Kvertsetiini heikentää rautaoksidinanohiukkasten aiheuttamaa neurotoksisuutta, osa 1

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

Tausta

Termi nanomateriaali viittaa nanomittakaavaan (1-100 nm) olevaan materiaaliin, jolla on yksi, kaksi tai kolme ulkoista ulottuvuutta, kun taas termi nanopartikkeli (NP) viittaa materiaaleihin, joilla on kaikki kolme ulkomittausta nanomittakaavassa [1]. NP:iden tärkeimmät ominaisuudet ovat korkea pinta-massasuhde, katalyyttinen aktiivisuus, sähkö- ja lämmönjohtavuus, hyvä liukoisuus ja liikkuvuus kehon kudoksissa [2]. Biolääketieteen NP:itä on kaksi yleistä luokkaa. (I) Orgaaniset NP:t koostuvat pääasiassa orgaanisista molekyyleistä. Liposomit, emulsiot, dendrimeerit ja muut polymeerit muodostavat suuren ryhmän orgaanisia NP:itä. (II) Epäorgaaniset NP:t, jotka koostuvat metalliytimestä, kuten raudasta, nikkelistä, koboltista, kullasta, piidioksidista ja rautaoksideista, joissa on sähköisiä, magneettisia, optisia, ja fluoresoivat ominaisuudet [3]. Rautaoksidinanohiukkaset (IONP:t) ovat luokka magneettisia nanohiukkasia (MNP), jotka ovat nousseet tunnetuksi teknologisessa kehityksessä [4,5]. IONP:t valmistetaan yleensä) ydin ja/tai magnetiitti (FeO) tai maghemiitti (y-Fe, O3) a suojapinnoite, kuten kitosaani, dekstraani, polyetyleeniglykoli (PEG) ja polyvinyylialkoholi (PVA)[6-8]. IONP:illä on ainutlaatuisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä sopivia biomateriaaleja lääketieteellisiin sovelluksiin. Esimerkiksi niiden ferro- tai ferromagneettinen käyttäytyminen mahdollistaa huumekaupan ja huumeohjauksen kohdekudokselle. Ne voidaan lokalisoida tiettyyn kudokseen ulkoisen magneettikentän alaisena niin, että niitä kutsutaan magneettisiksi kohdistetuiksi kantajiksi (MTC)[9]. Lisäksi IONP:iden soveltaminen magneettikuvauksessa (MRI) on tehokas työkalu korkeakontrastisten lääketieteellisten kuvien luomiseen ja parantaa sairauden diagnoosin mahdollisuuksia [6,10].

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Lisäksi IONP:t voivat tehdä syöpäsoluista herkempiä säteilylle ja kemoterapialle nostamalla kasvaimen lämpötilaa (hypertermia). Lisäksi IONP:iden kyky ylittää veri-aivoeste (BBB) ​​on etuoikeutettu ominaisuus kuljettaa lääkkeitä aivoihin neurologisissa häiriöissä [6-8]. Tällä hetkellä on olemassa lukuisia FDA:n hyväksymiä SPION-yhdisteitä (mukaan lukien ferumoksidi (Feridex IV), ferumoksitoli (Lumirem) ja ferumoksitoli (Feraheme)) käytettäväksi klinikalla ja muissa kliinisissä kokeissa, sekä lukuisia soveltuvia IONP-yhdisteitä. , ovat käynnissä. Edellä mainituista eduista huolimatta in vitro- ja in vivo -tutkimukset antoivat todisteita IONP:iden mahdollisesta neurotoksisuudesta, joka johtuu vapaasta raudan kertymisestä, ROS-tuotannosta ja proteiinien aggregaatiosta [11-14]. NPS:n fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien, kuten pitoisuuden, koon ja pintapinnoitteen, muuttaminen voi kuitenkin optimoida niiden toimintaa ja sytotoksisuusominaisuuksia [14]. Lisäksi luonnollisten antioksidanttien, kuten kversetiinin (QC) lisäravinteen, samanaikainen käyttö voi olla hyödyllinen tapa poistaa IONP:istä johtuvia aivojen oksidatiivisia vaurioita[15]. QC(3,3',4',5,{10}}pentahydroksiflavoni) kuuluu flavonoidiluokkaan ja flavonolialaluokkaan, jonka kemiallinen kaava on C15H10O7[16]. QC on tärkeä komponentti monissa hedelmissä, siemenissä, vihanneksissa ja pähkinöissä. QC:n hyödyllisiä vaikutuksia on tutkittu monissa sairauksissa, kuten syövässä ja hermoston rappeutumissairauksissa [17, 18]. QC voi lykätä tai estää neurodegeneratiivisia sairauksia useiden molekyylireittien kautta [16, 19]. QC moduloi oksidatiivisen stressin tilaa sitoutumalla reaktiivisiin happi- ja/tai typpilajeihin (ROS/RNS) ja vaikutuksensa kautta entsymaattisten/ei-entsymaattisten antioksidanttien ilmentymiseen ja aktiivisuuteen [15, 20]. QC estää myös Fenton-reaktion luomalla stabiileja rauta-QC-komplekseja, mikä poistaa epäsuorasti ROS/RNS:n [18]. Lisäksi raudan ylikuormitusolosuhteissa QC voi säädellä raudan homeostaasia [21]. QC ei voi läpäistä BBB:tä hyvin sen alhaisen liukoisuuden, epästabiiliuden ja alhaisen biologisen hyötyosuutensa vuoksi[20]. IONP:iden käyttö on tehokas ratkaisu näiden rajoitusten voittamiseksi [22]. Siksi QC:n yhdistäminen IONP:ihin on molempia osapuolia hyödyttävä ratkaisu raudamyrkyllisyyden neutraloimiseksi ja QC:n biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi. QC:n hyödylliset vaikutukset IONP:iden aiheuttamaa hermotoksisuutta vastaan ​​ovat huonosti määriteltyjä. Tässä katsauksessa tarjoamme todisteita siitä, että QC voi toimia raudan ylikuormituksen aiheuttamaa toksisuutta vastaan. Tämä raudan ylikuormitus voi johtua IONPs-aineenvaihdunnasta tai muista lähteistä. QC:llä on kuitenkin todennäköisesti sama aktiivisuus eri lähteistä peräisin olevan ylimääräisen raudan neutraloinnissa.

Cistanche voi estää Alzheimerin taudin

Raudan aineenvaihdunta ja homeostaasi

Rauta on kehossamme välttämätön kivennäisaine monille perusprosesseille, kuten hapen kuljetukselle ja mitokondrioiden toiminnalle. Rauta, myös kofaktorina, osallistuu entsymaattisiin reaktioihin, mukaan lukien DNA:n replikaatioon, RNA:n transkriptioon, proteiinien translaatioon ja myeliinisynteesiin [23,24]. Ihmiskeho sisältää noin 3-4 g rautaa, jota voidaan menettää jopa 0,1 prosenttiin päivittäin fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa, jotka yleensä kompensoidaan päivittäisellä ruokavaliolla [25]. Sekä raudanpuute että raudan ylikuormitus voivat vaikuttaa aivojen kehitykseen ja toimintaan sikiöstä aikuisuuteen [26-28]. Päivittäisessä ruokavaliossa on kaksi raudan muotoa: hemirauta imeytyvällä rauta-ionilla (Fe2), jota on punaisessa lihassa ja merenelävissä, ja ei-hemirauta rauta-ionin kanssa (Fe3 plus), jota on kasviperäisissä ruoissa [29,30 ]. Raudan imeytymistä voidaan hallita kehon rautatasojen ja useiden rautaa säätelevien aineiden avulla [27]. Pohjukaissuolen sytokromi B (Dcytb) on askorbaatista riippuvainen plasman transmembraaninen ferrireduktaasi, joka siirtää Fe3 plus:n Fe2 plus:ksi suoliston imeytyvien solujen, enterosyyttien, apikaalisilla kalvoilla [31]. Rauta pääsee soluun metallinkuljettajien kautta [32]. Kaksiarvoinen metallinkuljettaja 1 (DMT1) ja hemi kantajaproteiini 1 (HCP1) ovat tärkeimmät ei-heemi- ja hemi-raudankuljettajat. Ne voivat siirtää Fe2 plus ja hemi suoliston luumenista enterosyytteihin [29, 30, 32]. HCP1 on edullisesti korkean affiniteetin pakollinen folaatin kuljettaja [33]. Seuraavassa vaiheessa Fe2 plus, joka syntyy ei-heemistä ja hemi-oksygenaasin hajottamasta hemiraudasta-1(HO-1), menee labiiliin rautaaltaaseen (LIP), ohimenevään solunsisäiseen rautapooliin[23]. Suurin osa tästä Fe2 plus:sta vapautuu solusta enterosyyttien basolateraalisessa kalvossa olevan raudan viejäferroportiinin avulla [34]. Sen ylijäämä siirtyy sytosoliseen rautaa varastoivaan proteiiniin, jota kutsutaan ferritiiniksi. Suoliston ferritiini on tehokas tekijä raudan imeytymisessä sen H-alayksikön ferroksidaasiaktiivisuuden vuoksi, joka hapettaa Fe2 plus:n uudelleen Fe3 plus:ksi [23,35,36]. Toisaalta enterosyyteistä vapautuva rauta hapettuu uudelleen. Fe3 plus ferroksidaasien (eli kalvoon sitoutuneen monikuparihefaestiinin ja liukoisen ja/membraaniin sitoutuneen multikupari-seruloplasmiinin) kautta, jotka ovat mukana ferroportiinin raudan viennissä [37, 38]. Raudan hapettuminen on välttämätöntä raudan siirrolle plasman rautattoman transferriinin, ns. apo-transferriinin (Apo-Tf) avulla. Rautaa varastoivien proteiinien, kuten ferritiinin ja transferriinin, kiinniotto ja pidättäminen Fe3 plus:n avulla estää Fe3 plus -reaktiivisuuden ja vapaiden radikaalien muodostumisen[39]. Apo-Tf sitoutuu kahteen rauta-ioniin plasman normaalissa alkalisessa pH:ssa (7,4) muodostaen holotransferriiniä (Holo-Tf). Tämä raudalla ladattu glykoproteiini plasman rautapoolina kuljettaa rautaa kohdekudoksiin, kuten luuytimeen, maksaan ja aivoihin [25, 40, 41] (Kuva 1). Hepatosyytit ja makrofagit vastaavat raudan varastoinnista ja raudan kierrätyksestä [42]. Fysiologisissa olosuhteissa suunnilleen koko

solunulkoisesta raudasta pääsee kohdesoluun transferriiniin sitoutuneena muodossa. Raudan ylikuormituksen aiheuttama transferriinin saturaatio estää kuitenkin raudan sitoutumista transferriiniin ja johtaa ei-transferriiniin sitoutuneen raudan (NTBI) ottoa [43]. Holo-Tf sitoutuu transferriinireseptoriin (TfR) useimpien solujen pinnalla[44]. Holo-Tf-TfR-kompleksi sisällytetään soluun klatriinilla päällystettyjen vesikkeleiden kautta yhdessä adapteriproteiini 2:n (AP2) kanssa endosytoosisyklissä, jota kutsutaan klatriinivälitteiseksi endosytoosiksi (CME) [45,46]. Endosyyttiset vesikkelit menettävät klatriinipäällysteensä ja sulautuvat myöhemmin endosomikalvoon [45, 47]. Myöhäisen endosomin happamassa pH:ssa (5.5-6.0) vapautuu Fe plus transferriini-TR-kompleksista, kun taas transferriini pysyi sitoutuneena TfR:ään ja muuttui uudelleen Apo-Tf:ksi. Lisäksi endosomaalinen ferrireduktaasi, kuten6-eturauhasen transmembraaninen epiteeliantigeeni (vaihe) pelkistää liukenemattoman Fe3 plus:n liukoiseksi Fe2 plus:ksi, jolloin TfR:ään sitoutunut DMT1.Apo-Tf kuljettaa endosomaalisesta ontelosta sytosoliin kierrätetään solun pintaan ja dissosioituu reseptorista pH:ssa 7,4 [38,47-50]. Täällä TfR on valmis sitomaan seuraavan Holo-Tf:n ja aloittamaan kierrätyksen [51]. Sytosolinen rauta kohtaa useita polkuja: (I) osallistuminen biologisiin toimintoihin sulautumalla metalloproteiineihin, (I) osallistuminen mitokondrioiden energiansiirtoon, (II) varastointi ferritiinin muodossa [48,52]. Lisäksi ferritiinin lysosomaalinen hajoaminen johtaa raudan varastointikompleksin, nimittäin hemosideriinin, muodostumiseen, joka liittyy patofysiologisiin tiloihin (esim. raudan ylikuormitus) ja osallistuu reaktiiviseen vapaiden radikaalien muodostumiseen [30,48].

Raudan homeostaasia ylläpitävät useat tekijät, kuten hepsidiinihormoni ja rautaa säätelevät proteiinit (IRP1 ja IRP2) / rautaresponsiivisen elementin (IRE) signaalireitti [42]. Maksan tuottama hepsidiini on olennainen järjestelmällinen säätelijä. Kun rautaa on runsaasti, hepsidiini sitoutuu enterosyyttiferroportiiniin ja estää raudan viennin solusta [35,42]. Solutasolla IRP/IRE-signalointireitti säätelee raudan homeostaasia riippuen kehon rautapitoisuuksista. Raudan puutteessa IRP sitoutuu IRE-motiiviin ferroportiinin ja ferritiinitranskriptien 5'-transloitumattomalla alueella (5'UTR) estääkseen niiden mRNA:iden translaation. Kun taas IRP:iden sitoutuminen IRE-motiiviin 3'-UTR-off- ja DMT1-transkripteissä stabiloi niiden mRNA:t translaation tehostamiseksi. Nämä prosessit johtavat plasman raudan vähenemiseen ja solujen raudan lisääntymiseen käytettäväksi aineenvaihduntaprosesseissa [50]. Päinvastoin, kun rautaa on runsaasti, IRP ei voi sitoutua IRE-motiiviin sekä ferroportiinin että ferritiinin transkriptien 5'UTR:ssä ja parantaa niiden mRNA:iden translaatiota, eikä IRP voi sitoutua IRE-motiiviin TfR:n 3'-UTR:ssa. ja DMT1 transkriptoivat ja destabiloivat mRNA:ita translaation suppressoimiseksi [53].

Rautaa aivoissa

Koska neurodegeneratiivisten sairauksien ja epänormaalin raudan aineenvaihdunnan välillä on merkittävä merkitys, tarkka kuvaus raudan kohtalosta keskushermostossa on tarpeen [48]. Raudalla keskushermostossa on olennainen rooli monissa normaaleissa hermotoiminnoissa, mukaan lukien solujen jakautuminen, energian tuotanto, aksonien myelinaatio, dendriittihaarautuminen ja välittäjäaineiden, kuten dopamiinin ja serotoniinin, synteesissä [24,53-55]. Rauta on dopamiinisynteesiin osallistuvan tyrosiinihydroksylaasin ja serotoniinin synteesiin osallistuvan tryptofaanihydroksylaasin yhteistekijä [54]. Dopamiini on eräänlainen katekoliamiini aivoissa, joka voi vapautua tietyille hippokampuksen alueille, luultavasti CAl-alueelle, ja se tehostaa pitkäaikaista potentiaatiota (LTP)[56]. Raudanpuute liittyy heikentyneeseen myeliinisynteesiin, joka muodostuu myelinisoituvien gliasolujen eli oligodendrosyyttien seurauksena, mitä seuraa seurauksia, kuten muistin heikkeneminen [57]. Rauta kuljetetaan aivosoluihin veri-aivoesteen (BBB) ​​ja veri-CSF-esteen (BCB) kautta. Suurin osa raudasta pääsee aivojen interstitiaaliseen nesteeseen (ISF) ylittämällä BBB:n, ja osa raudasta pääsee aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) risteyttämällä BCB:tä suonipunoksen sisällä [58]. Holo-Tf-TfR-reitti on yksi tunnetuista raudan reiteistä aivoihin [59]. Kuten muutkin yllä mainitut solutyypit, kiertävä Holo-Tf sitoutuu TfR:ään BBB:n kapillaariendoteelisolujen ja BCB:n suonipunoksen epiteelisolujen kalvolla. Tämä sitoutuminen johti solukalvon muodostumiseen yhdessä Holo-Tf-TfR-kompleksin kanssa CME-prosessin kautta. Raudan pelkistetty muoto voi viedä aivokapillaarista ferroportiinin kautta ISF:ään ja CSF:ään erottuaan siitä. Kun Fe2 plus on hapetettu uudelleen Fe3:ksi ferroksidaasien välittämänä, Fe3 plus sitoutuu transferriiniin ja hermosolujen (esim. oligodendrosyytit, astrosyytit, mikroglia ja hermosolut) ottamaan vastaan ​​reseptorivälitteisen endosytoosin kautta [23,24,58, 60-62]. Jonkin verran rautaa saattaa kuitenkin imeytyä NTBI:n muodossa, todennäköisesti DMT1 [59] sen jälkeen, kun Fe3 plus on pelkistetty Fe2 plus:ksi ferri-reduktaasin vaikutuksesta [63] (kuva 2). Neuronien raudanotto sisältää transferriiniin sitoutuneen raudan ja NTBI:n. TfR:n voimistuminen hermosoluissa raudanpuutteessa, mikä viittaa laajaan transferriiniin sitoutuneen raudan sisäänottoon tämän reseptorin kautta [64]. Neuronit ja muut solutyypit hankkivat todennäköisesti NTBI:n DMT1:n kautta. NTBI:n sisäänoton mekanismia ei kuitenkaan ole tarkasti selvitetty [65]. Raudan viejä neuroneissa on sama kuin ferroportiini, joka ilmentyy kaikkialla solukalvossa. Ferritiiniä raudan varastointiproteiinina on löydetty myös joistakin hermosoluista [64] (esim. dopaminergisistä neuroneista)[66]. Rautaa on myös hermosolujen synaptisessa tilassa, joka vapautuu aksonin päästä [24]. Raudan kierrättämiseksi systeemiseen verenkiertoon on useita mekanismeja. Esimerkiksi Holo-Tf:n sitoutumista TfR:ään BBB:n abluminaalisella kalvolla ja araknoidirakeiden välittämää kuljetusta on ehdotettu mekanismiksi viedä rautaa aivoista verenkiertoon [67]. Patologisten tai vanhenemistilojen aiheuttama ylimääräinen rauta palaa myös systeemiseen verenkiertoon. Moos et ai., injektoimalla 5Fe:llä ja 12I:llä radioleimattua transferriiniä lateraalikammioihin, ehdottivat raudan pääasiallista reabsorptiota veriplasmaan, joka laukeaa subarachnoidista ja kulkeutuu BCB:n kautta [68]. Lisäksi aivojen apoptoottisten/nekroottisten solujen puhdistuma tulehdustiloissa fagosytoosin kautta edistää raudan ulosvirtausta veriplasmaan aivoista fagosyyttien toimesta [64]. Tarkka mekanismi raudan viennistä takaisin systeemiseen verenkiertoon on kuitenkin epäselvä ja vaatii lisätutkimuksia.

Raudan ylikuormituksen aiheuttama neurotoksisuus

Rauta on siirtymämetalleihin kuuluva kemiallinen alkuaine, jolla on elektroneja luovuttava ja vastaanottava aktiivisuus [69]. Vaikka rauta on tärkeä osa hermoston toimintaa, sen liika voi johtaa proteiinien aggregaatioon ja oksidatiiviseen stressiin. Sen tuhoisin vaikutus on hermosolujen kuolema [14, 70]. Siksi raudan homeostaasin tarkkaa säätelyä tarvitaan [69]. Raudan kertymistä tapahtuu pääasiassa normaalin ikääntymisen yhteydessä, mutta sen etenemiseen liittyy useita iästä riippuvia/riippumattomia tekijöitä, kuten tupakointi, korkea painoindeksi (BMI)[70], perinnölliset raudan liikakuormitushäiriöt (esim. hemokromatoosi)[71], verensiirron aiheuttama rauta. ylikuormitus anemiatyypeissä [72] ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa [73]. Lisäksi IONP:iden käyttö sairauksien (esim. hermostoa rappeumataudit) diagnosoinnissa ja hoidossa voi johtaa raudan kertymiseen[14, 15]. Ylimääräinen rauta on kriittinen toimija reaktioissa, jotka vahingoittavat kudosta ylituottamalla ROS/RNS:ää, jota kutsutaan lyhyesti RONSiksi [74, 75]. Tämä tila johtaa epätasapainoon antioksidanttien ja prooksidanttien välillä, jota kutsutaan nitrosatiiviseksi ja/tai oksidatiiviseksi stressiksi [74]. Huolimatta raudan ylikuormituksen ja nitrosatiivisen stressin välisestä suhteesta, sitä ei ole kuvattu riittävästi. Siksi tässä tutkimuksessa keskitymme raudan ylikuormituksen ja oksidatiivisen stressin väliseen suhteeseen. Aivot ovat herkkä elin ROS:lle jatkuvan hapen ja raudan kulutuksen vuoksi, ja niissä on suuri prosenttiosuus monityydyttymättömiä rasvahappoja (PUFA), jotka ovat herkkiä hapettumiselle, ja heikompi antioksidanttinen puolustus verrattuna muihin kudoksiin [76]. Fysiologisissa olosuhteissa ROS-yhdisteitä muodostuu solujen aineenvaihdunnan seurauksena. Hapen(O)pelkistys Fe2 plus:n kautta tuottaa Fe3:a ja superoksidianionia (O,.), joka on muiden reaktiivisten lajien esiaste (2Fe2 plus plus 2O, →2Fe plus plus 2O,). Superoksididismutaasi (SOD)-entsyymi muuttaa O.:n vetyperoksidiksi (H2O) ja O2:ksi (2O2…- plus 2H plus →H, O2 plus O2). H, O2 muuttuu vedeksi (H2O) antioksidanttientsyymien, kuten glutationiperoksidaasin (GPX) ja katalaasin (CAT) (2H, O, → 2H, O plus O) kautta. Näitä reaktioita valvotaan huolellisesti ja niitä pidetään osana solujen signalointijärjestelmää [77, 78]. Siitä huolimatta H, O2 osallistuu tuhoavaan Fenton-reaktioon redox-aktiivisten biometallien, kuten vapaan raudan, läsnä ollessa. Fenton-reaktion aikana Fe2 plus antaa elektronin luovuttajana

muodostuu elektroneja H,O:lle, jolloin pelkistys tapahtuu Fe3, hydroksidi (HO-) ja erittäin haitallinen hydroksyyliradikaali (OH') (HO, plus Fe2 plus →Fe3 plus plus OH- plus OH'). pelkistys O.-:n kautta raudassa-Toisaalta Fe3 plus r rikkiproteiinit uudistavat Fe2 plus:n Fenton-reaktiota varten (Fe3 plus plus O.- → Fe2 plus plus O,)[77,78]. Vastaavasti reaktio viittasi Haber-Weissin reaktioon, joka on vaatinut rautaioneja (O·- plus H, O,→OH" plus O2 plus OH-)[23]. Raudan ylikuormitus ja ROS vahvistavat toisiaan ja vahingoittavat nukleiinihappoja. , lipidit, proteiinit ja soluosastot, kuten mitokondriot [24]. Fenton-reaktiosta johtuva ROS voi johtaa DNA-emästen hapettumiseen. Nämä vauriot korjataan hallitsevalla DNA-korjausmekanismilla, jota kutsutaan emästen poistokorjaukseksi (BER). Mutta raudan ylikuormitusolosuhteissa rauta sitoutuu suoraan kahteen BER-entsyymiin, mukaan lukien nei:n kaltaiseen DNA-glykosylaasiin (NEIL1) ja NEIL2:een, mikä estää niiden entsymaattista aktiivisuutta [79]. Lipidiperoksidaatio tapahtuu oksidatiivisessa stressissä sekä raudan läsnä ollessa. Lipidiperoksidaatiossa , ROS reagoi suoraan kalvon PUFA:iden kanssa tuottaen myrkyllisiä aldehydejä, kuten 4-hydroksinonenaalia (4-HNE) ja malondialdehydiä (MDA). Rauta on tämän prosessin kiihdytin. Lisäksi ROS hyökkäämällä kalvon proteiineja vastaan ​​johtaa muutosta kalvon arkkitehtuuri, läpäisevyys, jäykkyys ja eheys [76]. Lipidiperoksidaatiotuotteet voivat tuottaa väärin laskostuneita proteiineja karbonyloinnin kautta. Ubikitiini-proteasomijärjestelmä ei voi hajottaa väärin laskostuneita proteiineja, jolloin voi tapahtua proteiinien aggregaatiota ja neurodegeneraatiota [14]. Mitokondriokalvo on altis vaurioille korkean PUFA-tason vuoksi [80]. Ylimääräinen raudan aiheuttama ROS lisää mitokondrioiden kalvon läpäisevyyttä, mikä vapauttaa rautaa tästä organellesta. Lisäksi ylimääräinen rauta vaikuttaa raudan ja kalsiumin yhteistyöhön, jolloin kognitiivisiin toimintoihin, kuten synaptiseen plastisuuteen, mitokondrioiden toimintaan ja aksonien kasvuun liittyvät alavirran signaalireitit voivat tuhoutua.

