Primaarinen hyperoksaluria: aikuisen nefrologin näkökulma

ABSTRAKTIaikuisilla,primaarinen hyperoksaluria(PH) ei aina esiinny yhtä selvästi kuin lapsilla, mikä johtaa viivästymiseen tai jopa puuttumiseen diagnoosista. Kun diagnoosi todetaan aikuisiässä,PHyleensä etenee hitaammin ja painopiste on toistuvien munuaiskivien ehkäisyssä yhtä paljon kuin munuaisten toiminnan säilyttämisessä. Traagisin esitys on, kun diagnoosi tehdään sen jälkeen, kun munuaissiirrännäinen ei toimi aiemmin tuntemattomanmunuaissairaus. Toistuvat kivet,nefrokalsinoosija systeemisen oksaloosin piirteet voivat kaikki olla esimerkkejä. Näistä syistä tulisi harkita tämän harvinaisen sairauden seulontaa biokemiallisin ja/tai geneettisin keinoin, mutta on kuitenkin huolehdittava yleisten erotusdiagnoosien sulkemisesta pois. Tällaiset toimet tulisi synkronoida muiden diagnostisten menetelmien kanssaharvinaiset munuaissairaudet. 

Avainsanat: kliininen esitys, harvinaisten sairauksien diagnoosi,munuaiskiviä, ensisijainen toimimattomuus, harvinaisten sairauksien seulonta

NAPSAUTA TÄSTÄ SAATTAksesi yrttejä MUNUAISTOIMINTAAN

Primaarinen hyperoksaluria(PH) lapsilla diagnosoituna aiheuttaa usein vakavan fenotyypin, varsinkin jos se diagnosoidaan hyvin pienillä lapsilla, ja johtaa useinloppuvaiheen munuaissairaus(ESRD) [1]. Sitä vastoin useimmilla aikuispotilailla, joilla on PH, painopiste on uusiutuvien kivien ehkäisyssä vähintään yhtä paljon kuin munuaisten toiminnan säilyttäminen, erityisesti PH-tyypeissä 2 ja 3 [2, 3]. Sairauden eteneminen on aikuisiässä diagnosoiduilla potilailla hitaampaa kuin vaikeassa infantiilimuodossa [26], mutta valitettavasti tämä voi heikentää hoidon tarvetta, koska tilaa ei pidetä "henkeä uhkaavana". Näin ollen aikuisväestön pääpaino koskee PH-potilaiden diagnosointia, jotka muuten eivät olisi koskaan saaneet diagnoosia.

SEULONTA JA KLIININEN ESITTELY AIKUISILLE

Kliiniset vihjeet aikuisilla Aikuisten esiintymistapa on oireiden, ajoituksen ja vaikeusasteen suhteen paljon vaihtelevampi kuin lapsilla, joten diagnoosistrategioissa on otettava tämä huomioon. On tärkeää huomata, että PH voidaan diagnosoida missä iässä tahansa, jopa vanhuksilla, mutta monissa tapauksissa kivet aikaisemmin elämässä (tai jopa lapsuudessa) voidaan saada takautuvasti esiin. Erityisesti PH3 voidaan jättää väliin; esim. PH3 diagnosoitiin 78-vuotiaalla miehellä ei-kivinefrektomian jälkeen [4]. Tässä on joitain yleisiä esitystapoja aikuisilla:

• Munuaisensiirron ensisijainen toimimattomuus – valitettavasti tämä on edelleen yleinen diagnoositapa, ja on olemassa lukuisia tapausraportteja [5, 6], jotka kaikki osoittavat, että vastaanottaja, jolla ei ole ESRD-diagnoosia, mutta jolla on anamneesi munuaiskiviä ja/tai nefrokalsinoosia sairastaville tulee tehdä primaarisen hyperoksalurian hoito ennen munuaisensiirtoa.

