Säteilyä suojaavat aineet, jotka estävät ionisoivan säteilyn aiheuttamia soluvaurioita

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tyler A. Smith1, Daniel R. Kirkpatrick2, Sean Smith2, Trevor K. Smith3, Tate Pearson4, Aparna Kailasam2, Kortney Z. Herrmann4, Johanna Schubertv2 ja Devendra K. Agrawal2*

Lääketieteellisestä kuvantamisesta on tullut keskeinen osa nykyaikaista lääketieteellistä diagnoosia. Viimeisten 10 vuoden aikana röntgentutkimusten ja tietokonetomografian (CT) käyttö on lisännyt vastaavasti potilaiden altistumistaionisoiva säteilylisätä yleisön tietoisuutta sen haitallisista vaikutuksista. Huolimatta yksittäisiin skannauksiin liittyvän säteilyannoksen huomattavasta laskusta, lääketieteellisen kuvantamisen lisääntynyt käyttö on merkittävä tekijä säteilyaltistuksessa ja säteilyyn liittyvässä patologiassa [1, 2]. Pitkäaikaiset tutkimukset toisen maailmansodan atomipommista selviytyneistä Japanissa; eli niillä, joilla on merkittävä säteilyaltistus, on havaittu lisääntyneen sekä leukemian että kiinteiden syöpien ilmaantuvuus [1]. Lineaarisen ei-kynnysmallin perusteella kuvantamiseen liittyvä säteily, vaikka se on varmasti vähemmän dramaattista kuin atomiräjähdys, voi aiheuttaa merkittäviä säteilyyn liittyviä riskejä. Säteilyaltistukseen liittyvien riskien tiedetään olevan korostuneempia nuoremmilla potilailla. Tämän tosiasian osoittaa leukemian ja kiinteiden kasvainten lisääntynyt esiintyvyys lasten atomipommista selviytyneiden joukossa verrattuna niihin, jotka ovat joutuneet saman säteilyaltistuksen vanhemmalla iällä [1]. Gilbert et ai. [2] osoitti annoksesta riippuvan suhteen säteilyaltistuksen ja leukemian, rintasyövän, kilpirauhassyövän ja muiden kiinteiden kasvainten välillä. Ionisoivalla säteilyllä on välittömiä, mitattavissa olevia haitallisia vaikutuksia soluihin, mukaan lukien lisääntyvät reaktiiviset happilajit (ROS), yksijuosteisten DNA-katkojen (SSB) ja kaksijuosteisten DNA-katkojen (DSB) syntyminen.

cistanchevoisäteilyn vastainen

Useat kirjoittajat ovat ehdottaneet useiden eri aineiden käyttöä säätelemään soluvaurioitasäteilyaltistus. Oletetaan esimerkiksi, että antioksidantit tai glutationia nostavat yhdisteet voivat pystyä vähentämään DNA-vaurioita, mikä teoreettisesti vähentää karsinogeneesiä säteilyn jälkeen [4, 5]. Vaikka monet tutkimukset ovat osoittaneet mahdollisia etuja useille eri aineille, säteilyä suojaavia yhdisteitä ei anneta rutiininomaisesti potilaille ennen lääketieteellistä kuvantamista tai sen jälkeen [6]. Tämän katsauksen tavoitteena on tiivistää ja kriittisesti arvioida kirjallisuudessa äskettäin julkaistuja löydöksiä, jotka tutkivat säteilyltä suojaavien aineiden käyttöä säteilyyn liittyvien soluvaurioiden välttämiseksi.

Ionisoiva säteilySitä käytetään laajalti lääketieteellisessä diagnostiikassa, syöpään liittyvässä hoidossa, ja sillä on muita teollisia sovelluksia [7]. Tunnettuja vaaroja, jotka liittyvät ihmisen altistumiseen ionisoivalle säteilylle, ovat solukuoleman induktio, geneettiset mutaatiot ja karsinogeneesi [7]. Suorien soluvaikutusten lisäksi säteilyaltistus voi myös vahingoittaa soluja synnyttämällä reaktiivisia happilajeja (eli vetyperoksidia, lipidihydroperoksideja, superoksidia, hydroksidia, hydridiä ja peroksinitriittiä). Reaktiivisia happilajeja (ROS) muodostuu, kun pienet molekyylit, pääasiassa vesi, ympäröivät solun biomakromolekyylit absorboivat ionisoivaa säteilyä. Nämä ROS:t reagoivat solusisällön, mukaan lukien DNA:n ja proteiinien, kanssa [7].

