Katsaus geneettiseen testaukseen munuaistautipotilailla: yksittäisten nukleotidimuunnelmien diagnostinen tuotto ja kopiomäärän vaihtelut arvioituna munuaisfenotyyppiryhmissä ja niiden sisällä

AbstraktiGeneettinen munuaissairaussisältää monenlaisia ​​häiriöitä. Nämä voidaan karkeasti jakaa fenotyyppiryhmiin synnynnäiset epämuodostumatmunuaiset ja virtsatiet, ciliopatiat, glomerulopatiat, kivisairaudet, tubulointerstitiaalinen munuaissairaus ja tubulopatiat. Monet etiologiat voivat johtaa krooniseen munuaissairauteen, joka voi edetä loppuvaiheen munuaissairaudeksi. Vaikka jokainen yksittäinen sairaus on harvinainen, nämä geneettiset häiriöt muodostavat yhdessä suuren osan munuaissairaustapauksista. Massiivisen rinnakkaissekvensoinnin käyttöönoton myötä geneettinen testaus on tullut helpommaksi, mutta kattava analyysi diagnostisesta tuotosta puuttuu. Tämä katsaus antaa yleiskatsauksen geneettisen testauksen diagnostisesta tuotosta munuaissairauksien fenotyypeissä ja niiden sisällä systemaattisen kirjallisuushaun avulla, joka johti 115 artikkeliin. Potilaan, testin ja kohortin ominaisuudet, jotka voivat vaikuttaa diagnostiseen tuottoon, on korostettu. Kopioiden lukumäärän vaihteluiden havaitseminen ja niiden vaikutus diagnostiseen saantoon on kuvattu kaikille fenotyyppiryhmille. Myös geneettisen diagnoosin vaikutus potilaaseen ja perheenjäseniin, mikä voi olla diagnostista,terapeuttinen, ja prognostinen, näkyy läpimukana artikkeleita. Tämä tarkastelu antaa kliinikoille mahdollisuuden arvioida etukäteen todennäköisyys löytää geneettinen syy munuaissairaudelle potilaistaan.

AVAINSANAT:CKD, CNV,diagnostinen tuotto, geneettinen testaus, MPS, nefrogeneesi, arvostelu

NAPSAUTA TÄSTÄ TUTUSTUASI CISTANCHE CKD HOITOON

1|JOHDANTO

Geneettiset munuaissairaudetmuodostavat heterogeenisen ryhmän häiriöitä, jotka, vaikka yksittäin enimmäkseen harvinaisia, ovat yhdessä yleisiä ja tärkeitä todeta (Groopman et al., 2019). Geneettisen syyn tunnistaminen munuaissairauspotilailla on välttämätöntä potilaille ja heidän perheenjäsenilleen. Potilaalle geneettinen diagnoosi voi johtaa tietämykseen etiologiasta, yksilöllisestä hoidosta ja mahdollisuudesta saada neuvontaa ennusteista ja perhesuunnitteluvaihtoehdoista. Perheenjäseniä voidaan neuvoa presymptomaattisista testauksista ja seulontavaihtoehdoista. Geneettinen diagnoosi voi olla tärkeä myös elämiseen liittyvässä munuaisten luovutuksessa. Geneettisen munuaissairauden eri kategoriat voidaan erottaa (Hildebrandt, 2010). Tärkeä kliininen esitys on krooninen munuaissairaus (CKD), joka voi edetä loppuvaiheen munuaissairaudeksi (ESKD), jolla on suuri sairaustaakka (Coresh, 2017). Monet syyt voivat johtaa tähän lopulliseen yhteiseen päätepisteeseen (Groopman et al., 2019). Kaiken kaikkiaan geneettisessä munuaissairaudessa useiden geenien patogeeniset variantit voivat aiheuttaa yhden fenotyypin (geneettinen heterogeenisyys), ja tietyn geenin patogeenisillä varianteilla voi olla useita kliinisiä esityksiä (pleiotropia) (Stokman et al., 2016).

Massiivisen rinnakkaissekvensoinnin (MPS) käyttöönotto, jota aiemmin kutsuttiin seuraavan sukupolven sekvensoinniksi, on tehnyt monogeenisten munuaissairauksien (MKD) testaamisen helpommaksi ja siten helpommaksi diagnosoida MKD:tä. Tämä on johtanut moniin uusiin oivalluksiin, mutta kattava analyysi diagnostisesta saannosta fenotyyppien välillä ja sisällä puuttuu. Geenitestauksen todennäköisen diagnostisen tuoton arvioiminen tietyllä potilaalla on olennaista, jotta voidaan määrittää mahdollisuus diagnosoida monogeeninen sairaus geenitestejä suoritettaessa. Tämä arvioitu tuotto yhdessä tekijöiden, kuten kustannusten, saatavuuden, mutta myös potilaan ja/tai vanhempien erityistarpeiden kanssa esimerkiksi perhesuunnittelun tai asumiseen liittyvän munuaisten luovutuksen suhteen, ohjaa geenitestauksen yhteistä päätöksentekoa. Useat tutkimukset raportoivat geneettisen testauksen vaihtelevista diagnostisista tuloksista mahdollisesti geneettisten munuaissairauden fenotyyppien osalta. Vaihtelevat raportoidut diagnostiset tuotokset voivat johtua eroista (a) potilaan ominaisuuksissa, (b) geneettisten testien ominaisuuksissa ja/tai (c) kohortin ominaisuuksissa. Potilastekijät, jotka voivat vaikuttaa diagnostiseen tuottoon, ovat positiivinen sukuhistoria, munuaisten ulkopuoliset piirteet, oireyhtymä ja vakava sairaus, mukaan lukien taudin varhainen alkaminen ja ESKD:n esiintyminen (Knoers et al., 2022). Testiominaisuuksia, jotka voivat vaikuttaa raportoituun tuottoon, ovat analysoitujen geenien määrä (laajentuu kaikkiin geeneihin [eksomi] tai genomin laajuiseksi enintään), arvioidaanko kopiomäärän vaihteluita (CNV), tehdäänkö lisätestejä vaikeille genomialueille ( esim. MUC1 ja PKD1:n eksoni 1), mutta myös tehdäänkö trio-analyysit (lapsi ja molemmat vanhemmat testattu) ja erottelu lisävarianttien luokittelua varten. Myös kohortin erityispiirteet voivat olla tärkeitä. Kliinisessä kohortissa (peräkkäisissä tapauksissa) fenotyypit ovat usein vähemmän homogeenisia ja populaatio saattaa edustaa enemmän omalla klinikalla havaittuja potilaita. Tutkimuskohortissa sovelletaan vaihtelevia inkluusio- ja poissulkemiskriteereitä, potilaat valitaan usein geneettiseen diagnoosiin epäillyistä tapauksista useista keskuksista, eikä diagnostisen tuoton tuloksia aina voida yleistää diagnostiseen ympäristöön. Toinen tärkeä muuttuja voi olla kohortin koko.

Tässä katsauksessa pyrimme määrittämään geneettisten testien diagnostisen tuoton mahdollisten geneettisten munuaissairauden fenotyyppien sisällä ja niiden välillä. Potilaiden, testien ja kohortin ominaisuudet, jotka vaikuttavat erilaisiin tuloksiin, on korostettu. Tarjoamme yksityiskohtaisen ja vivahteikkaan yleiskatsauksen, joka voi auttaa punnitsemaan eri julkaisujen merkitystä ja sisältäen mahdollisesti hyödyllistä tietoa kliinisen käytännön kannalta. Korostamme myös kerättyjen tutkimusten pohjalta geneettisten diagnoosien kliinistä vaikutusta ja näytämme, miten geenitestauksen lähestymistavat ovat kehittyneet vuosien varrella.

TAULUKKO 1 PubMed-haun suorittamiseen käytetyt termijoukot j Joukot (1) ja (2) yhdistettiin yhdeksi hauksi käyttämällä Boolen operaattoria "AND". Sama tehtiin joukoille (1) ja (3) Joukkotermit otsikko/tiivistelmä

(1) Munuaiset TAI Munuaiset TAI Alport TAI ADPKD TAI ARPKD TAI CAKUT TAI ciliopatia TAI nefronoftiitti TAI nefroli* TAI nefroni* TAI nefrogeeninen TAI glomerulukset* TAI uroli* TAI virtsateiden TAI tubulopatia* TAI nefropatia

(2) Diagnostinen saanto TAI tuotto TAI geneettinen testi TAI WES TAI WGS TAI koko eksomin sekvensointi TAI koko eksomin sekvensointi TAI koko eksomin TAI koko genomi TAI koko eksomin TAI koko genomi TAI geenipaneeli TAI geenipaneelit TAI monigeenipaneeli TAI monigeenipaneelit TAI koko genomin sekvensointi TAI MPS TAI massiivinen rinnakkaissekvensointi TAI massiivisesti rinnakkaissekvensointi TAI NGS TAI seuraavan sukupolven sekvensointi TAI seuraavan sukupolven sekvensointi TAI eksominen sekvensointi TAI genominen sekvensointi TAI kohdennettu geenisekvenssi* TAI kohdistettu sekvenssi* TAI kohdistettu paneeli*

(3) CNV TAI kopionumerovariantti TAI kopionumerovarianssi TAI kopionumerovarianssi TAI SNP-taulukko TAI SNP-taulukko TAI array-CGH TAI taulukko CGH

2|MENETELMÄT

2.1|Opiskeluvalinta

Tarkastelukysymykseen: "Mikä on geneettisen testauksen diagnostinen tuotto missä tahansa munuaissairaudessa ja mitkä potilas-, kohortti- ja testiominaisuudet vaikuttavat diagnostiseen tuottoon", suoritettiin systemaattinen kirjallisuushaku. Tätä arvostelua ei ole rekisteröity arvostelutietokantaan. PubMed-tietokannasta tehtiin haku 2. huhtikuuta 2021 käyttäen taulukossa 1 esitettyjä termejä. Kaksi arvioijaa valitsi itsenäisesti artikkelit ennalta määrättyjen mukaanottokriteerien perusteella käyttämällä Rayyania (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz ja Elmagarmid, 2016). Erimielisyydet ratkaistiin yksimielisesti tai kolmannen arvioijan avulla.

Kaikki nämä sisällyttämiskriteerit olivat pakollisia: (a) alkuperäinen artikkeli, joka on julkaistu viimeisen 10 vuoden aikana, (b) osallistujat ihmisistä, (c) raportoitu tai pääteltävissä oleva geneettisen testauksen diagnostinen tuotto, (d) potilailla oli jonkinlainen munuaissairaus ja (e) ) vähintään 30 riippumattoman potilaan kohortti. Munuaissyöpään keskittyvät artikkelit jätettiin pois. Lisää artikkeleita tunnistettiin ja sisällytettiin lumipalloilla.

2.2|Tietojen poiminta

Tietojen poiminta suoritettiin käyttämällä ennalta määritettyjä tietokenttiä. Tutkimukset ryhmiteltiin seuraaviin munuaissairauden fenotyyppiryhmiin: autosomaalinen dominantti tubulointerstitiaalinen munuaissairaus (ADTKD), synnynnäiset munuaisten ja virtsateiden poikkeavuudet (CAKUT), ciliopatiat (jaettu autosomaaliseen dominanttiin polykystiseen munuaissairauteen [ADPKD] ja muut/sekoitetut ciliopatiat) , glomerulopatia (nefroottinen oireyhtymä [NS] ja muu/seka), munuaiskivitauti/virtsakivitauti, tauopatiat, ESKD ja sekamunuaissairauden fenotyypit. Kaikki tutkimukset, tiedot.

potilaan ominaisuuksien, kohortin ominaisuuksien ja suoritetun geneettisen testin perusteella. Tiedot poimitusta kohortista olivat mukana olevien potilaiden lukumäärä, fenotyyppi ja kohortin tyyppi (kliininen kohortti tai tutkimuskohortti). Kohorttia pidettiin kliinisenä kohorttina, jos kohortti oli peräisin selkeästi määritellystä kliinisestä ympäristöstä (esim. kaikki peräkkäiset potilaat, jotka saivat munuaisensiirron) ja/tai raportoivat geenitestien tuloksista diagnostisesta ympäristöstä (esim. kaikki potilaat, joihin on lähetetty geeni paneelitestaus). Potilaiden poimittuja ominaisuuksia olivat: perhetapausten prosenttiosuus, sukulaisuussuhteen prosenttiosuus, munuaisten ulkopuolisia piirteitä sisältävien tapausten prosenttiosuus, taudin alkamisikä ja ESKD:tä sairastavien ihmisten prosenttiosuus. Geneettistä testiä varten erotetut tiedot sisälsivät: seulottujen geenien lukumäärän ja sen, suoritettiinko yksi nukleotidivariantti (SNV) ja/tai CNV-analyysi. CNV-analyysi katsottiin suoritetuksi, myös jos vain yksi geeni arvioitiin. CNV:t määriteltiin tässä deleetioiksi tai kaksoiskappaleiksi, jotka ovat liian suuria perinteisellä sekvensoinnilla havaittavaksi. Poistettiin geneettisen testin tyyppi (esim. MPS-pohjainen monigeenipaneeli, yhden nukleotidin polymorfismi [SNP] array, koko eksomin sekvensointi [WES], koko genomin sekvensointi [WGS] jne.), mukaan lukien CNV-analyysin tyyppi. Diagnostinen saanto joko otettiin paperista tai laskettiin tiedoista. Todennäköiset patogeeniset variantit ja patogeeniset variantit sisällytettiin diagnostiseen tuottoon, elleivät kirjoittajat määrittäneet variantin luokittelun yksityiskohtia. Siinä tapauksessa tekijöiden ilmoittama tuotto poimittiin. Jos kirjoittajat käyttivät poikkeavaa termiä kuvaamaan muunnelmia (eli muuta termiä kuin [todennäköisesti] patogeeninen, esim. "todennäköisesti taudin aiheuttava" tai "mahdollisesti patogeeninen"), tämä termi ja siihen liittyvä sato erotettiin. Myös kunkin artikkelin varianttien arvioinnissa käytetyt kriteerit huomioitiin. Ehdokasgeenejä ei sisällytetty diagnostiseen tuottoon, vaan ne korostettiin "huomautuksen arvoisena". Diagnostinen saanto laskettiin ja merkittiin fenotyyppikohtaisesti kohorteissa, joissa oli sekafenotyyppejä. Kun oli saatavilla tietoja kohortista, josta testattu populaatio oli johdettu, laskettiin myös suurempaan kohorttiin ekstrapoloitu diagnostinen tuotto (esim. kun tietty siirtopotilaiden alaryhmä testattiin geneettisesti, diagnostinen saanto ekstrapoloitiin koko ryhmään elinsiirtopotilaiden kohortti). Jos ilmoitettiin, niiden tapausten prosenttiosuus, joilla oli tuntematon merkitys, erotettiin. Laskimme myös tuoton pelkästään CNV:iden perusteella ja määritimme, kuinka suuri prosenttiosuus raportoidusta diagnostisesta saannosta voidaan selittää CNV:illä. Kun tutkimuksessa kerrottiin potilaan ominaispiirteestä, joka vaikutti positiivisesti diagnostiseen tuottoon, tämä todettiin. Myös kaikki asiaankuuluvat lisätiedot poimittiin. Lopuksi määritimme geenien lukumäärän, jotka olivat vastuussa diagnostisen tuoton ylimmästä 50 prosentista. Vastuussa olevat geenit kirjattiin, elleivät geenit olleet vastuussa vain yhdestä positiivisesta tapauksesta ja/tai useista geeneistä, jotka koostuivat lopullisista prosenttiosuuksista.

2.3|Tietojen visualisointi

Tiedot koottiin yhdistämällä kohortin, potilaan ja testin ominaisuudet ja tulokset diagnostisesta tuotosta fenotyyppiryhmäkohtaisesti yhteenvetotaulukkoon. Tarkemmat katsaukset kaikista tutkimuksista koottiin erillisiin taulukoihin sairausryhmittäin. Tarkastelimme ensin potilaan ominaisuuksia, jotka vaikuttavat positiivisesti diagnostiseen tuottoon yhdessä tutkimuksessa, ja kuvailimme tätä yhteenvetotaulukossa. Seuraavaksi arvioimme potilaan, kohortin ja testiominaisuuksien vaikutusta eri tutkimusten välillä. Näiden ominaisuuksien vaikutuksen visualisoimiseksi SPSS:llä (versio 26, IBM, New York, NY) tehtiin sirontakaavioita, laatikkokaavioita ja ympyräkaavioita, joiden avulla tarkastellaan kahden kvantitatiivisen muuttujan välistä suhdetta yhdessä tutkimuksessa kaikissa tutkimuksissa. Välttääksemme erittäin vaihtelevista tutkimuksista saatujen tietojen ylitulkintoja, päätimme esittää tiedoista vain visuaalisen esityksen emmekä tee tilastollisia testejä.

3|TULOKSET

PubMed-haku tuotti 5 361 artikkelia. Otsikon, abstraktin ja koko tekstin seulonnan jälkeen jäljelle jäi 98 hakukriteerit täyttävää artikkelia. Lisäksi 17 artikkelia tunnistettiin ja sisällytettiin lumipallojen avulla.

Taulukko 2 antaa yleiskatsauksen raportoiduista sadoista tautiryhmittäin. Kutakin sairausryhmää kohden sisällytettiin 4–25 artikkelia vaihtelevin potilas-, testi- ja kohortin ominaisuuksin tutkimusta kohti. Diagnostiset tulokset vaihtelivat suuresti kunkin sairausryhmän sisällä ja eri tautiryhmien välillä (taulukko 2; kuva 1a). Meillä on alhaisin diagnostinen saanto CAKUT-sairausryhmässä ja korkein diagnostinen saanto ciliopatiaryhmässä ja tässä ryhmässä vielä korkeampi saanto ADPKD-ryhmässä. Kuitenkin CAKUT-tautiryhmässä löysimme korkeimman diagnostisen tuoton perustuen yksinomaan CNV:ihin (kuva 1b). Kun tarkastelemme tuottoa ekstrapoloituna suurempaan kohorttiin, huomaamme usein alun perin raportoitua alhaisemman tuoton, kuten odotimme (taulukko 2). Nämä arvot edustavat vähimmäisdiagnostista saantoa lähtöpopulaatiolle.

Täydentävässä taulukossa 1 sairausryhmät on esitetty tarkemmin. Potilaan, kohortin ja testin ominaisuudet, mukaan lukien huomionarvoiset yksityiskohdat, kuvataan yksittäisen tutkimuksen mukaan. Kun saatavilla oleva diagnostinen saanto fenotyyppiä kohti (erityisesti lisätaulukossa 1h, joka kattaa sekamunuaissairauden fenotyypit) ja suurempaan alkuperäpopulaatioon ekstrapoloitu diagnostinen saanto sisällytetään.

Viisi tutkimusta raportoi ESKD-populaatiosta, joka oli jonotuslistalla siirtoleikkaukseen tai oli saanut munuaisensiirron (lisätaulukko 1g). Diagnostinen saanto näissä tutkimuksissa vaihteli 0,5 %:sta (vain täydelliset geenideleetiot 20 arvioidussa geenissä) 50,9 %:iin geneettisesti testatuilla potilailla tutkimuksen aikana. Kun tämä ekstrapoloitiin yksittäisiin ekstrapoloituihin munuaisensiirtopotilaiden kohorteihin (odotuslistalla), saanto vaihteli välillä 12,5–24,6 %.

Kymmenen tutkimusta eri sairausryhmistä raportoi tuntemattomasta alkuperästä olevasta munuaissairaudesta (potilaat, joiden kliininen fenotyyppi ei viittaa tiettyyn diagnoosiin). Fenotyyppiryhmät käsittävät ADTKD (1), ESKD (3) ja sekamunuaissairauden fenotyypit (6). Diagnostinen saanto potilaiden populaatiossa, joilla oli tuntemattomasta syystä peräisin oleva familiaalinen nefropa, tutkittu ADTKD:n suhteen, oli 29,5 %. Tutkimuksissa, joissa tutkittiin ratkaisemattoman etiologian ESKD:tä, diagnostinen saanto vaihteli välillä 11,6-44,4 %. Kuudessa tutkimuksessa, joissa käytettiin sekamunuaissairauden fenotyyppejä, saanto potilailla, joilla oli tuntematonta alkuperää oleva nefropatia viidessä tutkimuksessa, oli 17,1-56,3 %, ja yhdessä tutkimuksessa raportoitu saanto oli 0 % (vain viidellä potilaalla oli tuntematonta alkuperää oleva nefropatia 204 potilaan kohortti). Taulukko 3 antaa yleiskatsauksen eri tutkimusten korostamien geneettisten diagnoosien kliinisistä vaikutuksista, jaettuna diagnostisiin vaikutuksiin, terapeuttisiin vaikutuksiin ja ennustevaikutuksiin.

KUVA 1 Diagnostinen saanto sairausluokkien välillä. a) Diagnostinen tuotto sairausluokkakohtaisesti. Spesifisten fenotyyppien alajaottelua "sekoitetun munuaissairauden fenotyypit" -ryhmän sisällä ei ole laskettu yhteen vastaaviin erillisiin sairausryhmiin, koska potilas/testi/kohortti ei ole saatavilla fenotyyppikohtaisesti tämän ryhmän tutkimuksissa. Suluissa mukana olevien tutkimusten määrä. (b) Diagnostinen saanto perustuu vain kopiomäärän vaihtelun (CNV) havaitsemiseen. Suluissa CNV-analyysin suorittaneiden tutkimusten määrä. (c) Prosenttiosuus diagnostisesta kokonaissaannosta (a) selitettynä CNV:illä (b). Suluissa opintojen kokonaismäärä. Tämä on alipaneelien (b) ja (a) välinen suhde, joka osoittaa kuinka paljon CNV-testaus vaikutti diagnostiseen saantoon tutkimusta kohti

3.1|Diagnostiseen tuottoon vaikuttavat ominaisuudet

3.1.1|Potilaan ominaisuudet

Tarkasteltaessa potilaan ominaisuuksia, jotka vaikuttavat diagnostiseen saantoon tietyssä tutkimuksessa, havaitsemme, että useat tutkimukset raportoivat positiivisen vaikutuksen diagnostiseen tuottoon perustuen positiiviseen sukuhistoriaan (n=18 tutkimusta), sukulaisuuteen (n=12), munuaisten ulkopuoliseen. ominaisuudet (n=16), taudin varhainen puhkeaminen (n=14) ja ESKD (n=8) taulukossa 2 ja täydentävässä taulukossa 1 kuvatulla tavalla. Myös joitain lisäominaisuuksia mainitaan , kuten spesifiset fenotyypit, alempi transplantaation jälkeinen uusiutuminen ja vasteen puute steroidiresistentin NS (SRNS) fenotyypin immunosuppressiivisille aineille (taulukko 2).

Kun arvioimme näitä samoja muuttujia (perhehistoria, munuaisten ulkopuoliset piirteet, taudin varhainen alkaminen ja ESKD) tutkimusten välillä, näemme selvästi, että kohorteissa, joissa on suuri prosenttiosuus suvussa esiintyviä tapauksia ja kohorteissa, joissa on suuri prosenttiosuus munuaisten ulkopuolisia tapauksia, diagnostinen saanto on suurempi (kuva 2a,b). Emme kuitenkaan näe tätä samaa selkeää mallia kohortteissa, joissa on korkea sukulaisuusprosentti tai korkea ESKD-prosentti (kuva 2c, d). Kun tarkastelemme kohortteja, joissa on suuri prosenttiosuus aikuisilla alkavista tapauksista, havaitsemme sekä alhaisen että korkean diagnostisen tuoton prosenttiosuuden (kuva 2e). Kohorteissa, joissa ei ole (0 %) aikuisilla alkaneita tapauksia, näemme saman, ja suuri osa vähätuottoisista tutkimuksista selittyy CAKUT-ryhmällä. CNV-analyysin tärkeys on korostettu kuvassa 2f, jossa havaitaan korkea diagnostinen tuotto lapsuudessa alkaneessa sairaudessa verrattuna aikuisiän sairauteen.

3.1.2|Kohortin ominaisuudet

Kuvassa 3a näytämme testattujen potilaiden lukumäärän kohortissa suhteessa diagnostiseen saantoon. Havaitsemme, että diagnostinen tuotto laskee suuremmissa kohortteissa. Kun vertaamme kliinisten kohorttien diagnostista saantoa edustavia boxplotteja tutkimuskohorttien kanssa, selvää eroa ei näytä olevan (kuvio 3b). Käytimme diagnostista saantoa testatussa kliinisessä kohortissa emme ekstrapoloidussa kohortissa, koska ekstrapoloidusta kohortista ei aina ollut saatavilla tietoja.

3.1.3|Testin ominaisuudet Kuvassa 4 on esitetty testien ominaisuudet tutkimusten välillä. Näyttää siltä, ​​että mitä suurempi määrä analysoituja geenejä on, sitä pienempi on diagnostinen saanto (kuvio 4a). Kun yhdistimme sekvensointimenetelmiä diagnostiseen tuottoon, havaitsimme, että yksittäisen geenin testaus oli pienempi diagnostinen saanto kuin silloin, kun testattiin useita geenejä (2–10), ja havaitsimme saman pienillä geenipaneeleilla (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|CNV-analyysi

CNV:t arvioitiin useimmiten sairausryhmissä CAKUT, ciliopatia, tauopatiat, ESKD ja sekamunuaissairauden fenotyypit. Munuaiskivitaudissa/virtsakivitautissa CNV:itä ei koskaan arvioitu. Pelkästään CNV-testaukseen perustuva diagnostinen tuotto oli korkein CAKUT-potilailla, jota seurasi tautiryhmä, jossa oli sekafenotyyppejä ja ciliopatioita. CNV:iden osuus diagnostiseen tuottoon oli myös suurin CAKUT- ja ciliopatiaryhmissä. Kun tutkimuksissa arvioitiin sekä CNV:itä että SNV:itä, havaitsimme suurimman prosenttiosuuden CNV:istä CAKUT- ja tauopatioissa (kuva 1c). HNF1B-deleetiot, jotka aiheuttavat Gitelmanin (kuten) tubulopatian, selittivät CNV:iden suuren prosenttiosuuden jälkimmäisessä. Käytettiin erilaisia ​​CNV-testausmenetelmiä, joista suurin saatiin yksittäisellä geenillä ja taulukkopohjaisella CNV-testauksella (lisäkuva 3).

3.2|Ydingeenit

Kaikissa mukana olevissa tutkimuksissa rajoitettu määrä geenejä oli vastuussa suuresta osasta selitetyistä tapauksista, kuten kuvassa 5. Havaitsimme, että enintään 10 geeniä oli vastuussa vähintään 50 %:sta ratkaistuista tapauksista, usein vain yhdestä neljään. vastuussa olevat geenit. Fenotyyppiryhmissä ADTKD ja APDKD vain yksi geeni (UMOD tai MUC1 ja PKD1, vastaavasti) vastasi 50 %:sta raportoidusta saannosta yhdessä tutkimuksessa. Mutta myös fenotyyppiryhmissä, joilla oli erilaisia ​​munuaissairauden fenotyyppejä, havaitsimme, että muunnokset enintään 10 geenissä johtuivat 50 prosentista diagnostisesta saannosta. Geenit, jotka ovat vastuussa suurimmasta 50 %:n tuotosta, näkyvät paneelissa (b). Tutkimuskohtaiset tiedot löytyvät lisätaulukosta 3.

KUVA 2 Hajakuvaajat, jotka osoittavat diagnostisen tuloksen ja potilaan ominaisuuksien välisen suhteen. Selite kuvaa useita tutkimuksia, joista oli saatavilla tietoja tästä potilaan ominaispiirteestä. Värit osoittavat sairausryhmän, josta tutkimus on peräisin. Jokainen piste edustaa yhdelle tutkimukselle sitä, mikä prosenttiosuus tietystä ominaisuudesta oli kyseisessä kohortissa ja mikä diagnostinen saanto saatiin samasta tutkimuksesta. a) Niiden tapausten prosenttiosuus, joiden sukuhistoria on positiivinen suhteessa diagnostiseen tuottoon. (b) Niiden tapausten prosenttiosuus, joissa on munuaisten ulkopuolisia piirteitä suhteessa diagnostiseen saantoon. (c) Sukuperäisestä perheestä peräisin olevien tapausten prosenttiosuus suhteessa diagnostiseen saantoon. (d) Niiden tapausten prosenttiosuus, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESKD) suhteessa diagnostiseen saantoon. (e) Niiden tapausten prosenttiosuus, joissa sairaus on alkanut aikuisiällä suhteessa diagnostiseen saantoon. (f) Niiden tapausten prosenttiosuus, joissa sairaus on alkanut aikuisiällä, suhteessa diagnostiseen tuottoon vain kopioluvun vaihteluiden (CNV) perusteella.

Tukipalvelu:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop