Uuden perkutaanisen lokoregionaalisen injektiotekniikan turvallisuus ja toteutettavuus diabeteksen kroonisen munuaissairauden munuaissoluterapiassa

Varhaiset solu- ja geeniterapiat lupaavat saavuttaa positiivisia hoitotuloksia, pääasiassa syövän ja perinnöllisten sairauksien hoidossa; kroonisen elinten vajaatoiminnan, kuten kroonisen munuaissairauden (CKD) hoitoon ei kuitenkaan ole olemassa hoitovaihtoehtoja.1,2 Krooninen munuaistauti edustaa kasvavaa maailmanlaajuista terveyskriisiä, jonka ennustetaan vaikuttavan yli 250 miljoonaan ihmiseen, joilla on tyypin 2 diabetes pääasiallisena syynä. yli 40 prosentissa valituista populaatioista ja pääasiallinen syy loppuvaiheen munuaissairaudelle.3,4

Useimmat CKD-hoidot ovat pienimolekyylisiä lääkkeitä, jotka kohdistuvat biokemialliseen reittiin tai entsyymimodulaattoriin vaurioituneessa munuaiskehyksessä. Sitä vastoin prekliiniset ja varhaiset kliiniset CKD-soluterapiat tarjoavat mahdollisuuden palauttaa ja korjata glomerulus-tubulusyksikkö parantaakseen munuaisten sisäistä toimintaa ja vähentääkseen sekundaarisia liitännäissairauksia.5,6 Useimmat varhaisen vaiheen solupohjaiset CKD-tutkimukset käyttävät autologisia mesenkymaalisia kantasolulinjoja. annetaan suonensisäisillä injektioilla, mutta mekaanisten vaikutusten todennäköisyys on kuitenkin arvaamaton toissijainen systeemisen verenkierron laimenemisen ja veren vangitsemisen vuoksi. Lisäksi diabeettisessa munuaisessa suonensisäistä solunkuljetusta voi myös heikentää taustalla oleva fibroosi ja mikrovaskulaarinen sairaus.

Vaihtoehtoinen menetelmä solujen kuljetukseen on lokoregionaalinen injektio suoraan sairaaseen munuaiseen. Suorat soluinjektiot on tehty kroonisen maksasairauden yhteydessä ja viime aikoina sydämen vajaatoimintatutkimuksissa endokardiaalisen synnytyksen kautta, kun taas CKD-tautia sairastavista suorista soluinjektioista munuaisiin on vain vähän raportteja.7–9, S1 Kuvaamme uuden tekniikan ja alustavan havainnot injektion turvallisuudesta ja homologisten autologisten munuaisten progenitorien täsmällisen kuljetuksen toteutettavuudesta potilaiden, joilla on tyypin 2 diabeettinen CKD, munuaiskuoreen.

Diabetes on aineenvaihduntasairaus, joka viittaa riittämättömästä insuliinin erittymisestä tai insuliiniresistenssistä johtuvaan hyperglykemiaan. Ihmisen ruoansulatuksessa ja aineenvaihdunnassa ruoka hajoaa sokeriksi ja muiksi energia-aineiksi, joista sokeri imeytyy vereen ja sen aineenvaihduntaa säätelee insuliini. Diabeetikoilla riittämättömän insuliinin erityksen tai insuliinin toimintakyvyttömyyden vuoksi veren sokeria ei voida metaboloida tehokkaasti, mikä johtaa kohonneisiin verensokeritasoihin. Tutkimuksessa on jotain nimeltä Cistanche, joka voi tehokkaasti auttaa lievittämään lievän diabetespotilaiden oireita. Tämä johtuu siitä, että Cistanchen ainesosat voivat lisätä insuliinin eritystä ja lisätä insuliinipitoisuutta kehossa, mikä nopeuttaa verensokerin aineenvaihduntaa ja alentaa verensokeritasoja. Lisäksi cistanche voi myös parantaa maksan ja munuaisten metabolista toimintaa ja auttaa poistamaan kuona-aineita ja myrkkyjä elimistöstä, mikä vähentää diabeetikkojen oireita.