• Kalsiumoksalaattikivet, joilla on etenevä krooninen munuaissairaus (CKD) – tämä on yksi vihjailevimmista muodoista, erityisesti tapauksissa, joissa virtsan sedimentti on mieto. Sen lisäksi, että nefrologit harkitsevat akuutin kivitapahtuman aiheuttamaa akuuttia munuaisvauriota, ne eivät välttämättä heti ota huomioon yhteyttä kivitaudin historian (joskus kaukaisessa menneisyydessä) ja meneillään olevan etenevän ei-proteinuurisen CKD:n välillä. Nämä potilaat tulee lähettää erikoistuneelle aineenvaihduntaklinikalle (jos saatavilla) tai erikoistuneeseen hoitopaikkaan, koska myös hammassairaus tulee harkita. Monissa keskuksissa tämä voi johtaa munuaisbiopsiaan histologisen diagnoosin saamiseksi, ja tämä voi osoittaa oksaloosin piirteitä [7]. Näitä ovat kalsiumoksalaattikiteet, jotka usein arvostetaan parhaiten polarisoidussa valossa, ja joskus akuutin tulehduksen piirteitä, joita ei odoteta tapauksissa, joissa virtsassa on mieto sedimentti. Suosittelemme vahvasti munuaisbiopsian harkitsemista näissä tapauksissa.

• Selittämätön ei-proteinuurinen CKDtai nefrokalsinoosi – joskus kivien historia on kaukaisessa menneisyydessä tai ei ollenkaan, tai potilas ei ole koskaan edes huomannut sitä. Jälleen, monissa keskuksissa tämä vaatisi munuaisbiopsian, jonka pitäisi antaa vihje diagnoosiin [8]. Jopa yksittäisen kalsiumoksalaattikiteen läsnäolo munuaiskudoksessa valomikroskopiassa on katsottava epänormaaliksi, ja sen pitäisi herättää lisätutkimuksia. Hyvin harvoin aikuisilla voi esiintyä systeemisen oksaloosin piirteitä, kuten paraplegia [9] tai kardiomyopatia (vaikka näin oli PH2:n tapauksessa) [10].

• Perhehistoria – koska primaariset hyperoksaluriat ovat autosomaalisesti resessiivisiä, munuaiskivien esiintyminen suvussa ei ole sinänsä hyödyllistä diagnoosissa. Poikkeuksia ovat peräkkäinen seulonta suvussa tunnetun tapauksen jälkeen tai jos on olemassa sukulaisuus. • Kaikki potilaat, joilla on kalsiumoksalaattikiviä (etenkin jos puhdasta kalsiumoksalaattia) – tämä on kiistanalaisempaa, koska tietysti useimmat munuaiskivet on valmistettu kalsiumoksalaattista ja suurin osa niistä ei johdu primäärisestä hyperox aluriasta. Kivianalyysi (jopa historiallisesta kivestä) voi osoittaa kalsiumoksalaattimonohydraattia ilman fosfaattia ja suhteellisen tasaisen mineraalitiheyden PH1:ssä, vaikka vaihtelu on mahdollista. Kalsiumoksalaattikivien pinnan ja sisäpuolen stereomikroskooppinen analyysi tarjoaa tehokkaan tavan erottaa PH1 ja ei-geneettinen hyperoksaluria [25]. Mutta tällaisia ​​tiloja ja asiantuntemusta ei ole saatavilla monissa keskuksissa, ja biokemialliset/geneettiset testit järjestetään usein nopeammin. Nefrokalsinoosin esiintyminen kalsiumoksalaattikivenmuodostajassa lisää ei-idiopaattisten kivien, kuten minkä tahansa tyyppisten primaaristen hyperoksalurioiden, mahdollisuutta [11–13]. Kaksikymmentäneljä tuntia kestävä oksalaattierityksen testaus on edelleen seulonnan peruspilari, ja se tulisi tehdä jokaiselle potilaalle, jolla on toistuvia kalsiumoksalaattikiviä [14].

• Kalsiumoksalaattikiviä sairastavan potilaan rutiinitutkimuksessa havaittu hyperoksaluria – tämä tapahtuu yleensä sen jälkeen, kun seulonta 24-h virtsankeruulla paljastaa hyperoksalurian esiintymisen. Tämä on yksi yleisimmistä syistä vaatia spesifistä testiä primaarisen hyperoksalurian varalta, ja sitä selitetään tarkemmin alla.

Tehokas seulonta

Onko seulonta tarpeen PH-potilaiden tunnistamiseksi? Jos kyseessä on harvinainen sairaus, jossa esiintyy erilaisia ​​esityksiä ja usein vaikeita tuloksia, jotka voivat nyt olla hoidettavissa, on järkevää harkita laajempaa seulontaohjelmaa mahdollisesti sairastuneille potilaille. Vaatimukset ovat suuri suorituskyky, korkea herkkyys, selkeä valitun populaation määritelmä sekä halpa ja helppo suorittaa testi. Ei ole olemassa yhtä testiä, joka täyttää nämä kriteerit, mutta vaihtoehtoja ovat pistevirtsatestit ja ehkä virtsan kiteiden arviointi, vaikka jälkimmäistä ei käytetä laajasti [15]. Lisäksi testeihin tulisi sisältyä PH1:n lisäksi myös PH2:n ja PH3:n havaitseminen. Glykolaatin, glyseraatin ja 4-hydroksi-2-oksoglutaraatin pistetesteillä on hyvä herkkyys, erityisesti PH2:lle ja PH3:lle [16]. Tarvittaisiin mekanismi mahdollisten väärien positiivisten tulosten käsittelemiseksi ja geneettisen testauksen tarjoaminen niille, jotka seulovat positiivisia. Myös hyperoksaluristen sairauksien seulonta tulisi yhdistää muiden harvinaisten sairauksien tunnistamiseen, jotta voidaan ehkäistä pitkäaikaisia ​​elinvaurioita, kuten esimerkiksi Yhdistyneen kuningaskunnan harvinaisten sairauksien strategiassa [24] ehdotetaan. Sellainen seulonta on parasta sijoittaa reiteille selittämättömän CKD:n tutkimiseksi.

HUOMIOITA AIKUISTEN HYPEROKSALURIAN DIAGNOOSISSA

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), seuraavat asiat on otettava huomioon:

Enterinen hyperoksaluria Aikuisilla tämä on verrattain yleisempää kuin lapsilla, ja se on tärkeää diagnosoida, koska hoito on täysin erilaista [18]. Vaikka jotkut syyt, kuten suolen resektio tai bariatrinen leikkaus, ovat ilmeisiä, muut syyt voivat olla varsin hienovaraisia, kuten imeytymishäiriö, joka liittyy diagnosoimattomaan lievään tulehdukselliseen suolistosairauteen. Aiemmin primaarinen hyperoksaluria oli syrjäytymisdiagnoosi sen jälkeen, kun oli otettu huomioon monet enterisen hyperoksalurian syyt, mutta halpojen geneettisten seulojen tullessa saataville saattaa pian olla helpompi sulkea pois primaarinen hyperoksaluria ensin.

Primaarinen hyperoksaluria tyypit 2 ja 3 Aikuisilla tämän tyyppisten PH:n fenotyypin vakavuus voi joissain tapauksissa olla suurempi kuin PH1:n [2]. Siksi seulontatesteissä on etsittävä nämä kaikki. Yksi vaihtoehto on virtsan aineenvaihduntatuotteiden seulonta, joka erikoislaboratoriossa suoritettuna oli tehokas glyseraatin (PH2) ja 4-hydroksi- 2-oksoglutaraatin ja 3-dihydroksiglutaraatin (PH3) havaitsemiseen. 19].

Geenitestauksen rajoitukset ja seuraukset

Geenitestauksesta on hyötyä vain, jos tiedämme, mitä geenejä tarkastellaan. On monia potilaita, joilla on niin sanottu idiopaattinen hyperoksaluria, joilla on korkea virtsan oksalaattieritys (usein PH-oireyhtymissä havaittujen arvojen alueella), mutta heillä ei ole positiivisia geneettisiä testejä eikä vakuuttavia kliinisiä todisteita enterohyperoksaluriasta. Siksi virtsan oksalaattimittauksilla säilyy suuri rooli. Myös geneettisten diagnoosien vaikutus perheisiin, varsinkin jos on sukulaisuutta, on otettava huomioon.

Maksabiopsialla ei ole merkitystä kliinisessä käytännössä

Mutaatioita kuvataan lisää, mutta on vaikea ennustaa herkkyyttä pyridoksiinille pelkästään genetiikasta [20]. Maksabiopsia voi auttaa antamalla tietoa AGXT-entsyymiaktiivisuudesta ja auttaa myös vahvistamaan uusien mutaatioiden patogeenisyyden. Maksakudoksen hankkiminen on kuitenkin erittäin invasiivista, ja siihen liittyy ilmeisiä riskejä. Lisäksi histologiset näytteet on otettava tuoreina ja kuljetettava pakastettuina laboratorioon, joka pystyy suorittamaan määrityksen, mutta laboratorioita, jotka pystyvät tarjoamaan tätä palvelua, on hyvin vähän. Tämän seurauksena maksan biopsiaa ei suositella kliinisessä käytännössä.

HOITOVAIHTOEHDOT

Potilaiden, joilla on jatkuva hyperoksaluria ja kivenmuodostusriski, hoito on perustunut runsaaseen nesteen saantiin ja kiteytymistä estävien aineiden, kuten kaliumalkalin, käyttöön, mikä saattaa pienentää kiviriskiä, ​​vaikka PH-potilailla ei ole tutkimuksia [17]. Koska oksalaattilähde on enimmäkseen endogeeninen, vähäoksalaattisesta ruokavaliosta ei ole juurikaan hyötyä. Suola- ja tilavuusvajeen välttäminen tai diureettien käyttö on järkevää estääkseen kalsiumoksalaattikiteiden muodostumista nefronissa, mikä voi aiheuttaa munuaisten toiminnan heikkenemistä [21]. Monet teini-iässä diagnosoidut potilaat jatkavat aikuisikään asti ilman ESRD:n kehittymistä. Ne, joilla on hyvä vaste pyridoksiinihoitoon, voivat normalisoida virtsan oksalaattieritystä ja ylläpitää hyvää munuaisten toimintaa. Toisissa oksalaattieritys pysyy kohonneena, mikä aiheuttaa sekä kivien/nefrokalsinoosin että mahdollisen etenemisen ESRD:hen. Toistuva kiven muodostuminen voi johtaa kivenpoistotoimenpiteiden tarpeeseen.

Tehokkaiden oksalaattia alentavien lääkkeiden, kuten aineiden, jotka estävät maksan oksalaattireittientsyymejä, kuten glykolaattioksidaasia ja laktaattidehydrogenaasia [22, 23], tulo voi vaikuttaa munuaisten toiminnan ja kivien uusiutumisen pitkän aikavälin ennusteeseen, vaikka tiedot ovat vielä kesken.

PÄÄTELMÄT

PH:sta epäiltyjen aikuisten potilaiden seulontastrategiat perustuvat tällä hetkellä korkeaan epäilysindeksiin. Ne, joilla on ollut munuaiskiviä tai nefrokalsinoosia ja etenevä krooninen munuaistauti tai todettu ESRD esittelyhetkellä, tarvitsevat arvioinnin munuaissairauden geneettisten muotojen varalta, koska ne lisäävät usein CKD:n riskiä. Tämä voi sisältää virtsatutkimukset oksalaattien tai muiden endogeenisen oksalaattireitin metaboliittien varalta, ja geneettisiä seurantatutkimuksia sopivilla potilailla. Vaikka seuraavan sukupolven sekvensointi saattaa tehdä geneettisestä testauksesta ensisijainen strategia tulevaisuudessa, hyperoksalurian tunnistaminen säilyy todennäköisesti päätekijänä, koska se mahdollistaa muiden kuin PH-tilojen diagnosoinnin ja tarjoaa tavan seurata hoitoa. Genetiikan strategioiden tulisi olla synkronoituja pyrkimyksiin diagnosoida muita harvinaisen munuaiskivisairauden tai kroonisen munuaiskivisairauden syitä.

VIITTEET

1. Cochat P, Rumsby G. Primary hyperoxaluria.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het ai.Potilaat, joillaPrimaarisella hyperoksalurialla tyyppi 2 on merkittävä sairastuvuus javaativat huolellista seurantaa.Kidney Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet ai.RaporttiEuropean Hyperoxaluria Consortiumista (OxalEurope)Rekisteröi suuri joukko potilaita, joilla on primaarinen hyperoksaluriatyyppi 3.Kidney Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet ai.Primaarisen taudin myöhäinen diagnoosihyperoksaluria tyyppi III.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet ai.Primaarinen hyperoksaluriadiagnosoitu munuaisensiirron jälkeen: raportti 2 tapauksestaja kirjallisuuskatsaus.J Bras Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet ai.Primaarinen hyperoksaluria diagnosoitumunuaisensiirron epäonnistumisen jälkeen: oppitunti kohdasta 3tapausraportit ja kirjallisuuskatsaus.BMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Kalsiumoksalaattikidelaskeumamunuaisissa: tunnistaminen, syyt ja seuraukset. Virtsakivitauti2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Primaarinen hyperoksaluriaaikuisella miehellä: harvinainen syy loppuvaiheen munuaissairauteensilti mahdollisesti hengenvaarallinen, jos se diagnosoidaan väärin.Saudi J Kidney DisTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet ai.Paraplegia esityksenäprimaarisesta hyperoksaluriasta.CEN Case Rep2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet ai.Restriktiivinen kardiomyopatiapotilaalla, jolla on primaarinen hyperoksaluriatyyppiII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop