Virtsan akvaporiini 2:n ennustearvo akuuttiin munuaisvaurioon potilailla, joilla on akuutti dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta Ⅱ

3. Tulokset

3.1. Potilaan ominaisuudet

Kaiken kaikkiaan tutkittiin 189 aikuispotilasta (129 miestä ja 60 naista).AKIdiagnosoitiin 69 (36,5 %) potilaalla. Verrattuna ei-AKI-ryhmän potilaisiin, AKI-ryhmän potilailla oli seuraavat ominaisuudet: he olivat vanhempia, heillä oli harvemmin LVEF ja heillä oli todennäköisemminkrooninen munuaissairaus(CKD) tai verenpainetauti, ja niiden lähtötaso oli korkeampiseerumin kreatiniini, alempihemoglobiini, jakorkeammat kaliumtasot(p < 0.05). Mitä tulee kiinnostaviin biomarkkereihin, mediaaniseerumin BNP-tasotolivat 1210 pg/ml ja 479 pg/ml, ja mediaani UAQP2-tasot olivat 61,5 ng/ml ja 30,9 ng/ml vastaavasti.AKI ja ei-AKIryhmät (p < {{0}}.001). Virtsan laimentumisen vaihtelun kompensoimiseksi virtsan UAQP2-arvot säädettiin UCr:n mukaan. Mediaani UAQP2/Cr-tasot AKI- ja ei-AKI-ryhmissä olivat 1,09 fmol/mg ja 0,35 fmol/mg, vastaavasti (p < 0,001; taulukko 1). Lisäksi sekä seerumin BNP- että UAQP2-tasot nousivat AKI:n vaikeusasteen myötä (kuvio 1).

KUINKA KAUVAN KESTÄÄ, ETTÄ CISTANCHE TOIMII MUNUAISTAUTTIPOTILAATILLE?

Taulukko 1. AKI:n kanssa tai ilman sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden perusominaisuudet.

AKI,akuutti munuaisvaurio; BNP,aivojen natriureettinen peptidi; Hb,hemoglobiini; LVEF, vasemman kammion ejektiofraktio; MAP, keskimääräinen valtimopaine; UAQP2, akvaporiini 2:n erittyminen virtsaan; Ucr,virtsan kreatiniini; WBC, valkosolujen määrä. Jatkuvat tiedot esitetään keskiarvona ± keskihajonta tai mediaani (25., 75. prosenttipiste).

Kuva 1. Seerumin BNP:n (a) ja virtsan AQP2:n (b) tasot KDIGO-vaiheissa. Lyhenteet: AQP2, aquaporin 2; BNP, aivojen natriureettinen peptidi; KDIGO, Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen. Lyhenteet: BNP, brain natriuretic peptide; UAQP2, akvaporiini 2:n erittyminen virtsaan; Ucr, virtsan kreatiniini. Kuva 1. Seerumin BNP:n (a) ja virtsan AQP2:n (b) tasot KDIGO-vaiheissa. Lyhenteet: AQP2, aquaporin 2; BNP, aivojen natriureettinen peptidi; KDIGO, Munuaistauti: Maailmanlaajuisten tulosten parantaminen. Lyhenteet: BNP, brain natriuretic peptide; UAQP2, akvaporiini 2:n erittyminen virtsaan; Ucr, virtsan kreatiniini.

Noin puolella AKI-potilaista oli vaiheen 2 tai 3 AKI (taulukko 2). Lopulta seitsemälle (11,1 %) AKI-potilaalle tehtiin hemodialyysi. Yhteensä 24 potilaalla oli AKI:n ja sairaalakuolleisuuden yhdistelmätulos. AKI-ryhmän potilaiden sairaalassaoloaika oli merkittävästi pidempi. Potilailla oli myös yleensä korkeampi sairaalakuolleisuus, korkeampi takaisinotto 180 päivän sisällä ja suurempi takaisinotto 365 päivän sisällä kuin heidän ei-AKI-kollegoillaan, vaikka ero ei ollut merkitsevä (taulukko 2).

Taulukko 2. Sairaalatulokset ja takaisinottoprosentti sydämen vajaatoiminnasta johtuen AKI:n kanssa tai ilman.