Napsauta cistanche violacea -tuotetta

MENETELMÄT

Lokakuun 2017 ja marraskuun 2020 välisenä aikana analysoitiin 87 peräkkäistä suoraa parenkymaalista homologista autologista solua injektiota käyttäen 20/25--koaksiaalista neulajärjestelmää 51 potilaalla, jotka osallistuivat kahdesta vaiheen II tutkimuksesta (RMCL-002 [NCT0283674] ja REGEN-003 [NCT03270956]), joilla on tyypin 2 diabeteksen krooninen taudin vaiheet 3-4, jotka täyttivät kelpoisuusehdot (katso lisämateriaali). Mukaan otettujen potilaiden arvioidut glomerulussuodatusnopeudet (eGFR) olivat 20-50 ml/min/1,73 m2 (RMCL-002) ja 14-20 ml/min/1,73 m2 (REGEN-003). Kaikkien tutkimuspotilaiden kansainvälinen normalisoitu suhde oli alle 1,5. Jokaiselta potilaalta perkutaanisen munuaisbiopsian ja Good Manufacturing Practicen mukaisen solun laajentamisen jälkeen esisolut formuloitiin termolabiiliin hydrogeelikonsentraatioon 100 106 solua/ml ja injektoitiin uudelleen biopsioituun munuaiseen 6 viikkoa myöhemmin.

Munuaisten tilavuus mitattiin magneettikuvauksella soluannoksen (3–8 ml) määrittämiseksi. Soluinjektio suoritettiin käyttämällä tietokonetomografista (CT) ohjausta. Koaksiaalinen 20-ulkoinen ohjausneula (COOK, Inc, Bloomington, Indiana) työnnettiin aiemmin biopsiasta otetun munuaisen alemman navan subkapsulaariseen parenkyymaan ja 25-mitan sisäinen injektioneula ({{) 4}},51 mm halkaisija, IMD Inc, Huntsville, Utah) munuaiskuoreen 5 mm:n sisällä kapselista (kuvio 1). Potilaille, joille oli annettu kaksi peräkkäistä injektiota, toimenpide suoritettiin samassa munuaisessa 6 kuukauden välein. Kaikki toimenpiteet suorittivat kokeneet interventioradiologit, jotka saivat koulutusta ja paikan päällä suoritettavaa testausta. Potilaille tehtiin tajuissaan sedaatiota ja heidät kotiutettiin päiväkirurgian osastolta toipumisen jälkeen.

Protokolla edellytti hemoglobiinia, hematokriittiä ja munuaisten kemiaa ennen ja jälkeen injektion. Toimenpiteen sisällä ja lopussa tehtiin ajoittainen CT-skannaus injektioiden ohjaamiseksi ja verenvuodon arvioimiseksi. Munuaisten ultraäänitutkimus tehtiin injektion jälkeisen toipumisen aikana ja päivänä 1 toimenpiteen jälkeen hematooman arvioimiseksi. Potilaat myös tilapäisesti pidättäytyivät antikoagulaatio- ja verihiutaleiden lääkkeistä. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat muutokset eGFR:ssä ja injektioon ja solutuotteeseen liittyvät komplikaatiot. Suuret munuaisverenvuodot määriteltiin verensiirtoa, pidennettyä sairaalahoitoa tai interventiotoimenpiteitä vaativiksi. Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä R:tä (4.0.5, R Core Team, 2021, Wien, Itävalta).

TULOKSET

Tämä analyysi sisälsi 87 soluinjektiota 51 potilaalle (taulukko 1). 69 injektiota suoritettiin 41 potilaalle ja 18 1{{20}} potilaalle, joiden eGFR oli 20 - 50 ml/min/1,73 m2 (RMCL{{12) }}) ja 14-20 ml/min/1,73 m2 (REGEN-003), vastaavasti. Kaikki potilaat pysyivät hemodynaamisesti vakaina koko toimenpiteen ajan. Kaikki lokoregionaaliset injektiot munuaiskuoreen olivat teknisesti onnistuneita, ja CT-skannaukset dokumentoivat neulan lopulliset paikat subkapsulaarisessa munuaiskuoressa (kuva 1). Hemoglobiinissa ei ollut merkittäviä eroja (P ¼ 0,3 [RMCL-002, ensimmäinen injektio], P ¼ 0,2 [RMCL-002, toinen injektio], P ¼ 0,2 [REGEN-003, ensimmäinen injektio], P ¼ 0,14 [REGEN-003, toinen injektio]) ja hematokriitti (P ​​¼ 0,2 [RMCL002, ensimmäinen injektio], P ¼ 0,3 [RMCL-002, toinen injektio], P ¼ 0,3 [REGEN-003, ensimmäinen injektio], P > 0,9 [REGEN-003, toinen injektio]) solua edeltävän ja jälkeisen injektiot (taulukko 2). Erot kreatiniinissa, veren ureatypessä ja eGFR:ssä eivät myöskään olleet merkitseviä (taulukko 2, kuva 2). CT-ohjattujen injektioiden aikana ei dokumentoitu toimenpiteeseen liittyviä verenvuotoja tai solujen ekstravasaatiota. Kuitenkin viivästynyt subkapsulaarinen hematooma, joka vaati sairaalahoitoa ilman verensiirtoa, havaittiin injektion jälkeisessä ultraäänitutkimuksessa naispotilaalla (1/1 prosentti [1 potilaasta 87:stä]), jonka eGFR oli 15 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{59). }}).

Kuva 1. Tietokonetomografia-aksiaalikuvat vinolla maksimiintensiteetin projektiolla osoittavat 49--vuotiaan miehen, jolla on tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaissairaus, jolle suoritetaan homologisten autologisten munuaisten esisolujen injektio vasempaan munuaiskuoreen. (a) Koaksiaalinen 20-ulompi ohjausneula (kaksoisnuoli) on sijoitettu vasemman munuaisen aivokuoreen (tähti) ja 25-mittainen sisäneula (yksi nuoli) viedään subkapsulaariseen parenkyymi. (b) 25-G-sisäneula (yksi nuoli) viedään edelleen 20-G-ulomman neulan (kaksoisnuolet) kautta aivokuoreen niin, että kärki on noin 5 mm:n päässä vasemman kapselista. munuainen (tähti) ja homologiset autologiset munuaisen progenitorisolut injektoidaan.

TULOKSET

Tämä analyysi sisälsi 87 soluinjektiota 51 potilaalle (taulukko 1). 69 injektiota suoritettiin 41 potilaalle ja 18 1{{20}} potilaalle, joiden eGFR oli 20 - 50 ml/min/1,73 m2 (RMCL{{12) }}) ja 14-20 ml/min/1,73 m2 (REGEN-003), vastaavasti. Kaikki potilaat pysyivät hemodynaamisesti vakaina koko toimenpiteen ajan. Kaikki lokoregionaaliset injektiot munuaiskuoreen olivat teknisesti onnistuneita, ja CT-skannaukset dokumentoivat neulan lopulliset paikat subkapsulaarisessa munuaiskuoressa (kuva 1). Hemoglobiinissa ei ollut merkittäviä eroja (P ¼ 0,3 [RMCL-002, ensimmäinen injektio], P ¼ 0,2 [RMCL-002, toinen injektio], P ¼ 0,2[REGEN-003, ensimmäinen injektio], P ¼ 0,14 [REGEN-003, toinen injektio]) ja hematokriitti (P ​​¼ 0,2 [RMCL002, ensimmäinen injektio], P ¼ 0,3 [RMCL-002, toinen injektio], P ¼ 0,3 [REGEN-003, ensimmäinen injektio], P > 0,9 [REGEN-003, toinen injektio]) solua edeltävän ja jälkeisen injektiot (taulukko 2). Erot kreatiniinissa, veren ureatypessä ja eGFR:ssä eivät myöskään olleet merkitseviä (taulukko 2, kuva 2). CT-ohjattujen injektioiden aikana ei dokumentoitu toimenpiteeseen liittyviä verenvuotoja tai solujen ekstravasaatiota. Kuitenkin viivästynyt subkapsulaarinen hematooma, joka vaati sairaalahoitoa ilman verensiirtoa, havaittiin injektion jälkeisessä ultraäänitutkimuksessa naispotilaalla (1/1 prosentti [1 potilaasta 87:stä]), jonka eGFR oli 15 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{59). }}).

KESKUSTELU

Esittelemme tuloksia uuden paikallisen, täsmällisen annostelumenetelmän turvallisuudesta ja toteutettavuudesta tällä hetkellä vaiheen II kliinisissä kokeissa olevaan solupohjaiseen hoitoon. Solupohjaiset hoidot ovat kehittyneiden terapioiden lääkevalmisteiden nopeasti kasvava luokitus, ja nämä hoidot ovat osoittaneet rohkaisevia kliinisiä tuloksia, etenkin hematologisten syöpien hoidossa. Yleisin solutuotteen annostelumenetelmä on suonensisäiset injektiot, ja hyvänlaatuisissa olosuhteissa (esim. ortopediset, iho- ja sydänindikaatiot) on yleistymässä suora kudoskerrostustekniikka. S2

Varhaisen vaiheen tutkimukset ovat meneillään käyttämällä mesenkymaalista kantasolujen intravaskulaarista injektiohoitoa CKD-regeneraatioon, vaikka solujen eritysvaikutusten luotettavuutta kohdesoluihin ei tunneta. Diabeettinen mikrovaskulaarinen sairaus, systeeminen kierrätyslaimennus ja keuhkojen vangitseminen heikentävät solujen määrää glomerulaaristen tubulusten ympäristössä, mikä vähentää tehoa ja annostarkkuutta suonensisäisillä injektioilla.

CT-ohjatut perkutaaniset toimenpiteet ovat osoittautuneet toteutettaviksi ja turvallisiksi monissa käyttöaiheissa, mutta niitä ei kuvata paikallisessa CKD:n hoitoon tarkoitetuissa soluterapioissa.S7 Kokeissamme ohuita TT-skannauksia tehtiin munuaisten kautta turvallisen reitin ja kohteen tunnistamiseksi. alemman navan munuaiskuoressa. Pienestä injektioneulakaliiperista huolimatta CT-kuvarekonstruktiot 1–5 mm:n kohdalla mahdollistavat neulan kärjen tarkistamisen ohennetussa munuaiskuoressa jokaisen injektion aikana ja mahdollistavat reaaliaikaisen hematooman kehittymisen turvallisuuden seurannan. Munuaisten patofysiologia ja siihen liittyvät tyypin 3/4 tyypin 2 diabeettisen kroonisen munuaistautien liitännäissairaudet, pääasiassa anemia, korkeampi eGFR-aste ja naiset, ovat riskitekijöitä lisääntyneelle verenvuodolle perkutaanisten interventioiden aikana.S8, S9 Munuaisten biopsian jälkeisen verenvuodon riskit on kuvattu hyvin aiemmissa tutkimuksissa , joilla on laajat vaihteluvälit sairauden heterogeenisyyden, biopsiatekniikoiden ja sairaalatilan vuoksi.S9, S10

Vaikka tutkimuksemme interventioon liittyviä komplikaatioita ei ole julkaistu, lääketieteellisen munuaissairauden ja kasvainmassojen perkutaaninen biopsia voi olla vertailukohta riskin arvioimiseksi. Poggio et al.S10 ilmoittivat 11 prosentin (vaihteluväli 9 prosentista 16 prosenttiin) hematooman yleisimpänä komplikaationa luontaisten munuaissairauksien biopsiassa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä. Samaan aikaan on havaittu muita komplikaatioihin liittyviä hoitoja, kuten verensiirtotiheys (1 prosentti - 5,7 prosenttia), angiografiset interventiot (0,2 prosenttia - 0,6 prosenttia), nefrektomia ( 0 - 0,1 prosenttia ) ja kuolema (0 - 0,06 prosenttia ).S8, S9, S10, S11 Munuaisten kasvainmassabiopsianäytteistä kokonaiskomplikaatioiden mediaani oli 8,1 prosenttia (neljännesten välinen vaihteluväli, 2,7–11,1 prosenttia), perimunuaisen hematooma on yleisin ja muutama raportoitu hoito, joka vastaa Clavienin kirurgisten komplikaatioiden astetta IIIa.S7, S12

Toimenpiteeseen liittyvän verenvuodon tarkkuus tutkimuksessamme varmistettiin ennen ja jälkeen injektiota sekä 24-tuntiseurannalla ultraäänitutkimuksella vertailevilla hemoglobiini/hematokriittitasoilla ja toimenpiteen sisäisillä CT-skannauksilla akuuttien tai piilotettujen subkliinisten hematoomien toteamiseksi. Alhainen, 1,1 prosentin verenvuotokomplikaatioiden määrä korkean riskin kroonisessa munuaissairauspopulaatiossa johtuu pienen neulan alustasta ja CT-ohjauksesta verrattuna suurempimittaisiin leikkausneuloihin, joissa on useita ajoja.

Solujen toimittamisen turvallisuus ja toteutettavuus ovat kriittisiä tekijöitä, jotka maksimoivat solupohjaisten nefronien korjaavien hoitojen tehokkuuden. Solutuotteen häviäminen synnytyksen aikana voi vaikuttaa tarkkaan annostuksen määrittämiseen ja loppu-elinten vaikutuksiin. Harvoissa säännösten hyväksymissä soluhoidoissa kroonisten sairauksien hoidossa käytetään suoraa kudosinjektiota, vaikka kroonisen sydämen vajaatoiminnan myöhäisen vaiheen III tutkimukset ovat meneillään mesenkymaalisen linjan solujen transendokardiaalisilla mekaanisilla kartoitusinjektioilla.7, S13 CT-ohjattu neulan sisääntyöntö ja soluinjektio ohentuneeseen munuaiskuoreen. ovat toteuttamiskelpoisia alhaisella, hyväksyttävällä verenvuotoriskillä. Lisäksi toimenpiteen perkutaaninen, minimaalisesti invasiivinen luonne tietoisella sedaatiolla lisää solujen toimituksen turvallisuutta korkean riskin kroonisen kroonisen taudin vaiheen 3-4 populaatioissa, joilla on kehityskulku kohti loppuvaiheen munuaissairautta. Autologisten soluhoitojen paikallinen, alueellinen kuvaohjattu anto CKD:ssä tarjoaa mahdollisuuden munuaisten toiminnan vakauttamiseen tai munuaiskorvaushoitojen parantamiseen ja viivästymiseen. Tulevat kokeet ovat käynnissä.

KIITOKSET

Kirjoittajat kiittävät kaikkia ProKidney-tutkimuksen osallistujia CKD:n soluterapiatieteen edistämisestä, rouva Brenda McGrathia tilastojen valmistelusta, tri Victor Silva Ritteriä tilastoanalyysistä ja tohtori Maria Díaz-González de Ferrisiä käsikirjoituksen tarkastelusta.

Kuva 2. Laboratoriotestiarvojen laatikkodiagrammit RMCL-002- ja REGEN-003-koeryhmissä. Kreatiniinissa, arvioidussa munuaiskerästen suodatusnopeudessa (eGFR), hematokriitissä, hemoglobiinissa ja veren ureatypessä (BUN) ei ole merkittäviä eroja näiden kahden ryhmän välillä.

EETIIKKA LAUSUNTO

Kokeilut on tuomittu Institutional Review Boardin hyväksynnällä ja osallistujien tietoisella suostumuksella.

TEKIJÄT

HY ja JMS ovat osallistuneet merkittävästi käsikirjoituksen suunnitteluun, laadintaan ja sisällön tarkistamiseen ja ovat sopineet olevansa vastuussa tulostietojen tarkkuudesta ja tulkinnasta ja hyväksyneet lopullisen version julkaistavaksi. PDS, PRB, MPL, FSN, GJW, CTH, RDM, RN, EMC, ACE ja BST tarkastelivat ja hyväksyivät käsikirjoituksen sisällön ja hyväksyivät lopullisen version julkaistavaksi.

ILMAISEKSI

JMS on ProKidneyn palveluksessa ja on johtoryhmän jäsen. Kaikki muut kirjoittajat eivät ole ilmoittaneet eturistiriitoja.

OHEISMATERIAALI

Täydentävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit Täydentävät viitteet

VIITTEET

1. Hyväksytyt solu- ja geeniterapiatuotteet. Food and Drug Administration.Käytetty 17. tammikuuta 2021.

2. Pitkälle kehitetyt lääkkeet: yleiskatsaus. Euroopan lääkevirasto.Käytetty 17. tammikuuta 2021.

3. Xie Y, Bowe B, Mokdad A, et ai. Maailmanlaajuisen sairauden taakan tutkimuksen analyysi korostaa kroonisen munuaissairauden globaaleja, alueellisia ja kansallisia trendejä vuosina 1990–2016. Kidney Int. 2018;94:567–581.

4. Tautien torjunta- ja ehkäisykeskukset. Kansallinen terveys- ja ravitsemustutkimus, 2013–2014. Käytetty 17. tammikuuta 2021.

5. Little M, Kairath P. Regeneratiivinen lääketiede munuaissairauksissa. Kidney Int. 2016;90:289–299.

6. Kelley R, Werdin E, Bruce A. Tubulaarisilla soluilla rikastetut primaaristen munuaissolujen alapopulaatiot parantavat eloonjäämistä ja lisäävät munuaisten toimintaa kroonisen munuaissairauden jyrsijämallissa. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299:F1026–F1039.

7. Bartunek J, Terzic A, Davidson B, et ai. Sydänpoieettinen soluterapia edenneen iskeemisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon: tulokset 39 viikon kohdalla tulevasta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, valekontrolloidusta CHART-1 kliinisestä tutkimuksesta. Eur Heart J. 2017;38:648–660.

8. Forbes SJ, Gupta S, Dhawan A. Soluterapia maksasairauteen: siirrosta solutehtaan. J Hepatol. 2015;62(suppl 1):S157–S169.

9. Stavas J, Diaz-Gonzalez de Ferris M, Johns A, et ai. Protokolla ja lähtötiedot munuaisten autologisista soluterapiainjektioista aikuisilla, joilla on krooninen munuaissairaus, joka on seurausta munuaisten ja virtsateiden synnynnäisistä poikkeavuuksista. Blood Purif.Käytetty 17. tammikuuta 2021.

Hyeon Yu1, Paul D. Sonntag2, Peter R. Bream1, Michael P. Lazarowicz3, Francis S. Nowakowski4, Gregory J. Woodhead5, Charles T. Hennemeyer5, Ryan D. Muller6, Rakesh Navuluri7, Elaine M. Caoili8, Aaron C. , Brandon S. Tominna10 ja Joseph M. Stavas11

Radiologian laitos, Pohjois-Carolinan yliopisto, Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, Pohjois-Carolina; 2 Radiologian osasto, St. Luke's Regional Medical Center, Boise, Idaho; 3 Radiologian laitos, Floridan yliopisto, Gainesville, Florida; 4 Radiologian osasto, Icahn School of Medicine, Mount Sinai Hospital, New York, New York; 5 Department of Medical Imaging, University of Arizona College of Medicine, Tucson, Arizona; 6 Radiologian laitos, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee; 7 Radiologian laitos, Chicagon yliopisto, Chicago, Illinois; 8 Radiologian osasto, Michiganin yliopiston lääketieteellinen keskus, Ann Arbor, Michigan; 9 Radiologian laitos, Wisconsinin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta, Madison, Wisconsin; 10 Department of Radiology, Premier Radiology, Kalamazoo, Michigan; ja 11ProKidney ja radiologian laitos Creighton University School of Medicine, Omaha, Nebraska.

Kirjeenvaihto:

Hyeon Yu, Verisuoni- ja interventioradiologian osasto, Radiologian osasto, Pohjois-Carolinan yliopisto, Chapel Hill School of Medicine, 2016 Old Clinic, Campus Box 7510, North Carolina 27599.

Kidney Int Rep (2021) 6, 2486–2490.

ª 2021 International Society of Nephrology. Julkaisija Elsevier Inc. Tämä on avoimen pääsyn artikkeli CC BYNC-ND -lisenssillä.

AVAINSANAT: soluterapia; krooninen munuaissairaus; tietokonetomografia; interventio; tyypin 2 diabeettinen munuaissairaus.

For more information:1950477648nn@gmail.com