Ylimääräinen rauta ei ainoastaan ​​johda mitokondrioiden toimintahäiriöihin, vaan myös aiheuttaa kalsiumin ja sytokromi C:n vapautumista tästä organellista kohti sytosolia ja lopulta solukuolemaa [14,81]. Dopamiinin aiheuttaman neurotoksisuuden on raportoitu olevan myös toinen raudasiippuvaisen hermoston rappeutumisen mekanismi. Tässä suhteessa dopamiinin liiallisesta hapettumisesta johtuvat metaboliitit (esim. reaktiiviset kinonit) aiheuttavat hermosolujen kuoleman. Tätä prosessia kiihdyttää liiallinen rauta ja oksidatiivinen stressi [82]. Fysiologisissa olosuhteissa neuronit poistavat hapettumistuotteita useilla mekanismeilla. Esimerkiksi glutationi (GSH) on voimakas antioksidantti, joka tasapainottaa solunsisäisiä hapettimia sitoutumalla hapettumistuotteisiin ja poistamalla niitä hermosoluista [76, 82]. Patologisissa olosuhteissa raudan ylikuormitus kuitenkin alentaa GSH:n tasoa, mikä johtaa TfR:n yli-ilmentymiseen ja oksidatiivisen stressin uudelleen induktioon. Korkea TfR-taso johtaa enemmän raudan sisäänvirtaukseen soluun, mikä pahentaa raudan ylikuormitusta ja oksidatiivista stressiä[14]. Siksi raudan ylikuormitus, johon liittyvät primaariset hapettumistuotteet, kuten OH, sekundaariset hapettumistuotteet, kuten myrkylliset aldehydit, ja proteiinien aggregaatio voivat aiheuttaa hermosolujen kuoleman [76]. Ferroptoosi on raudasta riippuvainen solukuolema, joka liittyy rappeuttaviin ja ei-degeneratiivisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin (AD), Parkinsonin tautiin (PD) ja aivohalvaukseen [81]. Ferroptoosi eroaa ohjelmoidusta ja ohjelmoimattomasta solukuolemasta. Se on perimmäinen seuraus oksidatiivisesta stressistä ja lipidiperoksidaatiosta (kuva 3). Ferroptoosin aikana GSH-tason ja GPX-aktiivisuuden lasku johtaa lipidiperoksidaatioon Fe2:n läsnä ollessa[83]. Ferroptoosia estävät antioksidantit, jotka osallistuvat raudan kelaatioon ja lipidiperoksidaatioon [81]. Suuria rautapitoisuuksia on havaittu aivojen eri alueilla, mukaan lukien aivokuoressa, hippokampuksessa, pikkuaivoissa, amygdalassa ja tyviganglioissa, terveillä vanhuksilla, jotka ovat todennäköisimmin osallisia hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Rautapitoisuus hermoston rappeutumisesta kärsivien potilaiden aivoissa on huomattavasti korkeampi kuin terveellä ikääntymisellä [24]. Raudan ylikuormitus ikääntymisessä voi johtua useista patologisista reiteistä, mukaan lukien tulehdustilat, lisääntynyt BBB:n läpäisevyys ja häiriöt raudan homeostaasissa. Lisäksi raudan ylikuormitus neurogliassa ja hermosoluissa pahentaa hermoston tulehdusta ja johtaa hermosolujen apoptoosiin [24]. Raudan kertymisen, aivojen normaalin ikääntymisen ja neurologisten sairauksien, kuten AD[84], PD[85] ja aivohalvauksen [86], välillä on merkittävä korrelaatio (Kuva 4).

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0