SARS-CoV-2 Rokotteet, rokotteiden kehitysteknologiat ja merkittävät ponnistelut rokotteiden kehittämisessä pandemian aikana: opitut opetukset voivat auttaa taistelemaan seuraavaa pandemiaa vastaan

Abstrakti:

Tällä hetkellä lähestymme kolmea vuotta koronavirustauti 2019 (COVID-19) pandemian alkamisesta. SARS-CoV-2 on aiheuttanut laajoja häiriöitä jokapäiväisessä elämässä, kansanterveydessä ja globaalissa taloudessa. Toistaiseksi rokote on toiminut virusta vastaan ​​odotettua paremmin. Pandemian aikana koimme useita asioita, kuten viruksen ja sen patogeneesin, kliiniset ilmenemismuodot ja hoidot; nousevat muunnelmat; erilaisia ​​rokotteita; ja rokotteiden kehitysprosessit. Tässä katsauksessa kuvataan, miten kukin rokote on kehitetty ja hyväksytty nykyaikaisen teknologian avulla. Keskustelemme myös kriittisistä virstanpylväistä rokotteen kehitysprosessin aikana. Kahden vuoden aikana rokotetutkimuksen, -kehityksen, kliinisten kokeiden ja rokotusten aikana eri maista opittiin useita. Rokotteiden kehitysprosessin aikana saadut opetukset auttavat torjumaan seuraavaa pandemiaa.

Avainsanat:rokotteet; COVID{0}}-pandemia; läksy opittu; SARS-CoV-2}}

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

1. Esittely

Koronavirustauti 2019 (COVID{1}}) -pandemia on ollut järkyttävää ja kurjaa aikaa, ja nyt on aika katsoa taaksepäin. COVID-19 sai alkunsa joulukuussa 2019, jolloin ensimmäinen tapaus havaittiin Wuhanissa Kiinassa [1]. WHO julisti 30. tammikuuta 2020 kansainvälisen kansanterveydellisen hätätilanteen (PHEIC) viruksen nopean leviämisen vuoksi Kiinan ulkopuolelle. Myöhemmin WHO julisti pandemian 11. maaliskuuta 2020 [2]. Kesäkuuhun 2020 mennessä pandemia oli iskenyt useimpiin suuriin maihin. Virus on tarttunut yli 200 maahan maailmanlaajuisesti. Korkea tapauskuolleisuus (CFR) havaittiin iäkkäillä miespopulaatiolla. Tässä ryhmässä keskimääräinen CFR oli 1–7 % [3]. Kun tarkastellaan maakohtaista CFR:ää, korkein ilmoitettiin Meksikossa. Toiseksi korkein kirjattiin Italiassa. Muita merkittäviä CFR:itä havaittiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Espanjassa, Ranskassa ja Venäjällä [3]. COVID{18}}-infektion riski on huomattavasti suurempi potilailla, joilla on muita samanaikaisia ​​sairauksia, kuten diabetes mellitus, sydänongelmia ja verenpainetauti [4]. 30. joulukuuta 2022 mennessä tunnistettiin yli 660 miljoonaa COVID-tapausta-19 ja yli 6,69 miljoonasta kuolemasta raportoitiin. Useita terapeuttisia ja immunoterapeuttisia molekyylejä on tunnistettu hallitsemaan infektiota [5,6]. Terapeuttisia molekyylejä ovat remdesivir, favipiraviri ja deksametasoni [7,8]. Immunoterapeuttisia molekyylejä ovat mavrilimumabi ja tocilitsumabi [7,9–11]. Lukuisia kliinisiä tutkimuksia on tehty SARS-CoV:n-2 uusien lääkkeiden arvioimiseksi.

Rokotteilla on merkittävä rooli maailmanlaajuisessa terveydessä. Ne auttavat pidentämään pitkää tervettä elämää ja eliniänodotetta. Rokotus on hyödyllinen tapa ehkäistä lukuisia tappavia ja tartuntatauteja. Sen on todettu olevan yksi merkittävimmistä tavoista torjua pandemiaa [12,13]. Esimerkkejä sen hyödyllisyydestä ovat isorokon ja polion hävittäminen [14,15]. Rokotusten käyttöönoton myötä lukuisten lastentautien, kuten tuhkarokko ja polio, esiintyvyys on vähentynyt huomattavasti [16,17]. Tällä hetkellä influenssarokotuksia annetaan laajalti joka vuosi turvallisuuden varmistamiseksi kausi-influenssaa vastaan ​​[18,19]. Siksi tutkijat ovat osoittaneet, että rokottaminen on yksi tehokkaimmista tavoista torjua tartuntataudin leviämistä.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Useita tutkimuksia on tehty muuntyyppisistä koronaviruksista, kuten SARS-CoV ja MERS-CoV [20]. Näitä rokotteita ei ole vielä kehitetty ja julkaistu. Aiemmat SARS-CoV- ja MERS-CoV-rokoteponnistelut tutkimukset ovat kuitenkin antaneet elintärkeää tietoa rakennebiologiasta, molekyylibiologiasta ja rokotetutkimuksesta. Huomionarvoista on piikkiglykoproteiinin antigeenisyys ja näiden kahden viruksen (SARS-CoV ja MERS-CoV) rakenteet [21,22]. Piikkiglykoproteiini on näiden kahden viruksen rokotteen kohde. Tutkijat ovat myös raportoineet, että SARS-CoV:n piikkiglykoproteiini-2 on rokotteen kehittämisen tärkein kohde [23,24].

Tunnistettuaan SARS-CoV-2:n Kiinassa kiinalaiset tutkijat sekvensoivat viruksen genomin. Zhang et ai. sekvensoi SARS-CoV-2 genomin Fudanin yliopistossa. Genomisekvenssi tehtiin välittömästi julkisesti saataville GenBankissa [25,26]. Genomisekvensointi aloitti immunoinformatiikkaan perustuvan rokotetutkimuksen SARS-CoV:n torjumiseksi-2. Useat tutkijat kehittivät COVID-19-rokotesopimuksia immunoinformatiikan avulla [27]. Samaan aikaan lääkeyhtiöt aloittivat rokotteiden kehittämisen virusta vastaan. Ensin Moderna aloitti kliinisen tutkimuksen Moderna-rokotteen mRNA:lla{11}} toukokuussa 2020. Myöhemmin Pfizer käynnisti kliinisen tutkimuksen rokoteehdokkailla BNT162b1 ja BNT162b2 yhteistyössä saksalaisen BioNTechin kanssa [28]. Kaksi mRNA-rokotetta (Moderan mRNA-1273 ja Pfizerin bnt162b2) sai USFDA:n ja EMA:n alustavan hyväksynnän (Emergency Use Authorization, EUA) vuoden 2020 lopussa tai vuoden 2021 alussa (kuva 1) [29]. Joulukuuhun 2022 mennessä vähintään yksi maa maailmanlaajuisesti on hyväksynyt 50 COVID-19-rokoteehdokasta. Samaan aikaan on raportoitu, että 201 maata on rokottanut väestönsä hyväksytyillä COVID-19-rokotteilla.

Kuva 1. Aikajana kuvaa rokotekehityksen eri virstanpylväitä.

Vastaavasti WHO on tähän päivään mennessä myöntänyt 11 COVID-19-rokotteelle hätäkäyttöluettelon (EUL) [30]. On kehitetty useita rokoteehdokkaita, jotka ovat tulleet kliinisiin tutkimuksiin ajan myötä [31]. Kaikkiaan 242 rokoteehdokasta on kliinisessä kehitysvaiheessa. Heistä 66 on vaiheen I kehitysvaiheessa. Vastaavasti 72 rokotetta on vaiheessa II ja 92 vaiheessa III [30].

Tässä katsauksessa käsitellään SARS-CoV-2-rokotteita, rokotteiden kehitystekniikoita ja rokotteiden kehitystyötä pandemian kahden vuoden aikana. Keskustelemme myös rokotteen kehittämisen ja rokotusten keskeisistä löydöistä. Eri maat saivat useita opetuksia, jotka saattavat auttaa torjumaan seuraavaa pandemiaa.

2. Ensimmäiset hyväksytyt rokotteet SARS-CoV-virusta vastaan-2

Ensimmäiset hyväksytyt rokotteet olivat Pfizer-BioNTech (rokote: BNT162b) ja Moderna (mRNA-1273) mRNA-rokotteet [29,32]. Nämä kaksi rokotetta ovat hyväksyneet EMA:n ja FDA:n (USA), ja niille on myönnetty EUA käytettäväksi Yhdysvalloissa ja Euroopassa [29]. Ensimmäinen rokote, Pfizer-BioNTech, sai EUA:n USFDA:lta 11. joulukuuta 2020 [33] ja EMA:lta 21. joulukuuta 2020 [34]. Samanaikaisesti Moderna mRNA -rokote sai EUA:n USFDA:lta 18. joulukuuta 2020 [35]. Samanaikaisesti rokote (Modernan mRNA) sai EUA:n EMA:lta 6. tammikuuta 2020 [36] (kuva 1). Useita rokotteita on hyväksytty eri puolilla maailmaa, kuten CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, Oxford–AstraZeneca-rokote (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, Johnson & Johnson -rokote, Convidicea, RBD- Dimer ja EpiVacCorona (taulukko 1). Syyskuussa 2020 julkaistussa artikkelissa Parker et al. totesi, että noin 200 rokoteehdokasta oli mukana eri kehitysvaiheissa. Näistä jotkut rokoteehdokkaat pääsivät vaiheen III kliiniseen tutkimukseen [37].

Taulukko 1. Erilaiset hyväksytyt COVID-19-rokotteet.

Taulukko 1. Jatk.

3. Rokotteet kehitettiin pandemian vauhdilla

Rokotteet syntyivät nopeasti taistelussa COVIDia vastaan{0}}, ja virusta vastaan ​​aloitettiin rokotteiden kehittäminen. Rokoteehdokkaat kehitettiin ensin, ja sitten ne siirrettiin välittömästi kliinisiin kokeisiin koevaiheesta lähtien. Maailmassa ei ole nähty näin nopeaa rokotteiden kehitystä viime vuosina [50]. Rokotuskehitysohjelmat ja sen jälkeen ensimmäinen kliininen tutkimus saatiin päätökseen joulukuussa 2020. Siksi COVID-19-rokote kehitettiin nopeammin kuin aiemmin kehitetyt rokotteet [51,52]. On kuitenkin huomattava, että aiemmat rokotekehityskokemukset johtivat COVID-19-rokotteiden nopeampaan kehitykseen. Pfizer-BioNTechin mRNA-rokote kehitettiin ja hyväksyttiin kahdeksassa kuukaudessa, ja Modernan mRNA-rokote kehitettiin ja hyväksyttiin muutamassa päivässä. Nämä kaksi rokotetta kehitettiin ja saivat nopean viranomaishyväksynnän (EUA) pandemian aikana (kuva 2).

Kuva 2. Ensimmäisen rokotteen kehittämisen ja sen hyväksymisprosessin erilaiset merkittävät saavutukset. Ensimmäinen rokote (Pfizer-BioNTech mRNA) kehitettiin kahdeksassa kuukaudessa. Useat tutkijat kutsuvat rokotteen kehitysnopeutta "pandemianopeudeksi".

Aiemmat tutkimukset ovat kuitenkin auttaneet hankkimaan tietoa SARS- ja MERS-oireista ja auttamaan rokotteiden kehittämistä SARS-CoV-virusta vastaan{1}}. Tutkijat ovat keskittyneet näihin kahteen koronavirukseen jo vuosia [50].

4. COVID-19-rokotealusta

Ottaen huomioon kaikki kliinisissä kokeissa kehitetyt rokotteet, rokotteet voidaan jakaa kahteen laajaan luokkaan: kokovirus- ja komponenttivirusrokotteet. Koko virusrokotteet voidaan jakaa kahteen laajaan luokkaan: elävät heikennetyt ja inaktivoidut. Samoin komponenttivirusrokotteet voidaan jakaa useisiin laajoihin kategorioihin: DNA-pohjaiset, RNA-pohjaiset, proteiinialayksiköt, viruksen kaltaiset partikkelit (VLP:t) replikoituneet virusvektorit ja replikoitumattomat virusvektorit [53,54] (kuva 3A) . Tällä hetkellä hyväksytyt rokotteet perustuvat inaktivoituun virukseen (n=11), DNA:han (n=1), RNA:han (n=4), proteiinialayksiköihin (n=16), VLP:iin. (n=1) ja replikoitumattomat virusvektorit (n=7) [55]; Näistä 11 rokotetta oli WHO:n hyväksymiä EUL-rokotteita. Yhteensä 175 rokotetta on tällä hetkellä eri kliinisissä kehitysvaiheissa, joissa käytetään proteiinialayksiköitä (n=56), virusvektoreita (ei replikoituva; n=23), DNA:ta (n=16) , inaktivoitu virus (n=22), RNA (n=41), virusvektorit (replikoituva; n=4), viruksen kaltaiset partikkelit (n=7), VVr + antigeeniä esittelevät solut (n=2), elävät heikennetyt virukset (n=2), VVnr + antigeeniä esittelevät solut (n=1) ja bakteeriantigeeni-itiö-ilmentymisvektori (n {{ 36}}). Kehitimme tilastollisen mallin käyttämällä näitä rokotteita toisen asteen polynomiyhtälöllä (kuva 3B) ja määritimme kunkin prosenttiosuuden (kuvio 3C).

Kuva 3. Jatk.

Kuva 3. Eri rokotealustat ja erilaiset rokotteiden kliiniset tutkimukset. (A) Kaavamainen kaavio, joka kuvaa eri rokotealustoja. (B) Tilastollinen malli kehitettiin käyttämällä kliinisten tutkimusten määrää. (C) Rokotealustojen prosenttiosuudet on kuvattu ympyräkaavion kautta.

5. Erilaiset hyväksytyt rokotteet ja niiden tekniset alustat

Hyväksytyt rokotteet voidaan jakaa neljään luokkaan käytetyn rokotealustan tyypin mukaan: mRNA-rokotteet, tavanomaiset inaktivoidut rokotteet, virusvektorirokotteet ja proteiini-alayksikkörokotteet (taulukko 1). Näistä on hyväksytty kaksi mRNA-rokotetta, neljä tavanomaista inaktivoitua rokotetta, neljä virusvektorirokotetta ja kaksi proteiinialayksikkörokotetta. Hyväksytyt mRNA-rokotteet ovat Moderna- ja Pfizer-BioNTech-rokotteet; tavanomaisia ​​inaktivoituja rokotteita ovat CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV ja CoviVac; virusvektorirokotteita ovat Sputnik V, Oxford-AstraZeneca -rokote, Johnson & Johnson -rokote ja Convidicea; ja proteiini-alayksikkörokotteita ovat RBD-Dimer ja EpiVacCorona. Modernan ja Pfizer/BioNTechin mRNA-rokotteet ilmentävät COVID-19-piikkiglykoproteiinia [56]. Oxford-AstraZenecan rokotteet ilmentävät piikkiproteiineja käyttämällä adenovirusvektorialustoja [57]. Sinopharm kehitti kokonaisen inaktivoidun virusrokotteen (BBIBP-CorV) käyttämällä alumiinihydroksidia adjuvanttina [58]. Samoin BharatBiotech (Covaxin) kehitti koko virionin inaktivoidun virusrokotteen, ja tämä rokote formuloitiin TRL-7/TRL-8-agonistimolekyylillä, joka adsorboitiin alunaan (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimeeri) on proteiinirokote, joka on kehitetty käyttämällä viruksen piikkiproteiinin reseptoria sitovaa domeenia (RBD) [56]. Tämä rokote käyttää alumiinia adjuvanttina. EpiVacCoron koostuu kemiallisesti syntetisoiduista epitoopeista, jotka on konjugoitu rekombinanttiproteiinikantajaan. Tämä COVID-19-rokote on adsorboitu alumiinihydroksidiin [59]. Sputnik V on virusvektorirokote, joka on kehitetty yhdistelmäadenovirusalustalle käyttämällä adenovirus 26 ja adenovirus 5 (Ad26 ja Ad5, vastaavasti) vektoreita SARS-CoV:n piikkiproteiinin ilmentämiseen -2 [41,60,61].

Inaktivoidut kokonaisrokotteet valmistetaan koko virusrokotevalmisteilla, kuten CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) ja Covaxin (Bharat Biotech). Nämä rokotteet ovat inaktivoineet soluja kemiallisen inaktivoinnin kautta. Puhdistus ja sekoittaminen tiettyjen yhdisteiden kanssa voidaan suorittaa immuunisolujen stimuloimiseksi. Tämä spesifinen yhdiste on adjuvantti, joka vahvistaa immuunivasteita. Esimerkki adjuvantista on alumiinihydroksidi [62]. On havaittu, että lämmöllä inaktivoidut, säteilytetyt tai kemiallisesti inaktivoidut patogeenit voivat menettää immunogeenisyytensä, ja tämä alusta on vähemmän tehokas kuin elävät heikennetyt patogeenialustat [62].

Ihmisen tai eläimen replikaatiovajautuviin adenovirusvektoreihin perustuen replikoitumattomat virusvektorirokotteet, kuten Covishield tai Vaxzevria, on hyväksytty ihmiskäyttöön. Vaxzevria on Oxford/AstraZeneca. Toisaalta Covishieldia valmistaa kaksi organisaatiota: Intian Serum Institute ja Brasilialainen Fiocruz. Covishieldin kehittivät ja formuloivat Oxford ja AstraZeneca käyttämällä simpanssin adenovirusta, joka koodaa SARS-CoV-2S-glykoproteiinia [63,64]. Ad26.COV2.S on replikaatioon epäkompetentti rekombinantti ihmisen adenovirustyyppi 26 vektori, joka ekspressoi S-proteiinia, Janssen/Johnson & Johnson, ja sillä on hyvin stabiloitunut konformaatio [65].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

6. Spike Protein on rokotteiden kehittämisen vetovoiman keskipiste 

Yksi pandemiarokotekehityksen avainsanoma on, että suurin osa rokotekehitystoimista liittyi S-proteiinin käyttöön, jota käyttämällä tehtiin useita prekliinisiä tutkimuksia. S-proteiini on erittäin immunogeeninen. Uusimmat tekniikat, mukaan lukien immunoinformatiikka, ovat paljastaneet sen immunogeenisen luonteen. Rakenneproteiinit ovat yleisimpiä antigeenisiä proteiineja. Martínez-Flores et ai. raportoivat S-glykoproteiinien ominaisuuksista, kuten lyhyiden epitooppien läsnäolon piikkien sisällä ja antigeeniset domeenit RBD:ssä [66]. Useat muut tutkijat ovat myös raportoineet, että SARS-CoV-2S-proteiini on rokotteen kehittämisen tärkein kohde [23,24]. Edellä mainituista syistä piikki valittiin rokotteen kehittämiseen (kuvio 4).

Kuva 4. Piikkiproteiinin 3D-rakenne ja sen ominaisuudet tekevät siitä rokotteen kehittämisen keskeisen vetovoimapisteen. Tässä kuvaamme joitain merkittäviä mutaatioita S-proteiineissa, kuten P681R, N501Y, K444R, K41N/K ja D614G.

7. Rokotteen hinta

Rokotteen hinta on olennainen tekijä COVID{0}}-rokotuksessa, ja se liittyy rokotteen maailmanlaajuiseen saatavuuteen. Vuodesta 2023 lähtien Moderna on myynyt mRNA-1273-rokotteensa hintaan 25–37 USD. BioNTech/Pfizer myy BNT162b-rokotteensa noin 19 USD:n annosta kohti. AstraZeneca myy rokotteitaan noin 3–4 USD:lla. Tämä yritys myy rokotetta keski- ja matalatuloisille maille voittoa tavoittelematta asettaakseen pandemian torjuntaan etusijalle [67].

Intia tuottaa myös edullisia rokotteita [68]. Intian seerumiinstituutti on sopinut Oxfordin yliopiston kanssa yli miljardin annoksen tuottamisesta COVID-19-rokotetta. He saattavat toimittaa tuotteitaan maan sisällä ja tarjota rokotteita alhaisen ja keskitulotason maille hintaan 3 USD per annos [69]. Tällä hetkellä rokotteen hinta on 8–10 USD per annos.

8. 2000-luvun suurin yhteistyö rokotekehityksen ja kliinisten kokeiden aikana

Rokotteiden kehittämisen ja kliinisten tutkimusten aikana on tehty laajaa yhteistyötä. Useita julkisen ja yksityisen sektorin kumppanuuksia on muodostettu [70]. Myös akateemisen ja hallituksen osallistuminen havaittiin eri tasoilla päätepisteiden arvioinnin ja tilastollisen analyyttisen analyysin helpottamiseksi. Myös teollisuuden osallistuminen korkeakoulujen kanssa on huomioitu. Yksi esimerkki on Oxford/AstraZeneca-yhteistyö. Toinen yhteistyö on AstraZenecan ja Covishieldin valmistuksen Serum Instituten välillä. Pyysimme varhaisen pandemian aikana yhteistyöhön eri tasoilla pandemian torjumiseksi [71]. COVID-19-rokotteen kehittämisen aikana havaittiin kuitenkin kattavaa tiimityötä ja yhteistyötä. Toinen esimerkki yhteistyöstä on kolmen suuren organisaation yhteistyö: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) ja WHO. Näiden kolmen organisaation tavoitteena oli toimittaa kaksi miljardia rokoteannosta maailmanlaajuisesti vuoden 2021 loppuun mennessä [72]. He todennäköisesti menestyvät tässä suunnassa.

9. Reaalimaailman tiedot COVID-19-rokotteen tehokkuudesta

Useat tutkimukset ovat yrittäneet arvioida reaalimaailman rokotteiden tehokkuutta (VE) eri puolilla maailmaa. COVID-19 vaiheen III tutkimukset ovat raportoineet korkean VE:n useille SARS-CoV-rokotteille-2. Pfizer-BioNTechin mRNA-rokotteen VE:n ilmoitettiin olevan 95 %; Modernan mRNA-1273-rokote, 94,1 %; Oxford-AstraZenecan ChAdOx1 nCoV-19 -rokote, 70,4 %; ja CoronaVacilla imeytynyt inaktivoitu rokote, 50,7 % [73,74] (taulukko 2). Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa on kuitenkin otettu pääasiassa nuoria potilaita. Siksi VE iäkkäillä potilailla on ymmärrettävä [75].

Taulukko 2. Hyväksytyt COVID-19-rokotteet ja niiden tehokkuus

10. Vähentynyt COVID-19-rokotteen tehokkuus uusia muunnelmia vastaan

Useimmat johtavista COVID-19-rokotteista, mukaan lukien Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech ja Moderna, ovat osoittaneet alentunutta COVID-19 VE:tä ajan myötä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että rokotteen teho on heikentynyt esiin tulevien muunnelmien alkuperän vuoksi. Esiin tulevat muunnelmat voivat osittain välttyä rokotteilta [89–91]. Useita mutaatioita havaittiin immuunipaosta ja rokotteen pakosta, ja raportoituja elintärkeitä mutaatioita ovat D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R ja N501Y [89,92,93]. Lisäksi rokotteet ovat vähemmän tehokkaita suojaamaan äskettäin syntyneiltä virusvariantteilta, kuten Omicronilta, peräisin olevia infektioita vastaan. Tehokkuuden havaittiin vähentyneen jopa tehosteannoksen antamisen jälkeen [81,94]. Jotkut tutkimukset raportoivat, että mRNA-pohjaisen BioNTechin, Pfizer-rokotteen ja mRNA-Moderna-mRNA:n-1273 VE:t alfaa vastaan ​​olivat samanlaisia ​​kuin edellistä varianttia vastaan ​​[95,96]. Useimmilla rokotteilla on kuitenkin heikentynyt neutralointikyky Beta-varianttia vastaan. Sputnik V Ad26/Ad5-, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222-, CoronaVac-, BNT162b2-, mRNA-1273- ja BBIBP-CorV-rokotteet osoittivat heikentyneen neutralointitehokkuuden beetaa vastaan ​​[97,98]. Samoin Omicron-variantti osoitti rokotteiden aikaansaaman immuuniseerumien alentuneen neutralointikapasiteetin jopa tehosteannoksen jälkeen [99] (taulukko 3).

Taulukko 3. Erilaisten merkittävien COVID-19-rokotteiden heikentynyt rokoteteho SARS-CoV-2-variantteja vastaan.

11. Reaalimaailman digitaaliset alustat jokaisen maan COVID-19-rokotusten tilan seurantaan

COVID{0}}-rokotteen nopean kehityksen jälkeen jokainen maa alkoi rokottaa väestöään välittömästi. He ovat kehittäneet strategioita väestönsä rokottamiseen. Useimmat maat rokottavat ensin iäkkäät väestönsä, koska he ovat maan haavoittuvin ryhmä. Yhdysvaltalaiset tiedot osoittavat, että he rokottavat ensin vanhuksia [106]. On kuitenkin kehitetty useita tietokantoja COVID-19-rokotusten tilan määrittämiseksi kaikissa maissa. Nämä tietokannat tarjoavat tietoa kunkin maan rokotustilanteesta "vähintään yhden annoksen" rokotetussa populaatiossa tai täysin rokotetussa populaatiossa prosentteina rokotettujen henkilöiden lukumäärästä. Nämä tietokannat sisältävät myös tiedot maailmanlaajuisesti annettujen annosten lukumäärästä ja vuorokaudessa annettavien annosten määrästä. Joitakin tärkeitä tietokantoja ovat Our World in Data ja COVID-19-Vaccine Tracker. Useimmilla mailla on omat tietokannat, jotka ilmoittavat rokotteen tilasta, kuten CDC Yhdysvalloissa ja Co-WIN Intiassa. Intian digitaalinen portaali Co-WIN auttoi jokaista Intian kansalaista saamaan COVID-19-rokotteen. Digitaalinen alusta auttoi Intiaa toteuttamaan maailman merkittävimmän rokoteajon [107]. Maailma ei ole kuitenkaan nähnyt tämän tyyppistä rokotetta ja rokotusponnistusta aiemmin.

12. Bharat Biotechin intranasaalisen rokotteen ja CanSino Biologicsin inhaloitavan rokotteen hyväksyminen: Muuttavatko nämä rokotteet pelin?

Äskettäin Intia ja Kiina ovat hyväksyneet kaksi seuraavan sukupolven COVID-19-rokotetta: Bharat Biotechin intranasaalinen rokote ja CanSino Biologics Inc:n (Tianjin, Kiina) inhaloitava rokote [106–110]. Nämä ovat limakalvorokotteita, ja molemmat yritykset ovat tuottaneet rokotteet "virusvektorirokotteiden" kautta. CanSinoBIO käytti rekombinanttivirusvektorialustaa (adenovirus tyypin 5 adenovirusvektorista) rokotteensa kehittämiseen. Näiden rokotteiden odotetaan indusoivan limakalvon immuniteettia.

13. Tehokas seuraavan sukupolven rokotesuunnittelututkimus SARS-CoV:n uusia muunnelmia vastaan-2: viimeaikainen päivitys

13.1. Uusi tai muokattu rokote

Nousevat SARS-CoV-2-muunnelmat, kuten Delta ja Omicron, ovat saaneet immuunivasteen väistämisominaisuuksia niiden genomissa tapahtuneiden mutaatioiden vuoksi, jotka ovat voineet nykyisen COVID-19--rokotteen aiheuttaman neutraloivien vasta-aineiden (nAbs) immuunisuojan. , ylittää hoidon vasta-ainepohjaisilla hoidoilla ja johtaa läpimurtoinfektioihin [20,93,111,112]. Sillä välin on havaittu, että näillä varianteilla, Deltalla ja Omicronilla, on korkeammat tarttumisominaisuudet kuin villikannalla. Tiettyjä kysymyksiä herää. Mitä tapahtuu, jos jotkin variantit, joilla on lisääntynyt tarttuvuus, saavat korkeamman virulenssin hankkimalla riittävästi mutaatioita tai rekombinaatiotapahtumia? Jatketaanko strategiaa tuottaa rokotteita käyttämällä perinteistä menetelmää, jossa keskitytään viruksen piikkisekvenssiin? Lisäksi, suojaavatko nämä esi-isien rokotteet tulevilta muunnelmilta, joilla on suurempi tarttuvuus tai virulenssi? Edistyksellinen rokote, joka voi tarjota laajan suojan SARS-CoV{10}}:n kaikkia uusia muunnelmia tai tulevia muunnelmia vastaan. Samalla meidän on valmistauduttava seuraavaan pandemiaan. Siksi on välttämätöntä päivittää ja muokata tällä hetkellä saatavilla olevia rokotteita sekä suunnitella ja kehittää uuden sukupolven rokotteita, jotta pysyä tahdissa SARS-CoV{12}}-varianttien jatkuvan ilmaantumisen tahdissa. Uuden sukupolven rokotteita ovat muunnosspesifiset rokotteet [113], monimuunnelmat (monian antigeenipohjaiset) rokotteet, mutaatiosuojatut rokotteet, pan-koronavirus- ja yleisrokotteet [114], moniepitooppirokotteet [115,116], CRISPR-pohjaiset rokotteet [114]. 117], tekoälyyn perustuvat rokotteet [118,119], immunoinformatiikkaan ja immunomiikkaan perustuvat rokotteet [120], nanoteknologiaan perustuvat rokotteet/nanorokotteet [19,121–123], nukleiinihappopohjaiset ja proteiinialayksikköpohjaiset sytotoksiset T-rokotteet, solupohjaiset rokotteet [124] ja intranasaaliset rokotteet [125]. Uuden sukupolven rokotteet olisivat riittävän tehokkaita torjumaan useita esiin tulevia muunnelmia ja tulevia muunnelmia estämällä immuunivasteen karkaamisen ja tarjoamalla riittävän suojan COVIDia vastaan-19 [109,123–130]. Tästä syystä useat tutkijat yrittävät kehittää muunneltuja tai uusia rokotteita, jotka voivat tarjota laajan suojan muunnelmia vastaan ​​[129,131].

Edellä esitetyn perusteella tutkijat yrittävät kehittää pan-koronavirukselta suojaavaa rokotetta futuristisena lähestymistapana. Nämä tutkijat kehittävät strategioita suojautuakseen VOC-yhdisteiltä. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa tutkijat harkitsivat mRNA-rokotetta, joka perustui Wuhan-kannan piikkiin tai nopeasti tulevien VOC-yhdisteiden (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351) piikkiin. Nämä rokotteet on testattu tehostekohorteissa ja niillä on todettu ylivoimaiset vasta-ainetiitterit variantteja vastaan. Näiden rokotteiden formuloinnin aikana lipidinanohiukkasia on käytetty rokotteen antojärjestelminä [132]. Toisen sukupolven rokotteiden kehittämiseksi useiden haihtuvien orgaanisten yhdisteiden torjumiseksi on suunniteltu alfaviruspohjainen replikoituva RNA-rokote, joka ilmentää alkuperäisen SARS-CoV-2 Alpha -variantin piikkiproteiineja ja viimeaikaisia ​​VOC-yhdisteitä. Tämä rokote käyttää lipidi-epäorgaanista nanopartikkelialustaa in vivo -annostukseen. Tämä SARS-CoV-2-varianttispesifinen replikoituva RNA-rokote suojasi hiirten ja Syyrian kultahamstereiden taudin kehittymistä vastaan ​​altistuksen jälkeen heterologisilla VOC-yhdisteillä, mikä sai aikaan vahvat neutraloivat tiitterit homologisia VOC-yhdisteitä vastaan. Se kuitenkin osoitti alentuneita tiittereitä heterologisia haasteita vastaan ​​ja vähensi merkittävästi tarttuvien virusten leviämistä. Tällaisia ​​rokotealustoja voitaisiin mahdollisesti tutkia uusien VOC-yhdisteiden kohdistamiseksi [113].

Toisaalta tutkijat ovat kehittäneet adjuvantteja sisältäviä RBD-nanohiukkasia pan-koronavirussuojaukseen. Saunders et ai. (2021) formuloivat nanopartikkeleita, jotka on konjugoitu SARS-CoV-2:n RBD:hen. Rokotteeseen lisättiin adjuvanttia alunaa ja 3M-052 [133]. Kehitellään useita COVID-19 intranasaalisia rokotteita, jotka sen lisäksi, että ne saavat aikaan systemaattisen immuniteetin (sekä humoraalisen että soluvälitteisen immuniteetin), voivat myös tarjota vahvan limakalvon immuniteetin IgA-vasta-aineiden kautta. Se voi estää viruksen limakalvon tasolla (nenäontelo ja keuhkot), estää virusinfektiota ja replikaatiota, vähentää viruksen leviämistä ja estää taudin kehittymistä, mikä estää edelleen leviämistä ja leviämistä [11,134]. Tähän suuntaan tutkijat kehittivät rokotteen, joka on tarkoitettu SARS-CoV:n -2 RBD:tä sisältävien virusten kaltaisten hiukkasten (VLP:iden) intranasaaliseen antamiseen. Rokotteen on testattu hiirimallissa. Se voi indusoida nAb:ita SARS-CoV-2 Wuhan-kantaa ja muita VOC-yhdisteitä vastaan ​​[135]. Äskettäin Wang et ai. (2022) kehittivät moniepitooppipeptidirokotteen (UB-612), joka sisältää S1-RBD-sFc-proteiinin ja epitooppeja piikkiproteiineista (S2), kalvo- (M) ja nukleokapsidiproteiineista (N) . Vaiheen I tai II kliinisten tutkimusten jälkeen tämä rokote osoitti vahvan tehostetuloksen VOC-yhdisteitä vastaan ​​ja hyvän turvallisuusprofiilin. Sillä oli myös laaja valikoima T-soluja ja pitkäkestoista B-soluimmuniteettia [116].

13.2. Nanohiukkasilla täplitetyt "mosaiikki"-rokotteet, joissa on erilaisia ​​RBD:itä SARS-CoV-2- ja koronaviruksista

Äskettäin Caltechin (California Institute of Technology) tutkijat kehittivät nanohiukkasilla täplätyn rokotteen, joka sisältää lukuisia SARS-CoV:n -2 RBD:itä. Se voi myös sisältää RBD:itä muista koronaviruksista. Kun B-solu tunnistaa useita RBD:itä, se kehittää kyvyn tuottaa lisää vasta-aineita. Rokote voi myös laukaista useita muisti-B-soluja taistelemaan tulevia infektioita vastaan ​​[136].

13.3. Uusi rokote SARS-CoV-virusta vastaan-2 Immunoinformatic Approach

Moniepitooppirokotteiden suunnittelu käyttämällä immunoinformaattisia/laskentaan perustuvia lähestymistapoja SARS-CoV-2:lle vaikuttaa lupaavalta, varsinkin kun tutkitaan B- ja T-soluepitooppeja. Immunoinformaattiset/laskentapohjaiset moniepitooppirokotteet voisivat tarjota uusia ja oletettuja rokoterakenteita ja potentiaalisia ehdokkaita rokotteiden kehittämiseen COVID-viruksen torjumiseksi-19 [137]. Tutkijat ovat käyttäneet antigeenisiä epitooppeja sekä villityypin kannasta että mutatoiduista varianteista tähän suuntaan. Kehitimme in silico -peptidipohjaisen rokoterakenteen käyttämällä vaihtoehtoisia antigeenisiä epitooppeja Wuhan-kannasta ja muista VOC-yhdisteistä, jotka voivat vahvistaa immuniteettia näitä SARS-CoV-muunnelmia vastaan{11}} [138]. Laskennallinen rokote, joka on suunniteltu glykoproteiinien moniepitooppialayksikkörokotteen ehdokkaaksi vanhoille ja uusille Etelä-Afrikan SARS-CoV-2 -kannoille, on ollut lupaava, mutta vaatii lisäarviointia eläinmalleissa [115].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

13.4. Muut viimeaikaiset lähestymistavat

Tutkijat yrittävät myös kehittää mutaatiosuojattuja COVID-19-rokotteita. Wang et ai. (2022) laati luettelon 25 mutaatiosta RBD:ssä. He kehittivät yhdeksän mutaatiosarjaa, jotka ovat vastuussa korkeasta tarttuvuudesta, tarttuvuudesta, olemassa olevista rokotteista ja monoklonaalisten vasta-aineiden (mAb) pakosta [139]. 13.5. Nykyaikaiset työkalut ja teknologia seuraavan sukupolven rokotteiden kehittämiseen SARS-CoV-2 -variantteja vastaan

Vastaavasti tutkijat soveltavat uuden sukupolven rokotteiden suunnitteluun ja kehittämiseen nykyaikaisia ​​työkaluja ja teknologioita, kuten tekoälyä (AI) ja klusteroitua säännöllisesti väliin sijoitettua lyhyttä palindromitoistoa (CRISPR). Malone et ai. (2020) käytti tekoälyä valmistellakseen antigeenisten epitooppien suunnitelman yleismaailmallisten COVID-19-rokotteiden suunnittelua varten. Monte Carlo -analyysin avulla he arvioivat epitooppien hotspotit maailmanlaajuista epitooppitunnistusta varten [140]. Tekoäly ja koneoppimistekniikat ovat helpottaneet vankan tiedon hankkimista SARS-CoV{5}} -viruksen ja sen muunnelmien (VOC) genomisista sekvensseistä ja voivat auttaa suunnittelemaan mahdollisia rokotteita ja lääkkeitä COVID-viruksen torjumiseksi{{6} } pandemia [118,119]. Zhu et ai. (2021) kehittivät universaalin alustan SARS-CoV-2-rokoteehdokkaiden suunnitteluun ja kehittämiseen käyttämällä multiplex-bakteriofagi T4-nanohiukkasia, jotka indusoivat laajan immunogeenisyyden ja tarjosivat täyden suojan virushaastetutkimuksia vastaan ​​hiirimallissa. Tässä tutkimuksessa CRISPR-teknologiaa sovellettiin vankan nanopartikkelialustan kehittämiseen [141]. CRISPR-teknologiaa käyttävä uusi nanorokoterakenne saattaa mahdollistaa adjuvanttivapaiden, tehokkaiden, nanopartikkeleihin liittyvien faagipohjaisten rokotteiden nopean hyödyntämisen SARS-CoV-2-muunnelmia tai mitä tahansa tulevaa patogeenia vastaan. Zhu et ai. ovat kuvanneet yksityiskohtaisesti T4-bakteriofagien CRISPR-tekniikan tutkimisen tehokkaiden rokotteiden kehittämiseksi SARS-CoV-2- ja muita esiin tulevia patogeenejä vastaan. [141]. Tutkijat käyttävät kaikkia näitä strategioita tarjotakseen suojaavan immuniteetin SARS-CoV-2- ja tulevia VOC-yhdisteitä vastaan ​​seuraavan sukupolven rokotteiden kehittämisessä. Seuraavan sukupolven tai muunnetut rokotteet ovat turvallisempia ja tehokkaampia kuin nykyiset rokotteet.

14. COVID-19-rokotteiden rajoitukset

Joillekin rokotetuille henkilöille kehittyi vakavia COVID-muotoja-19. Tämä johtui SARS-CoV-2-muunnelmien "rokotteen pakosta". Mutaatioiden vuoksi luonnossa on kehittynyt useita muunnelmia. Rokotteen pakeneminen on näissä muunnelmissa merkittävä ilmiö. Uusin SARS-CoV-2 Omicron-variantti ja sen alavariantit ovat merkittävimmät ehdokkaat rokotteen pakolle ja sisältävät useita pakomutaatioita [89,142–148]. Tutkijat yrittävät jatkuvasti puuttua tähän ongelmaan luomalla seuraavan sukupolven rokotteita, joilla on laaja immuniteetti. Nämä rokotteet voivat tuottaa huomattavan määrän vasta-aineita ja laukaista useita muisti-B-soluja taistelemaan tulevia infektioita vastaan. Yksi esimerkki on Caltechin nanopartikkelipisteinen "mosaiikki"-rokote [136]. Tutkijat lähestyvät tätä asiaa eri suunnista. Toivomme, että rokotepakoongelma saadaan ratkaistua lähitulevaisuudessa.

15. Viestit kotiin ja viimeiset huomiot

Tässä esittelemme useita rokotteiden kehittämistä, jotka voivat olla kotiin vietäviä viestejä ja viimeisiä huomioita tässä artikkelissa. Nämä tapaukset toimivat esimerkkiohjeina tulevien pandemioiden torjunnassa. Ensinnäkin SARS-CoV-2-viruksen ilmaantumisen jälkeen kehitettiin nopea ja onnistunut COVID-19-rokote vuoden sisällä. Tämän tyyppistä nopeaa rokotteiden kehitystä ei ole koskaan raportoitu. Rokotteita muihin sairauksiin on kehitetty useiden vuosien ajan. Siksi tämä onnistunut rokotteiden kehitysstrategia voidaan ottaa käyttöön tulevien pandemioiden torjumiseksi. Toiseksi julkisen ja yksityisen sektorin kumppanuuksien yhteistyö on ratkaisevan tärkeää rokotteiden nopean kehityksen onnistumiselle. Siksi yhteiset toimet ovat välttämättömiä tulevien pandemioiden torjumiseksi. Kolmanneksi rokotetutkimus on luonut pohjan pitkäaikaisille vaikutuksille. Tämä tutkimus on aloitettu eri suuntiin, sekä perus- että soveltavaan. Myös uusia rokotetekniikoita on tutkittu. Samalla käynnistettiin immunoinformatiikkaan perustuva tutkimus antigeenisten epitooppien kartoittamiseksi ja seuraavan sukupolven rokoteehdokkaiden kehittämiseksi, jotka eivät ainoastaan ​​tue vasteita tuleviin pandemioihin, vaan myös rikastavat rokotetutkimusta maailmanlaajuisesti. Lopuksi, tutkijat ovat havainneet, että rokotteen pakottaminen on yleinen ilmiö, jonka aiheuttavat sekä muunnelmat että alavariantit. Suojatakseen muunnelmia ja alavariantteja vastaan ​​tutkijat ovat yrittäneet kehittää seuraavan sukupolven rokotteita, joilla on laajempi ja kestävämpi suojamekanismi. Useat tutkijat ovat käynnistäneet tutkimuksen "rokotekirjastosta" eri virusperheille taistellakseen mahdollisen tulevan pandemian torjumiseksi ja tarjotakseen kattavaa valmistautumista tuleviin uhkiin. Rokotteiden tasapuolisen saatavuuden varmistaminen maailmanlaajuisesti on kuitenkin välttämätöntä, erityisesti keskitulotason ja alhaisen tulotason maissa.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

16. Päätelmät

Lopuksi tutkijat ovat ylpeitä COVID{0}}-rokotteen kehittämisen menestyksestä. Tämä on ensimmäinen kerta, kun pandemiarokote on siirtynyt "penkiltä klinikalle" vuoden sisällä. Rokotteen kehitysprosessin vaikutukset ulottuvat COVID{1}}-pandemian ulkopuolelle. mRNA-rokotteiden menestys on rohkaissut lääkeyhteisöä investoimaan laajempiin sovelluksiin useissa muissa tartuntataudeissa. Tätä tekniikkaa voidaan soveltaa erilaisiin aineenvaihduntasairauksiin ja syöpiin. On tullut aika ponnistella lisää yhteistyön eri tasoilla. Tutkimuksen tulisi kehittää "laajaspektrisiä" COVID-19-rokotteita, jotka voivat suojata VUM-, VOI- ja VOC-yhdisteitä vastaan. Samaan aikaan tutkijoiden on kehitettävä rokotteet kaikille tarttuville viruksille, jotka voivat laukaista pandemian. COVID{4}}-rokotteen kehittämisen aikana saadut opetukset auttavat torjumaan tulevia pandemioita.

Viitteet

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Song, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et ai. Vuoden 2019 uuden koronaviruksen genominen karakterisointi ja epidemiologia: Vaikutukset viruksen alkuperään ja reseptorisitoutumiseen. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed]

2. da Silva, SJR; do Nascimento, JCF; Germano Mendes, RP; Guarines, KM; da Silva, CTA; da Silva, PG; de Magalhaes, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Junior, A.; Kohl, A.; et ai. Kaksi vuotta COVID-19-pandemiasta: opittu. ACS Infect. Dis. 2022, 8, 1758–1814. [CrossRef] [PubMed]

3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Terapeutiikka ja rokotteet: Vahvistamme taisteluamme maailmanlaajuista COVID-pandemiaa vastaan-19. Curr. Microbiol. 2021, 78, 435–448. [CrossRef] [PubMed]

4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Hussain, A.; Borah, D.; Gogoi, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Tupakoinnin ja samanaikaisten sairauksien kertyvä vaikutus COVID-19-infektion vakavuuteen ja kuolleisuuteen: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Curr. Genom. 2021, 22, 339–352. [CrossRef] [PubMed]

5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Huumeiden uudelleenkäyttö, käynnissä oleva rokote ja uudet terapeuttiset kehitysaloitteet COVIDia vastaan-19. Edessä. Pharmacol. 2020, 11, 1258. [CrossRef]

6. Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19 – Tehokkaan terapian etsintä. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1851–1852. [CrossRef]

7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS The Drug Repurposing for COVID-19 Clinical Trials tarjoaa erittäin tehokkaita terapeuttisia yhdistelmiä: tärkeistä kliinisistä tutkimuksista saatuja kokemuksia. Edessä. Pharmacol. 2021, 12, 704205. [CrossRef]

8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Remdesivirin todennäköinen molekyylimekanismi COVIDin hoidossa-19: Tarvitsetko lisätietoja. Kaari. Med. Res. 2020, 51, 585–586. [CrossRef]

9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. Immunobiology and immunotherapy of COVID-19: Kliinisesti päivitetty yleiskatsaus. J. Cell. Physiol. 2021, 236, 2519–2543. [CrossRef]

10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilitsumab: Terapeuttinen vaihtoehto sytokiinimyrskyoireyhtymän hoitoon COVIDissa-19. Kaari. Med. Res. 2020, 51, 595–597. [CrossRef]

11. Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodriguez-Morales, AJ Erikoispainotus "SARS-CoV-2/COVID-19: Edistystä rokotteiden ja immunoterapeuttisten lääkkeiden kehittämisessä". Hyräillä. Rokote. Immunother. 2020, 16, 2888–2890. [CrossRef]

12. Greenwood, B. Rokotuksen vaikutus maailmanlaajuiseen terveyteen: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Philos. Trans. R. Soc. Lontoo. Ser. B Biol. Sci. 2014, 369, 20130433. [CrossRef]

13. Andre, FE; Booy, R.; Bock, HL; Clemens, J.; Datta, SK; John, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Ruff, TA; et ai. Rokotukset vähentävät suuresti sairauksia, vammoja, kuolemia ja eriarvoisuutta maailmanlaajuisesti. Sonni. Maailman terveyselin. 2008, 86, 140–146. [CrossRef]

14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. Laajennettu rokotusohjelma: isorokon hävittämisen kestävä perintö. Vaccine 2011, 29 (lisäosa S4), D74–D79. [CrossRef]

15. Javed, H.; Rizvi, MA; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Maailmanlaajuinen polion hävittäminen; voimmeko toistaa isorokkon menestystarinan? Rev. Med. Virol. 2022, e2409. [CrossRef]

16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sorup, S.; Aaby, P. Vaccinology: Onko aika muuttaa paradigmaa? Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e274–e283. [CrossRef]

17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP Yleisen lapsuusrokotteen yhteiskunnallinen arvo. Rokote 2004, 22, 1992–2005. [CrossRef]

18. Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH influenssarokotteet: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Rev. Med. Virol. 2022, 32, e2243. [CrossRef]

19. Chen, JR; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Paremmat influenssarokotteet: Teollisuuden näkökulma. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 33. [CrossRef]

20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. SARS-CoV-2, SARS-CoV ja MERS-CoV viruskuormituksen dynamiikka, viruksen leviämisen kesto ja tarttuvuus: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [CrossRef]

21. Yuan, Y.; Cao, D.; Zhang, Y.; Ma, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; et ai. MERS-CoV- ja SARS-CoV-piikkiglykoproteiinien kryo-EM-rakenteet paljastavat dynaamiset reseptoriin sitoutuvat domeenit. Nat. Commun. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Vastaus: Remdesivirin tila: Ei vielä ole kysymys! Kaari. Med. Res. 2021, 52, 104–106. [CrossRef] [PubMed]

23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: Optimaalinen immunologinen kohde rokotteille. J. Transl. Med. 2020, 18, 222. [CrossRef]

24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Ghosh, P.; Sharma, G.; Patra, BC; Lee, SS; Chakraborty, C. Epitooppipohjaisen peptidirokotteen kehittäminen uutta koronavirusta 2019 vastaan ​​(SARS-CoV-2): Immunoinformatics lähestymistapa. J. Med. Virol. 2020, 92, 618–631. [CrossRef] [PubMed]

25. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, YM; Wang, W.; Song, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, ​​JH; Pei, YY; et ai. Uusi koronavirus, joka liittyy ihmisen hengitystiesairauksiin Kiinassa. Luonto 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

26. Triggle, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: Oppitunnit ohjaavat hoito- ja ehkäisytoimenpiteitä. mSphere 2020, 5, e00317-20. [CrossRef]

27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Huippuluokan immunoinformatiikasta saatuja kokemuksia seuraavan sukupolven COVID{2}}-rokotetutkimuksesta. Int. J. Pept. Res. Siellä. 2021, 27, 2303–2311. [CrossRef]

28. Krammer, F. SARS-CoV-2 rokotteet kehitteillä. Luonto 2020, 586, 516–527. [CrossRef]

29. Fortner, A.; Schumacher, D. Ensimmäiset COVID{1}}-rokotteet, jotka ovat saaneet Yhdysvaltain FDA:n ja EMA:n hätäkäyttöluvan. Löytöjä 2021, 9, e122. [CrossRef]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Saatavilla verkossa: https://covid19.trackvaccines.org/ (käytetty 30. joulukuuta 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS Käynnissä olevat rokotteiden kliiniset kokeet COVID{7}}-pandemiaa vastaan. Immune Netw. 2021, 21, e5. [CrossRef]

32. Hogan, MJ; Pardi, N. mRNA-rokotteet COVID{1}}-pandemiassa ja sen jälkeen. Annu. Rev. Med. 2022, 73, 17–39. [CrossRef]

33. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. Pfizer-BioNTechin COVID-19-rokote. 2020. Saatavilla verkossa: https://www.fda.gov/ hätä-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-rokote ( näytetty 30.12.2022).

34. Euroopan lääkevirasto. Comirnaty. 2020. Saatavilla verkossa: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ comirnaty (kirjattu 30. joulukuuta 2021).

35. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. Moderna COVID-19 -rokote. 2021. Saatavilla verkossa: https://www.fda.gov/emergency readyness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-rokote (saatu 30. joulukuuta 2021).

36. Euroopan lääkevirasto. COVID-19 Vaccine Moderna. 2021. Saatavilla verkossa: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (käytetty 30. joulukuuta 2021).

37. Parker, EPK; Shrotri, M.; Kampmann, B. SARS-CoV-2-rokoteputken seuranta. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 650. [CrossRef]

38. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C. BNT162b2 mRNA COVID-19 -rokotteen turvallisuus ja teho. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

39. Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB mRNA-1273 SARS-CoV-2 -rokotteen teho ja turvallisuus. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403–416. [CrossRef]

40. Voysey, M.; Clemens, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegatti, PM; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Barnabas, SL; Bhorat, QE Kerta-annos ja tehosteannoksen ajoituksen vaikutus ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) -rokotteen immunogeenisuuteen ja tehokkuuteen: neljän satunnaistetun tutkimuksen yhdistetty analyysi. Lancet 2021, 397, 881–891. [CrossRef]

41. Logunov, DY; Dolzhikova, IV; Shchebljakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; et ai. rAd26- ja rAd5-vektoripohjaisen heterologisen prime-boost-COVID{5}}-rokotteen turvallisuus ja tehokkuus: Välianalyysi satunnaistetusta kontrolloidusta vaiheen 3 tutkimuksesta Venäjällä. Lancet 2021, 397, 671–681. [CrossRef]

42. Ledford, H. J&J:n kertaluonteinen COVID-19-rokote tarjoaa toivoa nopeammasta suojasta. Luonto 2021, ennen painoa. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Rekombinanttiadenovirustyypin -5-vektori-COVID-19-rokotteen immunogeenisyys ja turvallisuus terveillä, vähintään 18-vuotiailla aikuisilla: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, vaiheen 2 tutkimus. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]

44. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Inaktivoidun SARS-CoV-2-rokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys, BBIBP-CorV: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, vaiheen 1/2 tutkimus. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 39–51. [CrossRef]

45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Sun, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. SARS-CoV-2-varianttien ZF2001-aiheuttamien antiseerumien neutralointi. Lancet Microbe 2021, 2, e494. [CrossRef]

46. ​​Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Inaktivoidun SARS-CoV-2-rokotteen (CoronaVac) turvallisuus, siedettävyys ja immunogeenisyys terveillä yli 60-vuotiailla aikuisilla: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, kliinisen vaiheen 1/2 oikeudenkäyntiä. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef] [PubMed]

47. Ella, R.; Vadrevu, KM; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et ai. Inaktivoidun SARS-CoV-2-rokotteen, BBV152, turvallisuus ja immunogeenisyys: Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, vaiheen 1 tutkimus. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 637–646. [CrossRef] [PubMed]

48. Rogo˙za, J.; Wi´sniewska, I. Venäjä maailmanlaajuisessa rokotekilpailussa; OSW-kommentti 2020-10-28; Itä-tutkimuksen keskus: Varsova, Puola, 2020.

49. Khan, SF Katsaus siitä, miten covid-19-rokotus toimii. GSC Biol. Pharm. Sci. 2021, 14, 075–081. [CrossRef]

50. Ball, P. Salamannopea COVID-rokotteiden etsintä – ja mitä se tarkoittaa muille sairauksille. Luonto 2021, 589, 16–18. [CrossRef] [PubMed]

51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. COVID{1}}-rokotteiden kehittäminen pandemian nopeudella. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1969–1973. [CrossRef]

52. Graham, BS Rapid COVID-19 -rokotteen kehittäminen. Tiede 2020, 368, 945–946. [CrossRef]

53. Nagy, A.; Alhatlani, B. Yleiskatsaus nykyisiin COVID{1}}-rokotealustoihin. Comput. Rakenne. Biotechnol. J. 2021, 19, 2508–2517. [CrossRef]

54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satyshev, O. COVID-19 Rokotteet: Päivitetty yleiskatsaus eri alustoihin. Bioengineering 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Hyväksytyt rokotteet. 2022. Saatavilla verkossa: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (käytetty 30.12.2022).

56. Dai, L.; Gao, GF Viral-kohteet COVID-rokotteille-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef]

57. Folegatti, PM; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; et ai. ChAdOx1 nCoV-19 -rokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys SARS-CoV-2:a vastaan: Alustava raportti vaiheen 1/2, yksisokkoutetusta, satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. Lancet 2020, 396, 467–478. [CrossRef]

58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; et ai. Inaktivoidun rokotekandidaatin, BBIBP-CorV:n kehittäminen, jolla on tehokas suoja SARS-CoV-virusta vastaan-2. Cell 2020, 182, 713–721.e719. [CrossRef]

59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Rekombinanttiproteiinirokotteet, todistettu lähestymistapa koronaviruspandemioita vastaan. Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 170, 71–82. [CrossRef]

60. Jones, I.; Roy, P. Sputnik V COVID-19 -rokoteehdokas vaikuttaa turvalliselta ja tehokkaalta. Lancet 2021, 397, 642–643. [CrossRef]

61. Balakrishnan, VS Sputnik V. Lancetin saapuminen. Tartuttaa. Dis. 2020, 20, 1128. [CrossRef]

62. Kyriakidis, NC; Lopez-Cortes, A.; Gonzalez, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO SARS-CoV-2 -rokotestrategiat: Kattava katsaus vaiheen 3 ehdokkaisiin. Npj Vaccines 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Mendonca, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Adenovirusvektorirokotealustat SARS-CoV-2-pandemiassa. Npj Vaccines 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Kurup, D.; Schnell, MJ SARS-CoV-2 rokotteet – 2000-luvun suurin lääketieteellinen tutkimusprojekti. Curr. Opin. Virol. 2021, 49, 52–57. [CrossRef]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Nykyisten nukleosidimodifioitujen mRNA-LNP-rokotteiden suunnittelu SARS-CoV-virusta vastaan-2. Biomed. Pharmacother. Biomed. Pharmacother. 2021, 142, 111953. [CrossRef]

66. Martinez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. SARS-CoV-2 Piikkiglykoproteiiniin ja uusien virusmuunnelmien vaikutuksiin perustuvat rokotteet. Edessä. Immunol. 2021, 12, 701501. [CrossRef]

67. Burgos, RM; Badowski, ME; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM Kilpajuoksu COVID-19-rokotteeseen: mahdollisuuksia ja haasteita kehittämisessä ja jakelussa. Huumeiden konteksti 2021, 10, 1–10. [CrossRef]

68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. COVID{1}}-rokote: Kehitysmaiden haasteet ja Intian aloitteet. Infez. Med. 2021, 29, 165–166. [PubMed]