikka SLFN5 sitoo tRNA:ta, se ei jaa muiden Schlafeenien raportoitua endoribonukleaasiaktiivisuutta [31]. SLFN5:n osoitettiin myös sitoutuvan vapaaseen DNA:han nukleosomiin sitoutuneeseen DNA:han verrattuna [31]. Ehkä helppo pääsy eukromaattiseen virus-DNA:han lyyttisessä infektioympäristössä voi edistää selektiivistä sitoutumista viruksen genomiseen DNA:han [126].

Vuorovaikutus SLFN5:n ja virus-DNA:n välillä havaittiin sekä saapuville virusgenomeille että aktiivisesti replikoituville virusgenomeille viruksen replikaatioosastoissa [20]. Isäntä-PML-proteiini, tunnettu HSV-1-restriktiotekijä sekä ICP0-substraatti, pääsee myös sisään tulevaan virus-DNA:han ja estää virusgeenin transkriptiota [127–130]. Vaikka lisäbiokemiallisia tutkimuksia tarvitaan, SLFN5:n ICP0-välitteinen hajoaminen näyttää olevan vähemmän tehokasta kuin PML:n hajoaminen [20]. Heti tartunnan jälkeen suurin osa HSV{10}} DNA:sta on PML-proteiinin ympäröimä; kuitenkin, kun ICP0 ilmentyy, PML eliminoituu nopeasti ja virus-DNA jää jälleen SLFN5-proteiinin vangiksi [20].

Tämä viittaa siihen, että PML ja SLFN5 voivat toimia yhteistyössä luodakseen epäsuotuisan ympäristön virusgeenin ilmentymiselle. Siksi SLFN5:n rooli voi olla toinen puolustuslinja, joka tukee PML:n antiviraalista toimintaa (kuva 3). Havainto, jonka mukaan SLFN5 säätelee immuunivasteita ja on myös ICP0 kohteena, viittaa siihen, että se voi olla osa "itsesuojattua" immuunireittiä infektion seuraamiseksi. SLFN5:n hajoaminen ICP0:n vaikutuksesta voi siten laukaista sekundääristen immuunivasteiden aktivoitumisen. Tätä vartijahypoteesia ehdotettiin äskettäin MORC3:lle, joka on toinen ICP:n kohde0 [131]. Lisätutkimuksia tarvitaan SLFN5:n ja muiden HSV{12}}-infektion säätelijöiden välisten yhteyksien ymmärtämiseksi.

Äskettäinen HSV-1-yksisolutranskriptomin analyysi paljasti, että HSV-1-geenin ilmentyminen edellyttää kateniinin rekrytointia viruksen replikaatioosastoon [132]. SLFN5:n tiedetään estävän solujen migraatiota ja lisääntymistä estämällä kateniinin ilmentymistä [133,134], mikä viittaa siihen, että SLFN5 voi myös epäsuorasti vaikuttaa HSV-1-geenin ilmentymiseen.

Vaikka SLFN5:llä ei ole antiviraalista aktiivisuutta retroviruksia vastaan, sillä on antiviraalinen vaikutus HSV-2, HSV:tä lähellä olevaa alfaherpesvirinae-1 vastaan. Mielenkiintoista on, että betaherpesvirinae HCMV:n tulokset vaihtelivat infektion vaiheen mukaan [20]. Ensimmäisten 24 tunnin aikana infektion jälkeen SLFN5-depletio edistää viruksen välittömien varhaisten ja varhaisten geenitranskriptien ilmentymistä; tämä kuitenkin kääntyy myöhäisessä vaiheessa, mikä johtaa näiden virusgeenien vähentyneeseen ilmentymiseen SLFN5:n puuttuessa. Seurauksena on, että HCMV-replikaation saanto on hieman laskenut SLFN5--puutteellisissa soluissa. Eräs ero HSV-1:n ja HCMV:n välillä on infektion kulku, sillä HSV-1 replikaatio on paljon nopeampaa kuin HCMV.

Koska SLFN5 estää STAT1-välitteistä ISG-transkriptiota [65], SLFN5:n ehtyminen voi johtaa lisääntyneeseen ISG-signalointiin, mikä vähentää HCMV:n replikaatiota. Itse asiassa SLFN5:n kaataminen johti korkeampiin ISG15-ilmentymisen tasoihin, mikä lisääntyi edelleen HCMV-infektion jälkeen [20]. Tämän seurauksena SLFN5 osallistuu suoraan varhaisen viruksen geeniekspression vähentämiseen, ja sillä näyttää olevan selkeä vaikutus HSV:hen-1 myöhemmissä vaiheissa. SLFN5 ei vaikuttanut toiseen DNA-virukseen, adenovirukseen, eikä virusinfektio johtanut SLFN5-proteiinin hajoamiseen [20]. Yhdessä nämä tiedot viittaavat spesifisyyteen antiviraaliselle aktiivisuudelle Schlafen-proteiiniperheessä, samalla tavalla kuin mitä on havaittu muilla isäntärestriktiotekijöiden perheillä.

9. Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

Jatkuva ja syvällinen Schlafen-perheen tutkimus on edistynyt merkittävästi Schlafen-proteiinien roolien selvittämisessä viime vuosina. Nykyiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Schlafen-proteiineilla on ratkaiseva rooli sekä immuunivasteen että solusyklin säätelyssä. Jotkut näistä proteiineista liittyvät kasvaimen hoitoherkkyyteen ja lääkeresistenssiin [13–15,135]; siten Schlafen-perheen proteiinien biologinen toiminta kasvainsoluissa tarjoaa uusia menetelmiä ja ideoita kasvainten havaitsemiseen ja hoitoon. Lisäksi Schlafen-proteiineilla on suhteellisen laaja estovaikutus retroviruksiin RNA-modulaation kautta translaation estämiseksi. Schlafen-proteiinit on myös liitetty virusinfektioon epäsuorasti interferonisignaloinnin kautta. Viruksen geenin ilmentymisen suoraa estämistä koskevan mekanismin löytäminen SLFN5:n sitoutumisen kautta viruksen DNA:han tumassa on korostanut Schlafen-perheen antiviraalisten mekanismien mahdollista monimuotoisuutta.

Lukuisat tähän mennessä tehdyt havainnot osoittavat, että Schlafen-perheellä on rooli erilaisissa soluvasteissa, mukaan lukien immuunisolujen kehittyminen ja luontainen/luonnollinen immuniteetti. Tämä proteiiniperhe on kiistatta tärkeä kohde syövän hoidossa sekä virusinfektioiden ymmärtämisen ja ehkäisyn tutkimuksessa. Schlafen-proteiinien toiminnalliset tutkimukset ovat kuitenkin vielä lapsenkengissään, ja monia tärkeitä kysymyksiä on vielä ratkaistava. Vaikka Schlafen-perheellä on useita samanlaisia ​​​​alueita, niissä on toiminnallisia eroja. Nämä erot viittaavat siihen, että Schlafen-perheen jäsenet antavat spesifisen antiviraalisen toiminnan, mikä korostaa rakenteellisten ominaisuuksien ja toiminnallisten mekanismien tutkimisen tärkeyttä.

Onneksi rakenteet on määritetty rotan Slfn13:lle [24] ja ihmisen SLFN5:lle [31], mikä tarjoaa tietoa meneillään olevista Schlafen-perheen proteiinien tutkimuksista. Lisäksi kliiniseen käyttöön tarkoitettujen eläinkokeiden rajoitukset on voitettava. Schlafen-perhe osoitti nopeaa evoluutiotaipumusta useissa jyrsijöissä, eikä jyrsijän ja ihmisen Schlafen-geenien säilyvyysaste ole korkea. Esimerkiksi SLFN5 ja SLFN11 ovat yleisimpiä ja tutkituimpia eri soluissa, mutta SLFN5:n samankaltaisuus hiirten ja ihmisten välillä on vain 59 prosenttia aminohapposekvenssi-identiteetin perusteella, eikä hiirillä ole SLFN11-ortologia. SLFN5 ja SLFN14 ovat ainoat ortologit, jotka jaetaan hiirten ja ihmisten välillä (kuva 1). Siksi on tarpeen kehittää uusi alusta, kuten organoidimalleja, jotka voivat korvata in vivo -tutkimukset.

Ottaen huomioon Schlafen-perheen proteiinien monipuoliset toiminnot, solun eri sitoutumiskumppaniproteiineilla odotetaan olevan rooli niiden säätelyssä. Vaikka raporttia globaalin proteomisen lähestymistavan tuloksista vuorovaikutukseen ei ole julkaistu, on ratkaisevan tärkeää löytää ja tutkia sitoutumiskumppanien roolia tekijöinä, jotka erottavat Schlafen-perheen proteiinien toiminnan ja solunsisäisen aktiivisuuden säätelyn. Schlafenin ilmentymistason ja syöpäennusteen välisten yhteyksien tutkimusta voidaan soveltaa virusvälitteiseen kasvaintutkimukseen tai virusvektoreita käyttävään hoitoon. Nimestään huolimatta Schlafenin kenttä on kaukana unisesta. Meneillään olevat tutkimukset tarjoavat tärkeitä tietoja sekä virus- että kasvainbiologiasta ja ehdottavat tapoja, joilla niiden ainutlaatuisia toimintoja voidaan valjastaa terapeuttisiin sovelluksiin.

Tekijän panokset:

Käsitteellistäminen, ETK ja MDW; kirjoittaminen – alkuperäisen luonnoksen valmistelu, ETK; kirjoittaminen – tarkistus ja editointi, MDW; visualisointi, ETK Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tätä työtä tuki perustieteiden tutkimusohjelma Korean kansallisen tutkimussäätiön (NRF) kautta, jota rahoitti opetusministeriö (2021R1A2C1010313). MDW:tä tuettiin osittain National Institutes of Healthin (AI115104 ja NS082240) apurahoilla ja Philadelphian lastensairaalan varoilla.

Kiitokset:

Kiitämme Joe Dybasia hänen käsikirjoitusta koskevista kommenteistaan.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.

Viitteet

1. Schwarz, DA; Katayama, CD; Hedrick, SM Schlafen, uusi perhe kasvua sääteleviä geenejä, jotka vaikuttavat tymosyyttien kehitykseen. Immunity 1998, 9, 657–668. [CrossRef]

2. Geserick, P.; Kaiser, F.; Klemm, U.; Kaufmann, SHE; Zerrahn, J. T-solujen kehityksen modulaatio ja aktivaatio Schlafen-geeniperheen (slfn) uusien jäsenten toimesta, jotka sisältävät RNA-helikaasin kaltaisen motiivin. Int. Immunol. 2004, 16, 1535–1548. [CrossRef] [PubMed]

3. Neumann, B.; Zhao, L.; Murphy, K.; Gonda, TJ Schlafen-proteiiniperheen subcellular lokalisaatio. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 370, 62–66. [CrossRef] [PubMed]

4. Kuang, C.; Yang, T.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Wu, Q. Schlafen 1 estää endoteelin kantasolujen proliferaatiota ja putken muodostumista. PLoS One 2014, 9, e109711. [CrossRef] [PubMed]

5. Brady, G.; Boggan, L.; Bowie, A.; O'Neill, LAJ Schlafen-1 Aiheuttaa solukierron pysähtymisen estämällä sykliini D1:n induktiota. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30723–30734. [CrossRef]

6. Voi, P.-S.; Patel, VB; Sanders, MA; Kanwar, SS; Yu, Y.; Nautiyal, J.; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3 vähentää syövän kantasolumarkkerin ilmentymistä ja autokriinistä/jukstakriinista signalointia FOLFOX-resistenteissä paksusuolensyöpäsoluissa. Olen. J. Physiol. Ruoansulatuskanava. Liver Physiol. 2011, 301, G347–G355. [CrossRef]

7. Patel, VB; Yu, Y.; Das, JK; Patel, BB; Majumdar, APN Schlafen-3: Uusi suoliston erilaistumisen säätelijä. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009, 388, 752–756. [CrossRef]

8. Sassano, A.; Mavrommatis, E.; Arslan, AD; Kroczynska, B.; Beauchamp, EM; Khuon, S.; Chew, T.-L.; vihreä, KJ; Munshi, HG; Verma, AK; et ai. Ihmisen Schlafen 5 (SLFN5) säätelee munuaissyöpäsolujen liikkuvuutta ja invasiivisuutta. Mol. Cell. Biol. 2015, 35, 2684–2698. [CrossRef]

9. Al-Marsoummi, S.; Vomhof-DeKrey, E.; Basson, MD. Schlafen12 vähentää kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän aggressiivisuutta ZEB1:n transkription jälkeisen säätelyn kautta, joka edistää kantasolujen erilaistumista. Cell. Physiol. Biochem. 2019, 53, 999–1014. [CrossRef]

10. Al-Marsoummi, S.; Pacella, J.; Dockter, K.; Soderberg, M.; Singhal, SK; Vomhof-Dekrey, EE; Basson, MD Schlafen 12 on prognostisesti suotuisa ja vähentää C-Myc:tä ja proliferaatiota keuhkojen adenokarsinoomassa, mutta ei keuhkojen levyepiteelikarsinoomassa. Cancers 2020, 12, 2738. [CrossRef]

11. Companioni Nápoles, O.; Tsao, AC; Sanz-Anquela, JM; Sala, N.; Bonet, C.; Pardo, ML; Ding, L.; Simo, O.; Saqui-Salces, M.; Blanco, VP; et ai. SCHLAFEN 5:n ilmentyminen korreloi suoliston metaplasian kanssa, joka etenee mahasyöpään. J. Gastroenterol. 2016, 52, 39–49. [CrossRef] [PubMed]

12. Zoppoli, G.; Regairaz, M.; Leo, E.; Reinhold, WC; Varma, S.; Ballestrero, A.; Doroshow, JH; Pommier, Y. Oletettu DNA/RNA-helikaasi Schlafen-11 (SLFN11) herkistää syöpäsolut DNA:ta vaurioittaville aineille. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 15030–15035. [CrossRef] [PubMed]

13. Tian, ​​L.; Song, S.; Liu, X.; Wang, Y.; Xu, X.; Hu, Y.; Xu, J. Schlafen-11 herkistää kolorektaaliset karsinoomasolut irinotekaanille. Syövän vastainen. Drugs 2014, 25, 1175–1181. [CrossRef] [PubMed]

14. Nogales, V.; Reinhold, WC; Varma, S.; Martinez-Cardus, A.; Moutinho, C.; Moran, S.; Heyn, H.; Sebio, A.; Barnadas, A.; Pommier, Y.; et ai. Oletetun DNA/RNA-helikaasin SLFN11 epigeneettinen inaktivointi ihmisen syövässä antaa resistenssin platinalääkkeille. Oncotarget 2015, 7, 3084–3097. [CrossRef] [PubMed]

15. Stewart, CA; Tong, P.; Cardnell, RJ; Sen, T.; Li, L.; Homo, CM; Masrorpour, F.; Fan, Y.; Bara, RO; Feng, Y.; et ai. Dynaamiset vaihtelut epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymävaiheessa (EMT), ATM:ssä ja SLFN11:ssä säätelevät vastetta PARP-estäjille ja sisplatiinille pienisoluisessa keuhkosyöpässä. Oncotarget 2017, 8, 28575–28587. [CrossRef] [PubMed]

16. Shee, K.; Wells, JD; Jiang, A.; Miller, TW Integroitu pan-syöpägeenin ilmentyminen ja lääkeherkkyysanalyysi paljastaa SLFN11-mRNA:n kiinteänä kasvaimen biomarkkerina, joka ennustaa herkkyyttä DNA:ta vaurioittavalle kemoterapialle. PLoS One 2019, 14, e0224267. [CrossRef]

17. Winkler, C.; Armenia, J.; Jones, GN; Tobalina, L.; Myynti, MJ; Petreus, T.; Baird, T.; Serra, V.; Wang, AT; Lau, A.; et ai. SLFN11 kertoo hoidon tasosta ja uusista hoidoista useissa syöpämalleissa. Br. J. Cancer 2021, 124, 951–962. [CrossRef]

18. Li, M.; Kao, E.; Gao, X.; Sandig, H.; Limmer, K.; Pavon-Eternod, M.; Jones, TE; Landry, S.; Pan, T.; Weitzman, MD; et ai. Kodonien käyttöön perustuva HIV-proteiinisynteesin esto ihmisen schlafeenilla 11. Nature 2012, 491, 125–128. [CrossRef]

19. Seong, R.-K.; Seo, S.; Kim, J.-A.; Fletcher, SJ; Morgan, NV; Kumar, M.; Choi, Y.-K.; Shin, OS Schlafen 14 (SLFN14) on uusi antiviraalinen tekijä, joka osallistuu viruksen replikaation säätelyyn. Immunobiology 2017, 222, 979–988. [CrossRef]

20. Kim, ET; Dybas, JM; Kulej, K.; Reyes, ED; Hinta, AM; Akhtar, LN; Orr, A.; Garcia, BA; Boutel, C.; Weitzman, MD Vertaileva proteomiikka tunnistaa Schlafen 5:n (SLFN5) herpes simplex -viruksen restriktiotekijäksi, joka estää viruksen transkriptiota. Nat. Microbiol. 2021, 6, 234–245. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com