3.2. Serum BNP:n, UAQP2:n ja AKI:n riskin yhdistys

Kun tunnettuja AKI-riskejä ei mukautettu, korkeampi seerumin BNP, UAQP2 ja normalisoitu UAQP2 liittyivät merkitsevästi kohonneeseen AKI-riskiin (taulukon 3 malli 1). Nämä biomarkkerit pysyivät merkittävästi yhteydessä AKI-riskiin huolimatta kaikkien yhteismuuttujien lisäsäätöistä (taulukon 3 malli 5). Sitä vastoin näiden kolmen biomarkkerin välinen yhteys yhdistetyn tuloksen riskiin (AKI-aste 3 ja sairaalakuolleisuus) ei ollut merkitsevä kovariaatteja mukautettaessa.

Taulukko 3. BNP:n, UAQP2:n ja UAQP2/Cr:n yhteys AKI-riskiin sekä AKI-vaiheen 3 ja sairaalakuolleisuuden yhdistelmään

Taulukko 4. AKI:n ja AKI-vaiheen 3 yhdistelmän ja sairaalakuolleisuuden erottelu: vastaanottimen toiminnan ominaiskäyräanalyysi sydämen vajaatoiminnan ja munuaisten vajaatoiminnan biomarkkereista.

3.4. 180-Korkean ja matalan biomarkkerin alaryhmien päivien eloonjäämisluvut

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0,83 fmol/mg (taulukko 4). Olipa UAQP2 normalisoitu vai ei, ei havaittu merkittävää eroa korkean ja alhaisen alaryhmien 180-päivän eloonjäämismäärissä (kuva 3).

Kuva 3. Kumulatiiviset kuolleisuusluvut potilaiden 180-päiväseurannan aikana UAQP2:n (a) ja UAQP2:n/UCr:n (b) optimaalisen rajan ositteella. Lyhenteet: UAQP2, akvaporiini 2:n erittyminen virtsaan; Ucr, virtsan kreatiniini.

4. Keskustelu

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa on arvioitu UAQP2-tasoja AKI:ssa CCU-potilailla, joilla on ADHF. Huolimatta siitä, normalisoittiko ne UCr:lla, UAQP2-tasot olivat merkittävästi korkeammat niillä, joilla oli AKI kuin niillä, joilla ei ollut. Lisäksi UAQP2-tasot nousivat AKI-vaiheen myötä. Jopa sen jälkeen, kun ikä, sukupuoli, diabetes mellitus, verenpainetauti, keskimääräinen valtimopaine, LVEF ja lähtötason kreatiniini oli säädetty, UAQP2-taso liittyi AKI-riskiin. UAQP2 osoitti myös kohtuullisen erottelevan AKI:n ja yhdistelmätuloksen vaiheen 3 AKI:sta ja sairaalakuolleisuudesta. Tuloksemme tukevat UAQP2:n diagnostista potentiaalia AKI:ssa ADHF-potilailla.

Neurohormonaalinen aktivaatio on avainasemassa sydän- ja munuaisoireyhtymässä. Kun sydämen vajaatoiminta vaikeutuu, verenpaine laskee ja munuaisten perfuusio heikkenee, mikä aiheuttaa baroreseptorien ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoitumisen [34]. Neuhormonaalinen aktivaatio pahentaa entisestään jo ennestään heikentynyttä sydämen toimintaa, mikä puolestaan ​​johtaa kohde-elimen toiminnan heikkenemiseen edelleen muodostaen noidankehän [35]. Monimutkaisista neurohormonaalisista aktivaatioreiteistä AVP:llä on tärkeä rooli sydämen vajaatoiminnassa [36]. Sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehokkaan verenkierron veritilavuuden lasku aiheuttaa paradoksaalisesti nousun [37,38]. Munuaisissa AVP sitoutuu V2-reseptoriin, mikä lisää syklisen adenosiinimonofosfaatin tuotantoa, mikä edelleen aiheuttaa AQP2:n fosforylaatiota proteiinikinaasi A:n kautta ja kuljettaa AQP2:ta pääsolujen apikaaliselle kalvolle [39,40]. AVP-välitteinen vedenpidätys ja laimennushyponatremia ovat yleisiä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja sydänleikkauksen jälkeen [41,42]. Erityisesti UAQP2-taso liittyy läheisesti munuaisten AQP2-tasoon [23,24]. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia ​​nykyisten teorioiden kanssa AVP:n patofysiologisesta roolista sydän- ja munuaisoireyhtymässä ja tukevat UAQP2:n diagnostista arvoa AKI:n havaitsemiseksi ADHF-potilailla.

AKI on yleinen ADHF-potilailla, ja perinteistä AKI-diagnoosia kreatiniinimenetelmällä rajoittaa sen 24–72 tunnin viive puhkeamisesta nousuun [13]. Aiemmat tutkimukset ovat myös tukeneet biomarkkerien käyttöä AKI-diagnoosin ja -ennusteen parantamiseksi kriittisesti sairaissa populaatioissa [43,44]. Kliinikot voivat ottaa käyttöön munuaisten suojatoimenpiteitä parantaakseen potilaiden tuloksia, jos AKI tunnistetaan varhaisessa vaiheessa [6]. Vaikka jotkut asiantuntijat ovat ilmaisseet epäilyksensä biomarkkerien käytöstä AKI:n havaitsemiseen ADHF-potilailla niiden epäjohdonmukaisuuden vuoksi, nykyinen löydös UAQP2:n noususta AKI:ssa sydämen vajaatoimintapotilailla on lupaava sen mahdollisen terapeuttisen roolin vuoksi. Tällä hetkellä V2-reseptorin antagonisteja, kuten tolvaptaania, on kaupallisesti saatavilla, ja niitä käytetään potilaille, joilla on sairauksia, jotka vaihtelevat sydämen vajaatoiminnasta tavanomaisiin diureetteihin [45]. Imamura et al. ehdotti UAQP2:n käyttöä tolvaptaanivasteen ennustamiseen potilailla, joilla on dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta [46]. Suhteellisen säilyneessä keräyskanavassa plasman AVP stimuloi AQP2:n fosforylaatiota ja kuljetusta pääsolujen apikaaliselle kalvolle, ja UAQP2:ta voidaan käyttää toiminnallisena biomarkkerina keräyskanavalle [46]. Sitä vastoin UAQP2:ta ei voida melkein havaita potilailla, jotka eivät reagoi tolvaptaanihoitoon, kuten potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaistauti tai diabeettinen nefropatia, mahdollisesti keräyskanavan toiminnan heikkenemisen vuoksi [46–49]. Lisäksi tuoreessa tutkimuksessa ehdotettiin myös muutoksia UAQP2:ssa, joita voitaisiin käyttää tolvaptaanivasteen ennustamiseen potilailla, joilla on autosomaalisesti hallitseva polykystinen munuaissairaus [50]. Havaintomme kohonneista UAQP2-tasoista AKI-potilailla, joilla on ADHF, voi auttaa tunnistamaan toteuttamiskelpoisen ehdokkaan potilaille, jotka reagoivat tolvaptaanihoitoon. Lisäksi tolvaptaanin turvallisuusprofiili oli suotuisa, ja potilailla oli vain vähäisiä sivuvaikutuksia, kuten jano ja suun kuivuminen [51]. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan arvioida UAQP{21}}ohjatun tolvaptaanihoidon käyttöä ADHF-potilailla, joilla on AKI.

ADHF:n aiheuttaman AKI:n UAQP2-korkeus ei välttämättä ole yleinen kaikissa AKI-skenaarioissa. Eksosomaalisten UAQP2-tasojen laskua on mitattu useissa AKI:n eläinmalleissa, mukaan lukien I/R, lipopolysakkaridi (LPS)-indusoitu, sisplatiini-indusoitu ja gentamysiini-indusoitu munuaisvaurio [30–32,39,52]. Asvapromtada et ai. raportoivat merkittävästi alentuneet eksosomin UAQP2 tasot I/R:n aiheuttaman vakavan AKI:n aikana. AQP2:n apikaalinen kauppa pääsolussa vähenee myös I/R-indusoidussa munuaisvauriossa. Lisäksi yksipuolisilla I/R AKI -rotilla raportoitiin virtsan osmolaliteetin vähentymistä ja virtsan tilavuuden lisääntymistä, mikä viittaa vakavaan virtsan pitoisuusvirheeseen [30]. Lisäksi LPS:n aiheuttamassa AKI:ssa AQP2:n ilmentyminen on myös vähentynyt huolimatta seerumin AVP-tasojen huomattavasta noususta [53]. Yksi selitys tällaiselle erolle UAQP2-tasoissa voi olla AKI:n vaihteleva patofysiologia; AKI on oireyhtymä, jolla on heterogeeniset etiologiat, ja eri AKI-malleilla on erilaiset munuaisvaurion mekanismit. Esimerkiksi AVP:llä on olennainen rooli ADHF:ään liittyvän AKI:n patofysiologiassa, mutta paljon vähemmän muissa AKI-tyypeissä. Yksipuolisessa I/R AKI:ssa endoteliinin -1 lisääntyminen voi estää AVP:n indusoimaa veden läpäisevyyttä endoteliinityypin B reseptorien kautta [30,54]. LPS-indusoidulle AKI:lle ehdotettiin AQP2-proteiinin nopeutettua hajoamista [53]. Toinen mahdollinen selitys voi olla UAQP2:n mittauksen eri ajoitus suhteessa alkamistapahtumaan. Mittasimme UAQP2:n, kun potilaat otettiin CCU:hun, kun taas alentuneet UAQP2-tasot voidaan havaita päivänä 7 kahdenvälisessä I/R-rottamallissa. UAQP2:n peräkkäinen mittaus ADHF-potilailla voi antaa enemmän tietoa. Toisin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa mitattiin eksosomaalista UAQP2:ta, analysoimme tässä tutkimuksessa kokonais-UAQP2:n. AQP2 esiintyy sekä liukoisessa muodossa että kalvoon sitoutuneessa muodossa virtsassa, ja UAQP2 sijaitsee pääasiassa matalatiheyksisessä eksosomissa [55]. UAQP2 eksosomissa on siten verrannollinen UAQP2-tasoihin kokonaisuutena [20,55]. Samalla tavalla kuin liukoinen UAQP2, eksosomaalinen UAQP2-taso korreloi munuaisten AQP2-tason kanssa [56]. ELISAa käytettiin tutkimuksessamme UAQP2:n kvantifiointiin, joka mittaa sekä eksosomaalisia että liukoisia UAQP2-muotoja hyvällä suorituskyvyllä [57]. Vaikka eksosomaalinen UAQP2-mittaus voi olla hyvä ehdokas, optimaalisesta menetelmästä eksosomien eristämiseen keskustellaan edelleen [58]. Lisätutkimuksia tarvitaan.

Tutkimuksemme sisältää useita rajoituksia. Ensinnäkin mittasimme UAQP2:n vain kerran ennustaaksemme AKI:n ADHF-potilailla. Biomarkkerien peräkkäinen mittaus voi paremmin heijastaa munuaisvaurioita ja parantaa ennustekykyä. Lisäksi plasman AVP-tasot eivät olleet saatavilla tutkimuksessamme. Toiseksi sekä UAQP2:n roolit että ilmentyminen AKI:ssa ADHF:n kanssa vaativat lisätutkimusta. AQP2:n virtsan erittymismekanismia ymmärretään edelleen huonosti. Eläinten lisämallinnus voi auttaa ekstrapoloimaan UAQP2:n tarkan mekanismin ja sovellukset ADHF:ssä AKI:n kanssa. Kolmanneksi virtsan eksosomeja ei arvioitu tutkimuksessamme teknisten rajoitusten vuoksi. Lopuksi, lisäkokeita on perusteltu tutkia UAQP2:n käyttöä AKI:lle, koska tutkimuksemme pieni otoskoko ja havainnointisuunnitelma ovat perusteltuja.

5. Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että UAQP2:lla on hyväksyttävää erottelukykyä AKI:n varhaisessa havaitsemisessa potilailla, joilla on ADHF, sekä seerumin BNP. Lisäksi näiden kahden markkerin yhdistelmä voi toimia uutena, ei-invasiivisena biomarkkerina AKI:n erottamiseksi. Yhdistelmällä oli korkein AUROC; näin ollen sillä on potentiaalia AKI:n varhaiseen tunnistamiseen. Lisätutkimusta tarvitaan UAQP2-tasojen ja tolvaptaanivasteen välisen suhteen arvioimiseksi AKI:ssa ADHF-potilailla.

Tekijän panokset: Conceptualization, C.-HC ja Y.-CC; metodologia, C.-HC ja Y.-CC; ohjelmisto, M.-JC; validointi, GK ja C.-CL; muodollinen analyysi, M.-JC, GK ja C.-CL; tutkimus, P.-CF ja C.-HC; resurssit, M.-JC, C.-HC ja Y.-CC; tietojen kuratointi, M.-JC; kirjoitus-alkuperäisen luonnoksen valmistelu, M.-JC; kirjoitus-arviointi ja editointi, M.-JC ja C.-HC; visualisointi, C.-HC; valvonta, C.-HC; projektin hallinto, C.-HC; rahoituksen hankinta, C.-HC ja M.-JC Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tätä tutkimusta tuettiin tiede- ja teknologiaministeriön ja Chang Gung Memorial Hospital -tutkimusohjelman (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 ja CORPG5H0081).

Institutional Review Boardin lausunto: Tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksen ohjeiden mukaisesti ja sen hyväksyi Chang Gung Memorial Hospitalin Institutional Review Board. (nro 201401993B0, hyväksytty 6. helmikuuta 2017).

Ilmoitettu suostumus: Tietoinen suostumus saatiin kaikilta tutkimukseen osallistuneilta koehenkilöiltä.

Tietojen saatavuusilmoitus: Tässä tutkimuksessa esitetyt tiedot ovat saatavilla pyynnöstä vastaavalta kirjoittajalta. Tiedot eivät ole julkisesti saatavilla yksityisyyden/eettisten rajoitusten vuoksi.

Kiitokset: Kirjoittajat kiittävät Alfred Hsing-Fen Liniä ja Ben Yu-Lin Choua avusta tilastoanalyysissä.

Eturistiriidat: Kirjoittajat eivät julista eturistiriitoja.

Viitteet

1. Ronco, C.; Haapio, M.; House, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Cardiorenal syndrooma. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN. Sydän- ja munuaisoireyhtymien epidemiologia. Contrib. Nephrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; komitea, ASA-tutkijat. Munuaisten vajaatoiminnan korkea esiintyvyys ja sen vaikutus lopputulokseen 118 465 potilaalla, jotka joutuivat sairaalaan akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan vuoksi: raportti ADHERE-tietokannasta. J. Card. Epäonnistua. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Voita, TT; Gullapalli, N. Akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuus ja seuraukset potilailla, jotka on viety sairaalaan akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Harjoittelija. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et ai. Suositukset akuutin munuaisvaurion biomarkkereista Acute Disease Quality Initiative -konsensuskonferenssista: Konsensuslausunto. JAMA Netw. Avoinna 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Nefrologian konsultaatio akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa: Onko ajoituksella väliä? Olen. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; kivi, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Biomarkkerien analyysi akuutin munuaisvaurion riskille primaarisen angioplastian jälkeen akuutin ST-segmentin nousun aiheuttaman sydäninfarktin yhteydessä: HORIZONS-AMI-tutkimuksen tulokset. Katetri. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Tuuletin, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkkerit akuuttiin kardiorenaaliseen oireyhtymään. Nephrology 2018, 23 (liite S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Plasman neutrofiiligelatinaasiin liittyvän lipokaliinin ennustekäyttö potilailla, joilla on akuutti sydämen vajaatoiminta: NGAL-arviointi yhdessä B-tyypin natriureettisen peptidin kanssa akuutti dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan (GALLANT) -tutkimuksessa. euroa J. Sydämen vajaatoiminta. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; tuuletin, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et ai. Virtsan biomarkkerien yhdistelmä parantaa akuutin munuaisvaurion varhaista havaitsemista potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]