Solu reagoi lisääntyneisiin vapaiden radikaalien pitoisuuksiin tuottamalla luonnollisia antioksidantteja (mukaan lukien superoksididismutaasi, glutationi, katalaasi), jotka voivat minimoida tai eliminoida vapaiden radikaalien aiheuttamia vaurioita solurakenteille. Glutationiperoksidaasi katalysoi ensisijaisesti hydroksidi-ionien muuttumista vedeksi. Superoksididismutaasi muuttaa superoksidit vetyperoksidiksi, joka sitten muunnetaan hapeksi ja vedeksi katalaasin vaikutuksesta. Superoksididismutaasia esiintyy useissa eri isoformeissa, joista jokainen on erikoistunut solun tietyille alueille [8]. Kun solu altistuu lisääntyvälle ionisoivalle säteilylle, se lisää antioksidanttientsyymien ilmentymistä [8]. Kun ROS-taso kuitenkin ylittää nämä solupuolustukset, solu vaurioittaa (annoksesta riippuvaisella tavalla), joka voi johtaa karsinogeneesiin, teratogeneesiin, nekroosiin tai apoptoosiin.

Säteilyä suojaavien aineiden antamista on ehdotettu yhdeksi keinoksi vähentääsäteilyyn liittyvät haitalliset vaikutukset soluihin. Antioksidantit voivat toimia vapaiden radikaalien sieppaajina ja siten vähentää joitakin ionisoivan säteilyn aiheuttamia DNA-vaurioita [4, 7, 9, 10]. Teoriassa tämä interventio mahdollistaisi solujen puolustuskyvyn pysymisen säteilyaltistuksen synnyttämien vapaiden radikaalien tahdissa (olettaen, että solunsisäinen antioksidanttitaso on riittävä säteilyaltistuksen aikaan). Säteilyä suojaavat yhdisteet voivat tukahduttaa vapaiden radikaalien muodostumista, poistaa vapaita radikaaleja, indusoida luonnollista radioprotektoreiden tuotantoa (kuten superoksididismutaasin, glutationiperoksidaasin ja katalaasin), tehostaa DNA:n korjausta, vähentää säteilyn jälkeistä tulehdusreaktiota tai jopa viivyttää solujen jakautumista antaen enemmän aikaa solujen korjaamiseen tai apoptoosin läpikäymiseen [10] (taulukko 1). Vaikka säteilyä suojaavien aineiden on osoitettu vähentävän tehokkaita sädehoidon sivuvaikutuksia, diagnostisessa radiologiassa ei tällä hetkellä ole käytössä säteilysuojaaineita.

Yhteenvetona olemassa olevista kliinisistä säteilysuojaimista valmistetuista ehdokkaista teimme kirjallisuuskatsauksen käyttämällä Pubmed/MEDLINE-hakua avainlauseilla, mukaan lukien: "antioksidantit lääketieteellisessä kuvantamisessa", "antioksidantit sädehoidossa", "antioksidanttisäteily", "säteilyä suojaavat aineet", "säteilysuojaava sädehoito", "säteilysuojaava lääketieteellinen kuvantaminen" ja "säteilysuojaus". Sisällyttämiseksi artikkeleiden edellytettiin olevan vertaisarvioituja primaaritutkimusartikkeleita, jotka on julkaistu viimeisen 10 vuoden aikana ja jotka tutkivat yhtä tai enemmän aineita mahdollisina säteilysuoja-aineina. Tämä artikkeli on yhteenveto ja kriittinen analyysi valituista säteilysuojausta tutkivista artikkeleista. Lisäksi tässä artikkelissa on yhteenveto keskeiset havainnot, jotka liittyvät seuraavaan kliiniseen kysymykseen: voidaanko säteilysuojausaineita käyttää diagnostisessa kuvantamisessa DNA-vaurioiden vähentämiseksi?

In vitro -tutkimusten tulokset - In vitro: ihmisen lymfosyytit

Suurin osa säteilyä suojaavia aineita käsittelevästä kirjallisuudesta tulee ihmisen lymfosyyttien tutkimisesta in vitro ennen ja jälkeen altistuksensäteilyä. Joskus tähän sisältyy verinäytteiden ottaminen potilailta kliinisen kuvantamisen jälkeen. Yleensä näissä tutkimuksissa kvantifioidaan säteilyn aiheuttamia kaksijuosteisia DNA-katkoja (DSB:t) -H2AX-pesäkkeiden (H2AX) kautta. Esimerkiksi Brand et ai. [9] osoittivat, että useat antioksidantit, jos niitä annetaan ennen ihmisen veren altistamista säteilylle, voivat vähentää DSB:iden ilmaantuvuutta lymfosyyteissä. Tärkeää on, että N-asetyylikysteiini (NAC) ja C-vitamiini alensivat DSB-arvoja 43 ja 25 prosenttia, mikä oli merkittävästi enemmän kuin mikään muu tutkittu aine [9]. Mielenkiintoista on, että vaikka yksittäiset aineet osoittautuivat lupaaviksi säteilysuojaaineiksi, mikään tekijöiden testaamista yhdistelmistä ei osoittanut additiivista vaikutusta, kun useita aineita käytettiin yhdessä [9]. Tämä tutkimus tukee antioksidanttien, erityisesti NAC- ja C-vitamiinianalogien, käyttöä säteilyyn liittyvien DNA-vaurioiden estämiseksi. Kuten Brand et al. [9], Kuefner et ai. [11] suoritti tutkimuksen, jossa tutkittiin antioksidanttien sekoituksen (kalsiumaskorbaatti, d-alfa-tokoferyylisukkinaatti, karotenoidit, NAC, R- -lipoiinihappo, l-selenometioniini) vaikutuksia ihmisen lymfosyytteihin in vitro. Kuefner et ai. [11] teki tämän kahdella tavalla: ensin in vitro lymfosyyttejä käsiteltiin antioksidanteilla ja sitten säteilytettiin. Toiseksi verinäytteet otettiin 15, 30, 60 min, 2, 3, 5 tuntia tutkimuksen antioksidantteja sisältävän pillerin nauttimisen jälkeen, minkä jälkeen lymfosyytit säteilytettiin. Vaikka antioksidanttien antaminen säteilytyksen jälkeen ei johtanut DSB:iden vähenemiseen, esikäsittely antioksidanteilla aiheutti merkittäviä vähennyksiä DSB:issä: 23 prosentin vähennys 15 minuutin jälkeen ja 58 prosentin vähennys, jos se annettiin 60 minuuttia ennen säteilytystä [11]. Tällä tutkimuksella oli kliinistä arvoa, koska kokeellinen säteilyaltistus oli verrattavissa CT-skannauksen aikana saatuun säteilyaltistukseen. Toisessa tutkimuksessa sekä NAC:ta että C-vitamiinia annettiin välittömästi ennen ja sen jälkeen, kun potilaat altistettiin röntgensäteille. Potilaalta otettiin sitten veri ja DSB:t mitattiin lymfosyyteistä. Sekä C-vitamiinin että NAC:n havaittiin vähentävän DSB-arvoja H2AX:llä mitattuna verrattuna kontrolleihin [12]. Jokaisessa näistä tutkimuksista NAC vähensi merkittävästi säteilyyn liittyviä DNA-vaurioita ihmisen lymfosyyteissä.

Tärkeä tutkimus Reliene et al. [13] tarkastelivat NAC:n vaikutuksia ihmis-, hiiri- ja hiivamalleissa. Vaikka tässä tutkimuksessa havaittiin, että NAC vähensi H2AX-pesäkkeitä (DSB:iden korvike), siinä todettiin myös, että solupesäkkeiden eloonjääminen oli muuttumaton hiivassa ja ihmisen lymfosyyteissä. Toisin sanoen, vaikka NAC vähentää DNA-vaurioita, se ei välttämättä estä apoptoosia tai nekroosia. Tällä löydöllä voi olla merkittäviä mahdollisia seurauksia: NAC voi vähentää DNA-vaurioiden ilmaantuvuutta häiritsemättä syöpä- tai esisyöpäsolujen tarkoituksellista kuolemaa [13]. NAC:ien kyky vähentää tai välttää DNA-vaurioita suojaamatta soluja apoptoosilta voi lisätä sen kliinistä arvoa (verrattuna muihin antioksidantteihin).

Muut tutkimukset ovat keskittyneet erityisesti C-vitamiiniin ja sen johdannaisiin. Vuonna 2014 tehdyssä tutkimuksessa Xiao et al. [3] altisti ihmisen lymfosyytit säteilylle sen jälkeen, kun niitä oli maljattu 3 tunnin ajaksi erilaisilla pitoisuuksilla jommallakummalla kahdesta C-vitamiinijohdannaisesta: 6-O-palmitoyyliaskorbaatti (PlmtVC) tai l-askorbiinihappo (l-AA). Säteilyä suojaavana aineena PlmtVC ylitti l-AA:n, mikä osoittaa, etteivät kaikki C-vitamiinijohdannaiset ole yhtä tehokkaita antioksidantteina [3]. PlmtVC vähensi merkittävästi lipidien peroksidaatiota ja proteiinien karbonylaatiota verrokkeihin verrattuna ja nosti samalla endogeenistä glutationia [3]. PlmtVC vähensi myös merkittävästi DSB:iden kokonaismäärää verrattuna joko kontrolleihin tai l-AA:han [3]. Vaikka jotkut tutkimukset ovat osoittaneet C-vitamiinilla olevan radiosuojaavaa vaikutusta, toiset tutkimukset ovat osoittaneet C-vitamiinin voimistavansäteilyn aiheuttamia vaurioita[14–16]. Tämä kaksijakoisuus tekee C-vitamiinista kiistanalaisen aineen kliiniseen käyttöön radioaktiivisena aineena. Vaikka C-vitamiini ja NAC ovat osoittaneet lupaavia tuloksia, monia muita aineita on tutkittu käyttämällä ihmisen lymfosyyttejä in vitro. Alcaraz et ai. [17] suoritti tutkimuksen arvioidakseen 10 erilaista antioksidanttiyhdistettä (karnosiinihappo, vihreän teen uute, apigeniini, diosmiini, rosmariinihappo, l-askorbiinihappo, δ-tokoferoli, rutiini, amifostiini, dimetyylisulfoksidi) ehdokkaina radioaktiivisiksi aineiksi kromosomivaurioita vastaan. ionisoivalla säteilyllä (kontrollina ja vehikkelinä DSMO). Säteilytettyihin kontrolleihin verrattuna kaikki yhdisteet vähensivät DNA-vaurioita, ja suurimmat vaikutukset havaittiin rosmariinihapolla, karnosiinihapolla, δ-tokoferolilla (E-vitamiini) ja apigeniinillä [17]. Vähemmän tehokkaita aineita olivat l-askorbiinihappo, amifostiini, vihreä teeuute, rutiini ja diosmiini [17]. Sama kuvio nähtiin myös näiden aineiden tarjoaman säteilysuojan suuruuden suhteen [17].

Arivalagan et ai. [18] tutki karvakrolia (CVC) mahdollisena radioaktiivisena aineena sen kulutuksen turvallisuuden (se on yleinen elintarvikelisäaine), anti-inflammatoristen ja antioksidanttisten ominaisuuksien vuoksi. Tässä tutkimuksessa lymfosyytit kerättiin terveiltä yksilöiltä ja käsiteltiin sitten DMSO:lla tai CVC:llä ennen säteilytystä. Ei ole yllättävää, kutensäteilyäannos lisäsi solujen eloonjäämistä vähentynyt ja DNA-vaurio lisääntyi kontrolliryhmissä [18]. CVC:llä esikäsitellyt lymfosyytit kokivat tilastollisesti merkitsevän nousun niiden sietämässä tappavassa säteilyannoksessa verrokkeihin verrattuna. CVC-käsitellyissä lymfosyyteissä havaittiin myös merkittävä vähentyminen DNA-vaurioissa sekä vähentynyt lipidiperoksidaatio ja apoptoosi [18]. CVC näyttää vähentävän vapaiden radikaalien vaurioita kahdella tavalla: antioksidanttina ja vapaiden radikaalien sieppaajana [18]. CVC on lupaava säteilyä suojaava aine, jolla on vähän sivuvaikutuksia tai toksisuutta.

Fenoliglykosideilla, joita esiintyy luonnossa kasveissa, on myös osoitettu olevan antioksidanttisia ominaisuuksia [19]. Materska et ai. [19] tutki useita fenolisen glykosideja: sinapoyyli-E-glukosidia (sEg), kversetiini-3-O-ramnosidi-7-O-glukosidia (q3Or7Og), kversetiini-3-O-ramnosidia ( q3Or) ja luteoliini-7-O-(2- apiosyyli)glukosidi (l7O2ag). Kirjoittajat käyttivät ihmisen lymfosyyttejä, jotka oli saatu terveiltä ihmisluovuttajilta, ja altistivat ne sitten jollekin fenoliselle glykosidille ennen säteilytystä röntgensäteillä. Tutkijat havaitsivat, että q3Or osoitti suurinta säteilyä suojaavaa vaikutusta, sillä se vähensi DNA-vaurioita 50 prosenttia verrokkeihin verrattuna. Tärkeää on, että tässä tutkimuksessa nämä aineet eivät osoittaneet myrkyllisiä vaikutuksia ihmisen lymfosyytteihin [19]. Fenoliglykosideilla havaittiin myös olevan erinomaisia ​​antiradikaaleja [19]. Tässä tutkimuksessa yhdisteet, joilla oli suurempi superoksidiradikaaleja poistava kyky, osoittivat myös parempia säteilyä suojaavia vaikutuksia [19]. Myös muiden fenolisen glykosidien, mukaan lukien kiniini- ja klorogeenihapon, säteilyä suojaavia vaikutuksia ihmisen lymfosyytteihin on tutkittu in vitro. Yhdessä tutkimuksessa lymfosyytit altistettiin eri annoksilleRöntgensäteilyäja käsiteltiin eri pitoisuuksilla joko kiniinihappoa, klorogeenihappoa tai valekontrollia. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että lymfosyyteissä, jotka oli esikäsitelty sekä kiniinihapolla että klorogeenihapolla ennen säteilytystä, DNA-vaurioissa oli merkittävää vähenemistä geneettisen vaurioindeksin avulla [20]. Klorogeenihapon tapauksessa geneettisessä vaurioindeksissä ei kuitenkaan tapahtunut merkittäviä muutoksia alemmalla röntgensäteilyannosalueella [20]. Kiniinihappo vähensi myös säteilyn vahingoittamien solujen prosenttiosuutta [20]. Kvantitatiivisesti suojan suuruuden (perustuen geneettisen vaurioindeksin) laskettiin olevan 5,99–53,57 prosenttia kiniinihapolla ja 4,49–48,15 prosenttia klorogeenihapolla [20]. Kiniinihapon ja klorogeenihapon säteilysuojavaikutus näyttää olevan verrattavissa muihin fenolisten fytokemikaalien, kuten kurkumiinin, kofeiinihapon, hesperidiinin, vaniljan ja resveratrolin, kanssa [20]. Sekä kiniinihapon että klorogeenihapon havaitut vaikutukset voivat liittyä vierekkäisiin hydroksyyliryhmiin aromaattisessa jäännöksessä, jolla voi olla antimutageenisia, karsinogeenisia ja antioksidanttisia vaikutuksia in vitro [20].

Kanelihappo on fenoliaine, jota saadaan kaneliöljystä ja jolla on osoitettu olevan antioksidanttisia ominaisuuksia. Cinkilic et ai. [21] tutki kanelihapon radioprotektiivisia vaikutuksia röntgensäteilyn aiheuttamaa genomista epästabiilisuutta vastaan ​​ihmisen lymfosyyteissä. He havaitsivat, että kanelihapolla käsitellyillä lymfosyyteillä oli merkittävä väheneminen DNA:n DSB:issä (vaihteluväli 16-55 prosenttia) verrokkeihin verrattuna [21]. Kanelihapolla tehty esikäsittely vähensi myös geneettisiä kokonaisvaurioita [21]. Kanelihappo ei yksinään lisännyt DSB:tä tai muita DNA-vaurioita, mikä viittaa siihen, että se ei ole genotoksinen [21]. Kirjoittajat havaitsivat, että kanelihappo vähensi röntgensäteilyn aiheuttamaa DNA-vauriota alentamalla solunsisäistä ROS-tasoa vapaita radikaaleja poistavien ominaisuuksiensa ansiosta [21]. Ryhmänä fenoliset glykosidit sisältävät monia aineita, jotka osoittavat potentiaalia vähentymiseensäteilyyn liittyvä DNA-vaurio.