Terapeuttisen rokotuksen parantaminen hepatiitti B:tä vastaan ​​– näkemyksiä jatkuvan hepatiitti B -virusinfektion prekliinisistä immuunihoitomalleista, osa 1

Abstrakti:

Krooninen B-hepatiitti vaikuttaa yli 250 miljoonaan yksilöön maailmanlaajuisesti, mikä asettaa heidät maksakirroosin ja maksasyövän riskiin. Vaikka antiviraaliset immuunivasteet ovat ratkaisevan tärkeitä hepatiitti B -virus (HBV) -infektioiden eliminoinnissa, riittämätön virusten vastainen immuniteetti, jolle on tunnusomaista epäonnistuminen HBV-infektoituneiden hepatosyyttien eliminoinnissa, liittyy krooniseen hepatiitti B:hen. Ennaltaehkäisevä rokotus hepatiitti B:tä vastaan ​​loi onnistuneesti suojaavan immuniteetin hepatiitti B -infektiota vastaan virusta ja se on auttanut hepatiitti B:n hallinnassa.

1. Immunosuppressio: B-hepatiittivirus tunkeutuu isäntäsoluihin ja piiloutuu solujen sisään laukaisemalla vakavan immuunivasteen kehossa, mikä johtaa autoimmuunivasteisiin maksakudoksessa, vaurioittaa immuunisolujen toimintoja ja sytotoksisia T-lymfosyyttejä (CTL). tai kehon toiminnan heikkeneminen tekee kehon immuunitoiminnon tukahduttamistilassa, joka ei pysty vastustamaan infektioita.

2. Viruksen ominaisuudet: Hepatiitti B -virus on vaihteleva ja välttelevä, ja se muuttaa jatkuvasti antigeenisiä epitooppejaan, voi välttää kehon immuunijärjestelmän hyökkäyksen, pysyä isäntäkehossa ja vaikuttaa isäntäkehon immuunijärjestelmän terveyteen.

3. Aliravitsemus: Kroonista B-hepatiittia sairastavien potilaiden kehosta puuttuu usein ravintoaineita ruokahaluttomuuden, imeytymishäiriön jne. vuoksi, mikä johtaa heikentyneeseen immuniteettiin ja lisääntyneeseen infektioriskiin.

4. Muut tekijät: Maksa on yksi tärkeimmistä immuunielimistä ihmiskehossa. Kroonisen hepatiitti B -taudin eteneminen itsessään vaikuttaa myös maksaan, mikä puolestaan ​​vaikuttaa elimistön immuunijärjestelmään.

Siksi heikentynyt vastustuskyky on kroonista B-hepatiittia sairastavien potilaiden tärkeä ongelma. On suositeltavaa, että potilaat kiinnittävät huomiota elämänlakiin, noudattavat kohtalaista liikuntaa ja liikuntaa, ylläpitävät hyviä ruokailutottumuksia, välttävät alkoholin ja tupakan stimulaatiota sekä viruslääkkeitä. hoitoon. Tästä näkökulmasta meidän on parannettava immuniteettia. Cistanche voi parantaa merkittävästi immuniteettia. Cistanche sisältää erilaisia ​​biologisesti aktiivisia komponentteja, kuten polysakkarideja, kahta sientä ja Huanglia, jotka voivat stimuloida erilaisia ​​immuunijärjestelmiä. solumaisia ​​soluja, mikä lisää niiden immuunitoimintaa.

Napsauta cistanche tubulosa -etuja

Ennaltaehkäisevät rokotusohjelmat eivät kuitenkaan ole onnistuneet luomaan suojaavaa immuniteettia HBV-infektioiden eliminoimiseksi potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B. Tässä käsittelemme nykyistä tietämystä terapeuttisten rokotusstrategioiden kehittämisestä ja tehokkuudesta kroonista hepatiitti B:tä vastaan ​​painottaen erityisesti patogeneettistä ymmärtämään huonosti toimivaa virustenvastaista immuniteettia.

Tutkimme immuunijärjestelmän lisätoimenpiteiden kehittämistä kudoksissa, erityisesti immunogeenisten myeloidisolupopulaatioiden aktivoimista, ja niiden käyttöä yhdessä terapeuttisten rokotusstrategioiden kanssa parantaaksemme terapeuttisen rokotuksen tehokkuutta kroonista hepatiitti B:tä vastaan.

Avainsanat:

hepatiitti B -virus (HBV); rokotus; terapeuttinen rokotus.

1. Kroonisen virushepatiitin haaste

Hepatiitti B -virus (HBV) -infektio vaikuttaa lähes kolmasosaan maailman väestöstä, ja useimmissa tapauksissa isännän virusvastainen immuniteetti poistaa sen [1,2]. Kuitenkin yli 250 miljoonaa ihmistä kärsii kroonisesta hepatiitti B:stä [1], mikä asettaa heidät vaaraan saada maksakirroosi ja maksasyövä. Virheellisen antivirusimmuniteetin katsotaan olevan syynä jatkuvaan virusinfektioon, jossa virusspesifiset efektoriimmuunisolut eivät pysty eliminoimaan HBV-infektoituneita hepatosyyttejä, jolle on ominaista epäonnistuminen serokonversiossa anti-HBs:ksi ja laajan ja vahvan HBV:n muodostuminen. -spesifinen T-soluvaste [2,3].

Kuitenkin maksavaurion akuutin ja kroonisen hepatiitti B:n aikana aiheuttaa isännän immuunivaste HBV:tä vastaan ​​[2,4]. Tämä viittaa siihen, että herkkä tasapaino on olemassa hepatosyyttien jatkuvaa HBV-infektiota edistävien mekanismien ja isännän HBV-spesifisen immuunivasteen välillä.

Samansuuntaisesti joillakin kroonista hepatiitti B -potilailla havaitaan spontaania puhdistumaa jatkuvasta HBV-infektiosta [5], mikä tukee käsitystä, että jatkuva HBV-infektio ja krooninen hepatiitti B voidaan terapeuttisesti kohdentaa vahvistamalla HBV-spesifistä immuniteettia.

Tällä hetkellä kroonista hepatiitti B:tä sairastavien potilaiden hoidossa käytetään kuitenkin tehokkaita suoria antiviraalisia hoitoja, joissa käytetään nukleosidi-inhibiittoreita, jotka estävät HBV:n replikaatiota, mutta eivät indusoi suojaavaa HBV-spesifistä immuniteettia. Suurin syy siihen, miksi suorilla antiviraalisilla hoidoilla ei saada parannuskeinoa krooniseen hepatiitti B:hen, on pysyvän muodon muodostuminen HBV-infektoituneisiin maksasoluihin, niin kutsuttu kovalenttisesti suljettu pyöreä DNA (cccDNA), joka toimii ekstrakromosomaalisena templaattina virukselle. replikointi [6,7]. Huolimatta onnistuneesta HBV-replikaation hallinnasta suorilla antiviraalisilla lääkkeillä, hoidon keskeyttämiseen liittyy cccDNA:n uudelleenaktivoituminen ja viruksen replikaation alkaminen, mikä johtaa jälleen krooniseen virushepatiittiin.

Sitä vastoin kroonista C-hepatiittia hoidetaan onnistuneesti suoraan vaikuttavilla antiviraalisilla aineilla [8], mutta tämä herkkyys antiviraalista hoitoa kohtaan perustuu hepatiitti C -viruksen tiukkaan vaatimukseen RNA-viruksena jatkuvasta replikoitumisesta [9]. Tämä ei koske HBV:tä, joka voi säilyä cccDNA:nsa kautta replikoitumatta.
HBV cccDNA on kuitenkin herkkä sytokiinien, kuten interferonien ja lymfotoksiinin, antiviraaliselle aktiivisuudelle [10], mutta nämä välittäjät eivät pysty eliminoimaan kaikkea HBV cccDNA:ta infektoituneista hepatosyyteistä syistä, jotka ovat vielä selvittämättä [6, 11, 12]. . Nykyisiä suoria antiviraalisia hoitovaihtoehtoja käsiteltiin äskettäin asiantuntijakatsauksissa [13–15].

Ainoa tapa saada hallintaan jatkuva HBV-infektio ja parantaa potilaita kroonisesta hepatiitti B:stä on eliminoida HBV-infektoituneet hepatosyytit tai ainakin hävittää HBV:n cccDNA-pooli maksasta. Siten on olemassa kiireellinen lääketieteellinen tarve kehittää uusia immuunihoitoja HBV-spesifisten efektorivasteiden vahvistamiseksi potilaiden, joilla on krooninen hepatiitti B, parantaminen viruksesta.

Onnistunut terapeuttinen rokotus HBV:tä vastaan ​​parantaisi myös patogeenisemman hepatiitti-deltaviruksen aiheuttamaa infektiota, joka edellyttää HBV-yhteisinfektion replikoitumista ja jota vastaan ​​on olemassa vain vähän hoitovaihtoehtoja [16]. Lisäksi terapeuttiset rokotukset voisivat estää jatkuvan immuunivälitteisen maksavaurion vakavien seurausten esiintymisen kroonisen virushepatiitin aikana, mikä voi johtaa maksakirroosiin ja maksasyöpään.

2. HBV-infektion ja kroonisen virushepatiitin immunopatogeneesi

Kroonisen hepatiitti B:n immunopatogeneesin ymmärtäminen on avainasemassa uusien immuunipohjaisten hoitojen järkevässä kehittämisessä. HBV on tiukasti hepatotrooppinen virus, joka kohdistuu selektiivisesti maksasoluihin ja replikoituu selektiivisesti hepatosyyteissä (2). Tämä HBV:n tiukka hepatotropismi on todennäköisimmin yksi syy siihen, miksi suojaavan immuniteetin vahvistuminen asettaa erityisiä haasteita isännän immuunivasteelle.

Onnistuneelle immuniteetille HBV-infektiota vastaan ​​on tunnusomaista vahvan CD4- ja CD8-T-solureaktion induktio. monille eri virusepitoopeille spesifinen vaste ja efektori-CD8 T-solujen läsnäolo sekä B-soluimmuniteetin induktio HBV:tä vastaan, jolle on tunnusomaista neutraloivat vasta-aineet HBV:n pinta-antigeenejä vastaan ​​(17-19]). Pysyvän HBV-infektion kehittyminen liittyy dysfunktionaaliseen immuunivasteeseen HBV:tä vastaan ​​(2,20) Useita tekijöitä on liitetty jatkuvan HBV-infektion induktioon (katso kuva 1).

Ensinnäkin HBV-infektio ei saa aikaan vahvaa synnynnäistä immuniteettia ja tulehdusta, mikä on välttämätöntä antigeeniä esittelevien solujen kypsymiselle suojaavan immuniteetin indusoimiseksi ja virusspesifisten immuuniefektorisolupopulaatioiden paikallistumiseksi selektiivisesti infektiokohtaan.

Kuviontunnistuksen puute ja solun sisäisen immuniteetin induktion puute HBV:llä on tunnustettu suureksi esteeksi virustenvastaisen immuniteetin nostamisessa [21–24], koska antigeeniä esittelevien solujen toiminnallinen kypsyminen edellyttää tulehdusta suojaavan immuniteetin vahvistamiseksi [25]. . Kuviontunnistusreittien aktivaatiolla ja tulehdusympäristön induktiolla on siksi todennäköisesti tärkeä rooli vahvan antiviraalisen immuniteetin muodostumisessa maksassa.

Toiseksi HBV:n replikaation ja geeniekspression rajoittaminen maksasoluihin vaatii soluja, jotka käyttävät endosytoosia antigeenin hankkimiseen ja esittelevät HBV-antigeenejä MHC-molekyyleissä virusspesifisille T-soluille. Vaikka antigeenin otto reseptorivälitteisen endosytoosin kautta on vakiintunutta MHC-II-rajoitetun CD4-T-soluimmuniteetin indusoimiseksi, endosytoosien antigeenien esittäminen MHC-I-molekyyleillä CD8 T-soluille vaatii antigeeniä esittelevän solun erityistä osaamista prosessissa, jota kutsutaan nimellä ristiinesitys [26].

Siten vain tietyt ammattimaiset antigeenia esittelevät solut, kuten toiminnallisesti kypsyneet monosyytit, voivat suorittaa tämän virusinfektoituneista hepatosyyteistä vapautuvien antigeenien ristiesittelyn [27]. Lisäksi tarvitaan monimutkainen vuorovaikutus eri immuunisolupopulaatioiden välillä erillisissä mikro-anatomisissa nivelissä lymfoidikudoksissa antigeenispesifisten CD8 T-solujen muodostamiseksi ristiin esittelevien dendriittisolujen kautta [28]. Kaiken kaikkiaan tämän uskotaan aiheuttavan epäonnistumisen HBV-spesifisen immuniteetin asianmukaisessa käynnistämisessä, mikä sitten johtaa toimintahäiriöön HBV-spesifiseen immuunivasteeseen.

Kolmanneksi maksan mikroympäristö tunnetaan tolerogeenisestä toiminnastaan ​​ja vaikuttaa osaltaan efektori-T-soluvasteiden heikkenemiseen maksassa [29]. Maksassa asuvat tolerogeeniset antigeeniä esittelevät solut, kuten maksan dendriittisolut ja maksan sinimuotoiset endoteelisolut (LSEC:t), tekevät CD4- ja CD8-T-soluista toimintahäiriöitä, mikä heikentää antiviraalista T-soluimmuniteettia paikallisesti maksassa [30–33].

Hepatosyyttien itse esittämä antigeeni johtaa antigeenispesifisten T-solujen klooniseen eliminaatioon ja voi siten myötävaikuttaa T-soluvasteiden kulumiseen [34,35]. Maksan tähtisolut osallistuvat veto-toimintoon estäen spesifisten T-solujen paikallisen aktivoitumisen ammattimaisten antigeeniä esittelevien solujen kautta maksassa, ja maksan makrofagit voivat edelleen edistää T-solujen toimintahäiriöiden kehittymistä [36, 37].

Neljänneksi maksan sääteleviä immuunisolupopulaatioita, kuten sääteleviä T-soluja, mutta myös myeloidisoluista peräisin olevia suppressorisoluja (MDSC:t), on läsnä maksan mikroympäristössä ja ne edistävät T-soluimmuniteetin paikallista estämistä [38–41]. Viidenneksi, maksan mikromiljöö on erityisen runsaasti sääteleviä välittäjiä, kuten IL-10 tai TGF-, jotka ovat peräisin maksan paikallisista immuunisolupopulaatioista, kuten Kupffer-soluista, dendriittisoluista tai maksan tähtisoluista. edistävät virusspesifisten immuuniefektoritoimintojen paikallista vääristymistä [42–44].

Viidenneksi, jatkuva altistuminen antigeeneille näyttää olevan T-solujen toimintahäiriön avaintekijä. Kokeellisissa virusinfektioissa, kuten lymfosyyttinen koriomeningiittivirusinfektio, tätä virusspesifisten T-solujen toimintahäiriötä välittäviä mekanismeja on kuvattu uupumustilaksi, jonka määrää uupumusta edistävä transkriptiotekijä TOX [45–48].

Kroonisessa hepatiitti B:ssä virusspesifiset T-solut ovat myös toimintakyvyttömiä, mutta niiden toimintahäiriön määräävät mekanismit ovat vielä selvittämättä. Äskettäin havaittiin, että HBV-spesifiset T-solut kroonisessa hepatiitissa kärsivät aineenvaihduntahäiriöistä, jotka voivat vaikuttaa niiden efektoritoimintoihin [49,50]. Siten virusspesifisten T-solujen efektorifunktion solun sisäinen säätely voi myös myötävaikuttaa HBV-infektion immuunikontrollin puuttumiseen.

Siten suuri määrä immuunijärjestelmää inhiboivia mekanismeja toimii paikallisesti maksassa säätelemään immuuniefektorisolujen toimintoja, ja ne on otettava huomioon kehitettäessä uusia immuunihoitoja, joilla pyritään lisäämään immuuniefektoritoimintoja maksassa. Lisäksi kohdesolujen tappaminen maksassa näyttää myös olevan kohdesolujen itsensä säätelyn kohteena.

Antigeenien ilmentyminen alhaisilla tasoilla MHC-I-molekyyleissä maksasoluissa ja MHC-II:n puute maksasoluissa, ellei ole merkittävää tulehdusta, suojaa niitä efektorisolujen tappamiselta [51] ja voi siten saada aikaan lisää T-solujen toimintahäiriöitä maksa. Lopuksi jatkuva altistuminen maksassa ilmennetyille antigeeneille pitkiä aikoja liittyy immuunitoleranssin kehittymiseen, joka sisältää säätelevien immuunisolupopulaatioiden muodostumisen [52]. Yhdessä lukuisat mekanismit estävät virusspesifisten efektori-T-solujen muodostumisen ja suorittamisen.

T-soluimmuniteetin muutosten lisäksi myös itse HBV vaikuttaa infektion pysyvyyteen. Kuten jo mainittiin, kromosominulkoisen säilymismuodon, kovalenttisesti suljetun sirkulaarisen HBV-DNA:n muodostuminen liittyy viruksen pysyvyyteen. HBV cccDNA on poikkeuksellisen stabiili ja voi toimia templaattina virusgeenin ilmentymiselle ja käynnistää viruksen rebound-ilmiön jopa pitkän ajan kuluttua aktiivisen HBV-replikaation päättymisen jälkeen [6].

On edelleen avoin kysymys, voiko HBV-geenin ilmentymisen pysäyttäminen sytokiinialtistuksen yhteydessä auttaa infektoituneita hepatosyyttejä pakenemaan virusspesifisten efektori-T-solujen aiheuttamasta tappamisesta [53]. Antigeenien esittely MHC I -molekyyleissä liittyy tyypillisesti jatkuvaan geeniekspressioon ja viallisten ribosomaalisten tuotteiden prosessointiin MCH-I-molekyyleissä esittelyä varten [54,55], joten HBV-geenin ilmentymisen pysähtymisen seuraukset myöhempään virusspesifisen efektori-T:n tunnistamiseen. solut jäävät epäselväksi.

Lisäksi immuunipaineen alaisena kehittyy HBsAg-pakomutaatioita, jotka voivat edistää immuunikontrollin epäonnistumista HBV-infektiota vastaan ​​jopa rokotuksen jälkeen [56]. Koska B-solujen ehtyminen anti-CD20-hoidolla johtaa HBV-infektion uudelleenaktivoitumiseen [57], jatkuva virustorjunta virusspesifisillä B-soluilla näyttää olevan tärkeä osa HBV-infektion immuunivalvontaa. Viimeaikaiset tutkimukset havaitsivat kuitenkin laajalti neutraloivia vasta-aineita, jotka voivat voittaa nämä pakomutantit ja tarjota suojaa [58].

Toisaalta hepatosyyteissä ilmentyy suuri määrä virusantigeenejä aktiivisen viruksen replikaation yhteydessä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että näiden virusantigeenien ilmentyminen maksassa pikemminkin kuin virusantigeenien erittyminen ja esiintyminen ei-maksa-antigeeniä esittelevissä soluissa indusoi antigeenispesifistä immuunitoleranssia [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com