Tulehdus, imusolmukkeet ja sydän- ja verisuonisairaudet: kroonisen munuaissairauden lisääntyminen

Abstrakti

Tarkistuksen tarkoitus -Munuaissairauson vahva suoliston mikrobiomin koostumuksen ja aineenvaihdunnan modulaattori, joka tuottaa myrkkyjä ja tulehdustekijöitä. Näiden haitallisten tekijöiden ensisijaiset reitit ovat verisuonet ja hermot. Vaikka imusuonet ovat vastuussa interstitiaalisten nesteiden, makromolekyylien ja solujen puhdistumisesta, tiedetään vähän siitä, onko ja mitenmunuaisvauriovaikuttaa suoliston lymfaattiseen verkostoon.

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATAksesi CISTANCHE CKD-HOITOJEN VARTEN

Viimeaikaiset löydöt—Munuaisvauriostimuloi suoliston lymfangiogeneesiä, aktivoi lymfaattisia endoteelisoluja ja lisää suoliliepeen imusolmukkeiden virtausta. Munuaisvaurioituneiden eläinten suoliliepeen imusolmuke sisältää lisääntyneitä sytokiinejä, immuunisoluja, isolevuglandiinia (IsoLG), erittäin reaktiivista dikarbonyyliä, ja apolipoproteiini AI:ta (apoAI). IsoLG on lisääntynyt sykkyräsuolessamunuaisvaurioituneita eläimiäja myeloperoksidaasille altistuneet suoliston epiteelisolut tuottavat enemmän IsoLG:tä. IsoLG-modifioitu apoAI lisää suoraan imusuonten supistuksia ja aktivoi lymfaattisia endoteelisoluja. IsoLG:n estäminen karbonyylinpoistoainehoidolla vähentää suoliston lymfangiogeneesiä munuaisvaurioituneilla eläimillä. Ryhmämme ja muiden tekemät tutkimukset ehdottavat uutta välittäjää (IsoLG-modifioitu apoAI) ja uutta reittiä (suolen lymfaattinen verkosto) munuaisten suoliston ja sydämen välisessä ristikeskustelussa.

Yhteenveto – Munuaisvaurio aktivoi suolen lymfangiogeneesiä ja lisää lymfaattista virtausta sellaisten mekanismien kautta, joihin liittyy suolistossa muodostunut IsoLG. Tiedot tunnistavat uuden reitin munuaisen suoli-sydänakselilla ja esittävät uuden kohteenmunuaissairaus- aiheutetut suolistohäiriöt, jotka voivat vähentää merkittäviä haitallisia seurauksiamunuaisten vajaatoiminta, nimittäin sydän- ja verisuonitauti.

AvainsanatKrooninen munuaissairaus; Suolet; Lymfaatit;Immuunijärjestelmän aktivointi; Isolevuglandiinit

Johdanto Tulehdus on sydän- ja verisuonitautien keskeinen välittäjä

Sydän- ja verisuonisairaus (CVD) on suurin kuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti, ja sydänkohtaukseen ja aivohalvaukseen johtava ateroskleroottinen sairaus on sen yleisin esitys. Matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (LDL-C) on keskeinen ateroskleroosin ja sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä. Vaikka lipidejä alentavat hoidot tarjoavat suuren hyödyn ateroskleroosiin ja vähentävät tehokkaasti sydän- ja verisuonitapahtumia, huomattava jäännösriski kuitenkin säilyy [1]. Kahden viime vuosikymmenen aikana klassinen "jäännöskolesteroliriski" on korvattu "jäännöstulehdusriskillä". Vaihtuva käsite heijastaa runsaasti kokeellisia, epidemiologisia ja kliinisiä tutkimuksia koskevia tietoja, jotka osoittavat, että tulehdus on ateroskleroottisen CVD:n kriittinen tekijä. Eläintutkimukset ja kliiniset havainnot osoittavat, että tulehdussoluilla on keskeinen rooli sydän- ja verisuonitautien alkamisessa ja etenemisessä [2]. Kolesterolipitoisten makrofagien kerääntyminen valtimon sisäkalvoon on ateroskleroottisten rasvaputkien muodostumisen tunnusmerkki [3]. Myöhempi neutrofiilien ja T- ja B-solulymfosyyttien infiltraatio määrittää alttiuden plakin repeämiselle ja siten akuuteille CVD-tapahtumille. Tulehdussolut vapauttavat erilaisia ​​tekijöitä, jotka määrittävät plakin kasvun ja stabiilisuuden, ja proinflammatorisia sytokiineja, jotka aktivoivat endoteelisoluja ja värväävät lisää leukosyyttejä, jotka jatkavat paikallista tulehdusvastetta. Sytokiinit stimuloivat myös sileän lihaksen solujen proliferaatiota ja ekstrasellulaarisen matriisin kerrostumista sekä kollagenaaseja, jotka auttavat hajottamaan kuituhattuja ja vähentämään kollageenisynteesiä, mikä lisää plakin herkkyyttä repeytyä akuuttina kliinisenä CVD-tapahtumana.

Tutkimukset intensiivisestä hoidosta lipidejä alentavilla statiineilla osoittivat parempia kardiovaskulaarisia tuloksia ja paljastivat myös niiden kyvyn alentaa tulehdusmarkkereita, erityisesti C-reaktiivista proteiinia (CRP) ja interleukiineja (IL), mukaan lukien IL-1 [2]. CRP on herkkä systeemisen tulehduksen indikaattori, joka toimii sekä lisääntyneen tulehduksen ajurina että merkkinä. Seerumin CRP-tasot korreloivat voimakkaasti tulevien ateroskleroottisten CVD-tapahtumien riskin kanssa. Interleukiini-1 stimuloi IL-6-tuotantoa, mikä puolestaan ​​stimuloi CRP:n tuotantoa. Merkittävä Canakinumab Anti-inflammatorinen thrombosis Outcomes Study (CANTOS) -tutkimus potilailla, joilla oli sydäninfarkti ja CRP-taso > 2 mg/l, osoitti, että IL-1 luontaiseen immuniteettireittiin kohdistuvan monoklonaalisen kanakinumabivasta-aineen antaminen 4 vuoden ajan vuoden aikana toistuvien kardiovaskulaaristen tapahtumien määrä oli huomattavasti pienempi kuin lumelääke [4]. Eniten hyötyivät potilaat, jotka saavuttivat hoidon aikana korkean herkkyyden (hs)-CRP-tason < 2 mg/l. Edullinen vaikutus havaittiin ilman lipiditasojen alenemista lähtötasosta, mikä edisti "ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitautien tulehduksellista hypoteesia". Tutkimukset, joissa käytettiin muita anti-inflammatorisia aineita, vahvistivat entisestään tulehduksellista hypoteesia.

KolkisiiniKardiovaskulaarinenTulokset Trial (COLCOT) testasi anti-inflammatorista lääkettä kolkisiinia ja osoitti merkittävästi vähentyneen sydän- ja verisuonitapahtumien määrää, erityisesti sepelvaltimoiden revaskularisaatiota vaativien aivohalvauksen ja angina pectoriksen riskin pienenemistä [5]. Low-Dose Colchicine 2 (LoDoCo2) -tutkimus osoitti, että pieniannoksinen kolkisiini vähensi merkittävästi sydän- ja verisuonitautikuoleman, ei-proseduaalisen sydäninfarktin (MI), iskeemisen aivohalvauksen tai iskemian aiheuttaman sepelvaltimorevaskularisaatioon liittyvää päätepistettä [6]. Vaikka kanakinumabi ja kolkisiini ovat hyvin erilaisia ​​lääkkeitä, molemmat kohdistuvat NLRP3-inflammasomiin, moniproteiinikompleksiin, joka välittää tulehdusta, myös ateroskleroottisissa plakeissa [7]. NLRP3:n kokoamista ja aktivaatiota käynnistävät useat proatherogeeniset ärsykkeet, mukaan lukien modifioidut lipoproteiinit, kolesterolikiteet, lipopolysakkaridi ja reaktiiviset happilajit. Vaikka kanakinumabi ja kolkisiini vaikuttavat NLRP3-reittien eri tasoilla, NLRP3:n keskeistä merkitystä korostavat epäonnistuneet kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin anti-inflammatorisia aineita, jotka kohdistuivat muihin tulehdusreitteihin, kuten p38-mitogeeniin liittyvän proteiinikinaasin (MAP) estäjiä. fosfolipaasi A2:n erittäviä tai lipoproteiiniin liittyviä muotoja (sPLA2 ja Lp-LPA2) ja purinergisen signaloinnin estämistä metotreksaatilla [8]. Kumulatiivisesti nämä havainnot tukevat ajatusta, että NLRP3-tulehdusreitin välittäjät, mukaan lukien IL-1, IL-18 ja alavirran efektori IL-6, ovat houkuttelevia kohteita sydän- ja verisuonitautien vähentämisessä.

Ateroskleroottisten lisäksisepelvaltimotauti, iskemiasta tai hemodynaamisesta ylikuormituksesta johtuvasta sydämen vajaatoiminnasta johtuvalla CVD:llä on myös tärkeä osuus tulehdus-/immuunijärjestelmistä [9]. Subkliinisen tulehduksen biomarkkerit, mukaan lukien IL-6, TNF- ja CRP, ennustavat sydämen vajaatoimintaa yhteisössä ja myös tuloksia potilailla, joilla on todettu mutta vakaa sydämen vajaatoiminta sekä potilailla, joilla on akuutti dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta [10, 11]. Eläinmalleilla ja potilailla, joilla on sekä akuuttia että kroonista sydämen vajaatoimintaa, on lisääntynyt sydänlihaksen infiltraatio solukomponenteilla, mukaan lukien makrofagit, syöttösolut, B-solut sekä immuunivasteen ei-sellulaariset komponentit, mukaan lukien tulehdusta edistävät sytokiinit (TNF, IL{{7}). }ß ja IL-6) ​​[12]. Sydämen vajaatoiminta lisää myös kuviontunnistusreseptoreja, mukaan lukien Toll-like reseptorit (TLR), RIG-I:n kaltaiset reseptorit (retinoiinihapon indusoivia), NOD:n kaltaisia ​​reseptoreita (NLR) ja NLRP3-tulehdusta kardiomyosyyteissä, endoteelisoluissa ja kudoksissa. asuvat immuunisolut. Meneillään olevat prekliiniset tutkimukset, jotka kohdistuvat tulehdukseen, käyttävät antisytokiinihoitoja, anti-inflammatorisia hoitoja, immunomodulatorisia hoitoja ja autoimmuunivasteisiin suunnattuja strategioita, mukaan lukien pienimolekyyliset CCR2-antagonistit, anti-CCR2-vasta-aine 128,129, CXCR3-CXCL9-reitti/CXCL-antagonisteina. vasta-ainepohjaisina terapeuttisina lääkkeinä T-solujen kohdentamiseen [9]. Mielenkiintoista on, että CANTOS-tutkimuksen osa-analyysi paljasti, että kanakinumabi vähensi annoksesta riippuvaa sydämen vajaatoiminnan kliinisiä tuloksia, mikä tukee ajatusta, että IL-1ß-inhibiitio saattaa hyödyttää sydämen vajaatoimintaa sairastavia potilaita [13]. Kuten ateroskleroottista sydän- ja verisuonitautia sairastavilla potilailla, suurin riski joutua sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan tai sydämen vajaatoimintaan liittyvän kuolleisuuden vuoksi havaittiin niillä, joiden hsCRP oli vähentynyt eniten.

Synnynnäinen sydänsairaus voi johtaa imusolmukkeiden poikkeamiin – Painegradientit sanelevat interstitiaalisen nesteen muodostumisen sekä imusolmukkeiden välittämän nesteen palautumisen sydän- ja verisuonijärjestelmään. Synnynnäinen sydänsairaus lisää usein keskuslaskimopainetta, mikä voi estää lymfaattisen poistumisen rintatiehyestä. Nämä rakenteelliset poikkeavuudet voivat myös aiheuttaa epänormaalia hemodynamiikkaa, joka johtaa lisääntyneeseen hydrostaattiseen paineeseen verisuoniverkostossa, mikä puolestaan ​​voi lisätä interstitiaalisen nesteen kertymistä jo heikentyneessä viemärijärjestelmässä. Näin ollen potilaille, joilla on synnynnäisiä sydänvikoja, erityisesti niille, joilla on yksikammiovaurioita, voi kehittyä lymfaattisia komplikaatioita, jotka vaikuttavat syvästi heidän lyhyen ja pitkän aikavälin tuloksiin [31]. On huomattava, että noin 13 %:lle potilaista, joilla on synnynnäinen sydänsairaus, joille tehdään palliatiivisia toimenpiteitä, esim. Fontan, kehittyy proteiinia menettävä enteropatia (PLE), hengenvaarallinen tila, jolle on tunnusomaista imusolmukkeen ja proteiinin vuotaminen suoleen [32]. Oletuksena on, että kohonnut keskuslaskimopaine lisää imusolmukkeiden tuotantoa ja heikentää rintakehän sisäistä lymfaattista poistumista, mikä johtaa suolen imusolmukkeiden laajentumiseen ja lymfaattisen nesteen ja proteiinin vuotamiseen suolen onteloon [33]. Mielenkiintoista on, että suurimmalla osalla Fontan-potilaista, joille kehittyy PLE, on kohonneet IFN- ja TNF-tasot, sytokiinit, joiden tiedetään häiritsevän suoliston epiteelin tiiviitä liitoksia ja edistävän proteiinin vuotoa [34]. Samoin plastiseen keuhkoputkentulehdukseen, joka on harvinainen mutta merkittävä komplikaatio Fontan-potilailla, esiintyy keuhkojen imusuonten laajentumista ja proteiinipitoisen imusolmukkeen epäasianmukaista kertymistä keuhkoihin, jotka jähmettyvät muodostaen muovimaisia ​​kipsiä, jotka tukkivat hengitysteiden luumeneja. Tulehdus voi myös osaltaan edistää tämän taudin etenemistä, koska on arveltu, että tulehdusvälittäjät voivat häiritä keuhkoepiteelin toimintaa, mikä helpottaa imusolmukkeiden vuotamista keuhkoputken puuhun [32].

Tukipalvelu:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop