Pitkän matkan COVID- ja muiden virussairauksien kroonisen väsymyksen mahdolliset molekyylimekanismit osa 1

Abstrakti

Historiallisesti COVID{0}} on noussut yhdeksi ihmiskunnan tuhoisimmista sairauksista, mikä aiheuttaa hallitsemattoman terveyskriisin maailmanlaajuisesti. Tähän asti tämä tauti on maksanut miljoonia ihmishenkiä ja lamauttaa edelleen ihmissivilisaation taloutta ja sosiaalista kasvua jättäen kestäviä vahinkoja, joiden korjaaminen kestää poikkeuksellisen kauan. Vaikka suurin osa tartunnan saaneista potilaista selviää lievistä tai kohtalaisista reaktioista 2–6 viikon kuluttua, kasvava potilaspopulaatio kärsii kuukausia vakavista ja pitkittyneistä väsymyksen, masennuksen ja ahdistuneisuuden oireista. Näitä potilaita on peräti 10 % kaikista COVID-19--tartunnan saaneista henkilöistä, joilla on selkeä krooninen kliininen oireyhtymä, joita kutsutaan yhteisnimitys COVID-19 (PASC) tai yleisemmin pitkän matkan COVID-infektion jälkeisiksi jälkivaikutuksiksi. Mielenkiintoista on, että pitkän matkan COVID ja monet heikentävät virustaudit osoittavat samanlaisia ​​kliinisiä oireita kuten lihasväsymystä, huimausta, masennusta ja kroonista tulehdusta. Nykyisessä hypoteesivetoisessa katsausartikkelissamme yritämme keskustella lihasväsymyksen molekyylimekanismista pitkän matkan COVID-taudissa ja muissa virussairauksissa, joita aiheuttavat HHV6, Powassan, Epstein-Barr-virus (EBV) ja HIV. Keskustelemme myös viruksen laukaiseman lihasväsymyksen patologisesta samankaltaisuudesta myalgisen enkefalomyeliitin/kroonisen väsymysoireyhtymän (ME/CFS) kanssa.

Cistanche voi toimia väsymystä ja kestävyyttä lisäävänä aineena, ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche tubulosa -keittiö voi tehokkaasti suojata maksan maksasoluja ja endoteelisoluja, jotka ovat vaurioituneet painoa kantavissa uimahiirissä, säätelevät NOS3:n ekspressiota ja edistävät maksan glykogeenia. synteesiä, jolloin se tehostaa väsymystä. Fenyylietanoli-glykosideja sisältävä Cistanche tubulosa -uute voi merkittävästi vähentää seerumin kreatiinikinaasi-, laktaattidehydrogenaasi- ja laktaattitasoja ja lisätä hemoglobiini- (HB)- ja glukoositasoja ICR-hiirillä, ja tällä voi olla väsymystä ehkäisevä rooli vähentämällä lihasvaurioita. ja maitohapon rikastamisen viivyttäminen energian varastointia varten hiirillä. Yhdiste Cistanche Tubulosa Tablets pidensi merkittävästi painoa kantavaa uintiaikaa, lisäsi maksan glykogeenivarastoa ja alensi seerumin ureatasoa harjoituksen jälkeen hiirillä, mikä osoittaa sen väsymystä ehkäisevän vaikutuksen. Cistanchis-keite voi parantaa hiirten kestävyyttä ja nopeuttaa väsymyksen poistumista harjoitushiiristä, ja se voi myös vähentää seerumin kreatiinikinaasin nousua kuormituksen jälkeen ja pitää hiirten luustolihasten ultrarakenteen normaalina harjoituksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että sillä on vaikutuksia. fyysisen voiman lisäämiseen ja väsymykseen. Cistanchis myös pidensi merkittävästi nitriitimyrkytettyjen hiirten eloonjäämisaikaa ja paransi sietokykyä hypoksiaa ja väsymystä vastaan.

Klikkaa väsynyt

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

AvainsanatIFN, mikroglia, CD{0}} ja CD8+ T-solut, mitokondriot

Johdanto

Virusinfektion roolista lihasväsymyksessä on keskusteltu pitkään ME/CFS:n alalla [1]. ME/CFS on krooninen tulehdussairaus, jolle on ominaista vakava lihasheikkous, väsymys, kipu, huimaus ja aivosumu [2]. Yksi ME/CFS:n heikentävimmistä oireista on rasituksen jälkeinen huonovointisuus (PEM), jossa potilas kärsii vakavasta lihasväsymyksestä sekä kognitiivisista ja ortostaattisista rasituksista lievän rasituksen jälkeen. Tämä oireiden vakava paheneminen voi saada potilaan olemaan vuoteessa pitkän ajan, joka vaihtelee 24 tunnista useisiin kuukausiin [3, 4]. Vaikka vakavan lihasväsymyksen taustalla olevaa molekyylimekanismia ME/CFS:ssä ei tunneta, yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että solunsisäinen tulehdus ja liiallinen tulehdusvälittäjien tuotanto voivat edistää lihasväsymyksen patogeneesiä edistämällä luurankolihassolujen rappeutumista ja myös estää lihasten esisolujen erilaistumista [5, 6]. Ei kuitenkaan tiedetä, miten tulehdus alkaa. Tässä yhteydessä virusinfektion "hit-and-run" -mekanismi voi olla kriittinen, jolloin ohimenevän virusinfektion katsotaan voimistavan sarjaa tulehdustapahtumia, jotka aiheuttavat jatkuvan immunologisen häiriön [7]. "Virusreaktivaatioteoria" voisi olla toinen mekanismi [8], joka viittaa siihen, että virusten, mukaan lukien EBV ja HHV6, uudelleenaktivoituminen, jota seuraa tulehdustapahtumien sarja, saattaa myötävaikuttaa ME/CFS:n patogeneesiin [1]. Näistä kilpailevista hypoteeseista huolimatta virusinfektion roolia lihasväsymyksen patogeneesissä ei voida jättää huomiotta. Mielenkiintoista on, että äskettäinen COVID-pandemia-19 osoittaa myös jatkuvia väsymyksen ja heikkouden oireita noin 10 prosentilla eloonjääneistä, mikä toistaa virusinfektion mahdollisen roolin kroonisen väsymysoireyhtymän patogeneesissä [9]. Nykyinen spekulatiivinen katsausartikkelimme käsittelee sitä, kuinka HHV6-, Powassan-, EBV-, HIV- ja SARS-CoV2-virusinfektiot omaksuvat yhteisen immunologisen mekanismin, joka mahdollisesti johtaa heikentävään lihasten väsymykseen.

HHV6 ja krooninen väsymysoireyhtymä

Mahdollisen yhteyden HHV6:n ja kroonisen tulehduksen välillä esittelivät ensimmäisen kerran vuonna 1992 Buchwald et ai. [10], kun 259 HHV6--infektoituneen potilaan kohortilla diagnosoitiin vakava lymfosyyttiaktivaatio ja kognitiivinen vajaatoiminta. Vaikka tuo tutkimus oli kiistanalainen [11] kroonisen väsymysoireyhtymän (CFS) ja HHV6:n välisen yhteyden osoittamiseksi, Kato et al. [12]

kertoi tapaustutkimuksesta 31--vuotiaan naisen kanssa, joka oli alun perin otettu CFS-sairaalaan, ja osoittautui positiiviseksi, ja sen anti-HHV6-antigeenin tiitteri oli korkea. Myöhemmin PCR-pohjaisessa tutkimuksessa [13] havaittiin HHV6:n A- ja B-mRNA:iden voimakas lisääntyminen 7:ssä 13:sta CFS-potilaasta, joilla oli korkea HHV6-varhaisen antigeenin tiitteri, mikä osoittaa vahvan korrelaation HHV6-infektion ja CFS:n välillä. Lisäksi HHV6:n varhaisen antigeenin (EA) [14] vastaisen IgM-vasta-aineen voimakas lisääntyminen 93:lla 154:stä CFS-potilaasta (60 %) [15] osoitti toisen mahdollisen yhteyden HHV6:n ja CFS:n välille. Vaikka HHV6-infektion ja väsymyksen molekyylimekanismi oli edelleen epäselvä, HHV6:n tiedettiin indusoivan akuutin immunosuppressiivisen vasteen. Vaikka sekä HHV6-A- että B-kannat infektoivat CD4 + T-auttaja- ja CD8+ sytotoksisia T-soluja [16], infektion jälkeen HHV6 suppressoi selektiivisesti IL12:n ilmentymistä ja estää T1-polarisaatiota. CD4 + T-soluista [16]. Infektoituneissa CD4 + T-soluissa HHV6 myös suppressoi proliferatiivista vastetta alentamalla IL2:n ilmentymistä [17] ja lisäämällä solusyklin pysähtymistä [18]. Kaikki nämä tapahtumat indusoivat apoptoottisia signaaleja CD4+ T-soluille (kuva 1). Vasteena näille apoptoottisille T-soluille makrofagit suorittavat fagosytoosia ja lisäävät anti-inflammatorista "immunotolerantista" mikroympäristöä, jolle on tunnusomaista korkeat TGF- ja IL-tasot -10 [19]. Lisäksi CD4 + T-solujen kuolemavaste aiheuttaa akuuttia antiviraalisen IFN-tuotannon suppressiota [20, 21]. Mielenkiintoista on, että vähentyneen IFN:n ja lisääntyneen IL-10:n tiedetään historiallisesti estävän tulehdusta [22, 23]. Siksi akuutin HHV6-infektion rooli tulehduksen indusoinnissa näyttää vaikealta. Yksi mahdollinen mekanismi voisi olla pysyvästi infektoituneiden CD4+ T-solujen pakeneminen edellä mainitusta akuutista apoptoottisesta reitistä, joka mahdollisesti stimuloi tulehdusvastetta makrofageissa ja gliasoluissa. Äskettäinen raportti ehdottaa myös, että HHV6A stimuloi suoraan mikrogliasolujen tulehdusta ja migraatiota aktivoimalla TREM2:ta ja ApoE:tä [24]. Siksi aktiivinen HHV6-infektio, mutta ei akuutti immunosuppressiivinen tapahtuma, voi olla suoraan vastuussa mikrogliaaktivaatiosta [25] ja mahdollisesta demyelinisaatiosta [26]. Lisäksi tuoreessa tutkimuksessa [27] havaittiin, että potilailla, joilla oli keskushermoston demyelinaatio, aivo-selkäydinnesteessä oli HHV{59}}immunoreaktiivisia oligoklonaalisia juovia, mikä viittaa mahdolliseen yhteyteen multippeliskleroosin (MS) kaltaisen enkefalopatian ja HHV{61}}-infektion välillä. .

Siitä huolimatta 8-hydroksi-2′-deoksiguanosiinin (8h2dg) [28], DNA-stressimarkkerin, lisääntyminen HHV6-enkefalopatiapotilaiden CSF:ssä ja merkittävä toipuminen FDA:n hyväksymän ALS-lääke Edarvonen jälkeen vahvisti edelleen enkefalopaattisen vasteen esiintymisen HHV6-potilailla. Tämä tutkimus osoitti, että 43,7 prosentilla HHV6-enkefalopatiapotilaista oli korkeampi 8h2dg. Kliiniset oireet, kuten lihasväsymys, unihäiriöt, tasapainoongelmat, heikentynyt liikkuvuus ja kohtaukset ovat patologisia enkefalopatian tunnusmerkkejä [29, 30]. Siksi yhdessä jatkuvan immuuniaktivaation mekanismin kanssa HHV6-infektio voi myös laukaista keskushermostospesifisen stressivasteen, joka johtaa mikrogliatulehdukseen [24], demyelinisaatioon [31], oksidatiiviseen stressiin [32] ja hermosoluvaurioon [33], mikä saattaa aiheuttaa johtaa kliinisiin ilmenemismuotoihin: kognitiivinen vajavaisuus, tunnevammaisuus ja lihasväsymys. HHV6-infektio laukaisee suoraan tai epäsuorasti hermoston rappeutumisen. Epäsuorassa mekanismissa HHV6A edistää amyloidibeetan (A) mikroglia-ilmentymistä [24], fosfo-tau:n eritystä [24] ja IL-1:n induktiota. Lisäksi HHV6 aiheuttaa suoraan pikkuaivojen Purkinje-solujen apoptoosia [34], mikä viittaa sen suoraan rooliin hermoston rappeutumisessa. Mekanismina TLR4-signaloinnin [35] ja TLR9:n [36] aktivaatio, jota seuraa ydintekijä KB:n (NF-κB) [37] aktivoituminen, saattaa olla avainroolissa tulehdusta edistävien signalointitapahtumien indusoinnissa. HHV6-infektio myötävaikuttaa myös syvästi keskus- ja perifeeriseen demyelinaatioon. HHV6-virionit infektoivat suoraan oligodendrogliaaliset progenitorisolut (OPC:t) aiheuttavat solusyklin pysähtymisen G1/S-vaiheessa ja estävät sen kypsymisen oligodendrosyyteiksi [38]. Muut raportit viittaavat siihen, että HHV-6latenssigeeni U94 estää suoraan OPC:iden migraatiota ja myelinaatiota [39]. Kuten keskushermoston tilanne, HHV6 indusoi myös perifeeristä demyelinaatiota perifeerisen hermoston suoran infektion kautta dorsaalisissa sensorisissa hermosolmuissa [40, 41].

Yhdessä HHV6--indusoidun demyelinaation keskus- ja perifeeriset mekanismit johtavat asteittaiseen hermojohtavuuden menetykseen hermo-lihasliitoksen synaptiseen päähän, mikä johtaa lihasheikkouteen ja väsymykseen (kuva 1).

Powassan-viruksen aiheuttama enkefaliitti ja krooninen väsymys

Powassan-viruksen (POWV) enkefaliitti raportoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1958, jolloin Powassanissa, Ontariossa kuolleen nuoren pojan aivojen ruumiinavauksessa havaittiin POWV:n, neuroinvasiivisen arboviruksen tiitteri [42]. Se on puutiaisten flaviviruksen aiheuttama [43, 44] tauti, jolla on laaja kirjo hermoston tulehdusreaktioita [45] aivoissa ja selkäytimessä, mukaan lukien veri-aivoesteen eheys, lisääntynyt tulehduksellisten T-solujen infiltraatio [46, 47], vakava mikrogliaaktivaatio [47] ja oligodendrosyyttien demyelinisaatio [48], mikä aiheuttaa hermoston toksisuutta. Vaikka ei tiedetä, voiko POWV indusoida samanlaisen akuutin immunosuppressiivisen mekanismin kuin HHV6:ssa, äskettäinen tutkimus [49] osoitti, että POWV-infektoituneiden hiirten pernoissa on voimakasta reaktiivisten T1-solujen lisääntymistä. Tämä havainto viittaa siihen, että toisin kuin HHV6, POWV indusoi akuutisti tulehdusvastetta infektion varhaisessa vaiheessa. Infektion akuutin vaiheen aikana synnynnäinen immuniteetti aktivoituu (kuvio 2) suojaamaan POWV-infektiota vastaan. Yksi tällainen mekanismi sisältää B-solujen aktivaation ja sitä seuraavan IgM-vasta-aineiden ilmentymisen. Itse asiassa kohonneita IgM-vasta-aineita on tunnistettu sekä aivo-selkäydinnesteestä että akuuttien POWV-infektoituneiden potilaiden seerumeista [44]. IgM-vasta-aine indusoi suoraan viruksen infektoitujen solujen sytotoksisuutta. Toinen suojamekanismi voisi sisältää luonnollisten tappajasolujen (NK) ja luonnollisten tappaja-T-solujen (NKT) [50] akuutin aktivoitumisen, jota seuraa antiviraalisen sytokiinin IFN:n vapautuminen (kuvio 2). Vaikka tätä mekanismia ei ole vielä selvitetty POWV-infektiossa, toisen puutiaisen bakteerisairauden, nimittäin Lymen taudin [51], on osoitettu aktivoivan suoraan NK-soluja puutiaisaivotulehduksessa. Vaikka POWV:n suoraa yhteyttä NK-soluihin ei ole vielä osoitettu, muiden flavivirusten, kuten Länsi-Niilin virus (WNV), denguevirus (DENV), keltakuumevirus (YFV), japanilainen enkefaliittivirus (JEV) ja punkki, aiheuttamat infektiot -borne enkefaliittiviruksen (TBEV) on osoitettu aiheuttavan suoraa NK-solujen aktivaatiota [52]. Kuitenkin POWV infektoi suoraan makrofageja (kuvio 2) varhaisessa vaiheessa punkkien ruokintapaikassa [53, 54], mikä mahdollisesti laukaisee NK- ja NKT-solujen aktivoitumisen IFN:n tuottamiseksi, mikä aiheuttaa sytotoksisen vasteen POWV-virioneissa (kuva 1). 2). Sytotoksisten T-solujen aktivaatio, jota seuraa perforiinin ja grantsyymi B:n eritys, voisi olla toinen mekanismi [55] viruksen infektoituneiden solujen sytotoksisuuteen (kuvio 2). Akuutti infektio, jota seuraa synnynnäisen immuunivasteen ja IFN-tuotannon jatkuva aktivointi, voi kuitenkin aktivoida myös antigeeniä esitteleviä soluja. Makrofagien, dendriittisolujen ja mikroglioiden aktivaatiot vakavasta IFN-tuotannosta voivat kytkeytyä myötävirtaan solupohjaiseen adaptiiviseen tulehdusvasteeseen, joka aiheuttaa vakavaa hermotulehdusta (kuvio 2).

Muiden punkkien levittämien sairauksien, kuten Lymen taudin, tapaan akuutti POWV-sairaus aiheuttaa erilaisia ​​kliinisiä oireita [56], mukaan lukien kuume, kipu, päänsärky ja lihasheikkous. Hoitoparadigmat ovat suurelta osin oireenmukaisia ​​ja tukevia, mikä myötävaikuttaa sairauden ennalta arvaamattomaan etenemiseen ajan mittaan. Mielenkiintoista on, että yksi POWV-enkefaliitin yleisimmistä kliinisistä ilmenemismuodoista on lihasten väsymys. Aivotulehdus liittyy usein ääreishermojen lisääntyneeseen demyelinaation [57] [58], mikä puolestaan ​​aiheuttaa ionien johtumisen heikkenemistä sensoristen hermosolujen kautta [59], mikä johtaa hermo-lihastoiminnan poikkeavuksiin [60].

CDC:n tuoreen tilastoraportin [61] mukaan puolet vaikeasta POWV-enkefaliitista selvinneistä ihmisistä kärsii edelleen pitkäaikaisesta lihasheikkoudesta ja väsymyksestään akuutin infektiovaiheen jälkeen. Joskus vakava ja krooninen POWV-infektio voi aiheuttaa täydellisen halvauksen toisella kehon puolella, jota kuvataan kliinisesti hemiplegiaksi [61]. Täydellinen oftalmoplegia [61], johon liittyy silmälihasten toiminnan menetys molemmissa silmissä, on myös yleistä POWV-potilailla. Yksityiskohtainen elektroenkefalogrammi (EEG) -tutkimus osoitti, että ohimolohkon valkoisen aineen vakava demyelinisaatio voi myötävaikuttaa perifeeristen lihasten liikettä säätelevän hermosolujen toiminnan menettämiseen. Toisessa kirjallisuudessa kerrotaan merkittävästä POWV:n infiltraatiosta selkäytimen ventraalisessa sarvessa [62], mikä voi myös myötävaikuttaa demyelinisaatiovasteeseen ääreishermostossa ja olla mahdollinen syy kliinisesti havaittuun ääreislihaskudoksen vakavaan heikkouteen. Yhdessä nämä raportit viittaavat siihen, että lihasväsymys POWV-tartunnan saaneilla potilailla on mahdollisesti seurausta tekijöiden yhdistelmästä, mukaan lukien vakava demyelinisoiva vaste sekä aivoissa että selkäytimessä, lisääntynyt IFN:n ilmentyminen, tulehduksellisten T-solujen tunkeutuminen BBB:n läpi. ja mikrogliaaktivaatio.

Epstein-Barr-virus (EBV) -infektio ja lihasheikkous

EBV on DNA-herpesvirus, joka leviää ensisijaisesti suun eritteiden kautta ja infektoi suunielun epiteelin B-lymfosyyttejä (kuva 3) [63]. Infektoituessaan EBV muuttaa B-solut B-solujen lymfoblastoidisoluiksi, jotka lopulta menevät follikkeliaan ja laajenevat muodostaen itukeskuksen (GC) [64]. Isännän suojavaste muuttuu erittäin aktiiviseksi tässä vaiheessa, mikä saa aikaan sytotoksisen vasteen NK-soluista, CD8+ ja CD4 + T-soluista (kuvio 3). Tartunnan saaneet B-muistisolut pysyvät piilevänä tässä vaiheessa. Toissijaisen infektion jälkeen nämä muisti-B-solut muuttuvat kuitenkin nopeasti plasman B-soluiksi. Vaikka B-solut ovat EBV-infektion ensisijainen kohde, EBV voi infektoida myös T-soluja [65]. Nämä lymfosyytit voivat tunkeutua BBB:hen [66] ja olla yhteydessä mikrogliaan (kuva 3). Joissakin tapauksissa EBV infektoi suoraan mikrogliaa [67]. Infektion yhteydessä EBV:n kromosominulkoiset episomit [68] moduloivat isännän immuunivastetta laukaisemalla useiden tulehduksellisten sytokiinien, kuten IFN-, TNF- ja IL-2 [69], NF-κB [69], ilmentymisen. 70] ja tulehduksellisten T-lymfosyyttien lisääntyminen. Toinen mahdollinen keskushermoston tulehduksen mekanismi on molekyylimimikri, jonka avulla EBV:n tumaantigeenin-1 (EBNA-1) ja isännän myeliinin perusproteiinin (MBP) välinen homologia saa aikaan autoreaktiivisten T-solujen aktivoitumisen [71]. Vaikka useimmat EBV-infektiot ovat oireettomia, murros- ja aikuisiän infektiot aiheuttavat usein uudelleenaktivoitumista ja mononukleoosia [72]. Yli 50 %:lla potilaista, joilla on tarttuva mononukleoosi, esiintyy kolmikona kuume, lymfadenopatia ja nielutulehdus [73]. Muita oireita ovat splenomegalia [74] ja hepatomegalia [75]. EBV-infektion aikana on raportoitu myös leukosytoosia, epätyypillistä lymfosytoosia ja kohonneita maksaentsyymiarvoja [76].

Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että lihaskipu ja -väsymys voivat seurata EBV-infektiota ja pysyä muiden akuuttien oireiden häviämisen jälkeen. White et ai. [77] 108 henkilön kohortissa EBV-indusoidulla rauhaskuumeella ja kurkun ja kaulan rauhasten turvotusta sairastavien potilaiden ilmoitettiin ilmentävän selkeää fyysistä ja henkistä väsymystä, liiallista unta, psykomotorista hidastumista, huonoa keskittymiskykyä ja anhedoniaa. EBV-infektion suoraa yhteyttä myalgisen enkefalomyeliitin ja kroonisen väsymysoireyhtymän (ME/CFS) patogeneesiin on raportoitu anekdoottisesti useiden vuosien ajan ja selvemmin sen jälkeen, kun EBV:n indusoiman geeni 2:n (EBI2) ilmentyminen on havaittu lisääntyneen PBMC-näytteissä ME/CFS-potilaiden alaryhmä [78]. Lisäksi EBI{7}}liittyvien varhaisen kasvuvasteen geenien, jotka tunnetaan nimellä EGR1, EGR2 ja EGR3, lisääntyneet säätelyt ME/CFS-potilaiden PBMC-soluissa vahvistivat edelleen hypoteesia, että EBV-infektio voisi olla suoraan yhteydessä pitkäaikaiseen lihasväsymykseen ja koettuun kipuun. potilasjoukon mukaan [79]. Tämän ajatuksen mukaisesti aiemmat eläinmalleilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että fyysisen stressin aiheuttama liikkumattomuus ja rajoittuneisuus voivat aiheuttaa EGR1:n ja muiden välittömien varhaisten geenien lisääntymistä keskushermostossa [80, 81]. Kroonista EBV-infektiota raportoidaan usein potilailla, joilla on polymyalgia rheumatica, johon liittyy ajoittain vammauttavaa väsymystä [82], ja potilailla, joilla on primaarinen fibromyalgia ja etenevät väsymysoireet [83]. Äskettäisen tapaustutkimuksen [84] mukaan EBV-infektoituneiden CD8+ sytotoksisten T-solujen todettiin tunkeutuneen kroonisesta ja aktiivisesta EBV-infektiosta kärsineen 19-vuotiaan miehen luustolihaskudokseen, mikä viittaa EBV-infektion suoraan osuuteen. luustolihaskudoksen sytotoksisuuteen. Joillakin potilailla akuutti EBV-infektio aiheutti myös vakavan sydännekroosin, johon liittyi huomattava lymfosyyttinen infiltraatio [85], mikä viittaa EBV-infektoituneiden CD8+T-solujen suoraan rooliin sydänkudoksen akuutissa sytotoksisuudessa [86] [87]. ]. Vaikka ei ole vielä täysin ymmärretty, kuinka EBV-infektio voi olla vastuussa pitkäaikaisen lihasväsymyksen kehittymisestä, on olemassa kliinistä näyttöä muiden kroonisten sairauksien [88] kehittymisestä akuutin EBV-infektion jälkeen, mukaan lukien multippeliskleroosi (MS) [89, 90] ja jossain määrin systeeminen lupus erythematosus (SLE) [91, 92]. Kaiken kaikkiaan on nyt käymässä selväksi, että EBV-infektio ja sen myöhempi uudelleenaktivoituminen ihmisissä voivat johtaa kroonisen tulehdusvasteen voimistumiseen perifeerisessä lihaskudoksessa ja infektoituneiden ääreislymfosyyttien tunkeutumiseen keskushermostoon.

Nämä tapahtumat johtavat lopulta ME/CFS:n pääasiallisiin kliinisiin oireisiin, joita ovat väsymys, lihasheikkous, dysautonomia ja neurokognitiivinen heikkeneminen. Kroonisen EBV-infektion ja MS-taudin kaltaisen enkefalopatian välinen mahdollinen yhteys vahvistettiin edelleen Jilekin et al. [93], jossa potilaalla, jolla oli akuutti EBV-infektio, raportoitiin olevan vaikea myeliinioligodendrosyyttiglykoproteiini (MOG) -spesifinen immuunivaste, johon liittyi enkefalopatian kliinisiä oireita.

Lihasväsymys on yhteinen EBV-infektion ja uudelleenaktivoitumisen kliininen ilmentymä, ja kliinisten oireiden taustalla voi olla useita mahdollisia molekyylireittejä, mukaan lukien perifeeristen EBV-infektoituneiden CD4+ T-solujen infiltraatio, jota seuraa reaktiivinen mikroglioosi, oligodendrogliaalinen demyelinisaatio, CD8+T-solujen suora infiltraatio ja sitä seuraava sytotoksinen vaste, joka saattaa aiheuttaa luuston lihaskudosten heikkoutta (kuva 3).

Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio ja lihasheikkous

Krooninen HIV-infektio liittyy usein vakavaan etenevään hermo-lihasheikkouteen, joka johtaa lihasvoiman [94] ja lihasmassan [95] tasaiseen laskuun, mikä voi johtaa krooniseen liikehäiriöön [96–98] ja heikentävään pitkäaikaiseen vammaisuuteen. Molekulaarisena mekanismina on usein mainittu mitokondrioiden poikkeavuus [99] HIV-potilaiden lihaskudoksessa. Tutkimukset ovat tunnistaneet HIV-RNA:ta akuuteilta HIV-tartunnan saaneilta potilailta kerätyistä lihaskudoksen mitokondrioiden mitokondrioista [100]. HIV:n tat-proteiinin on osoitettu sitovan ja muuttavan mitokondrioiden kalvopotentiaalia aiheuttaen mitokondrioiden kuolemaa [101], ja se on huomionarvoinen molekyylimekanismi, joka voi olla näiden potilaiden vakavan väsymyksen ja lihaskudoksen menetyksen kliinisten piirteiden taustalla. Jacotot ja kollegat ovat äskettäin osoittaneet spesifisen vuorovaikutuksen HIV-virusproteiinin R ja mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokoskompleksin (PTPC) välillä [102]. Työssään he havaitsivat, että mitokondrioiden kalvon PTPC-riippuvainen läpäisy aktivoi apoptoosia ja sytotoksisuutta [103] lihaskudoksessa. Mitokondrioiden heikkenemisen lisäksi krooniset tulehdusvasteet, kuten tulehduksellisten T-solujen aktivaatio, glioosi ja demyelinaatio, ovat myös kriittisiä tekijöitä [104–107] hermo-lihasheikkouden etenemiselle HIV-potilailla (kuva 4). HIV-virionit infektoivat suoraan makrofageja [108] ja mikrogliaa [105] ja lisäävät tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-1, IL6 ja TNF- [109], ilmentymistä; ja kemokiinit, kuten CCL2, CCL5 ja CXCL12 [110, 111]. Myös muiden neurotoksisten tekijöiden, kuten NO [112, 113] ja ROS [114], ilmentyminen stimuloituu tätä reittiä pitkin. Nämä tekijät myötävaikuttavat oligodendrosyyttien, keskushermoston primaaristen myelinisoivien solujen apoptoosiin. Tutkimus viittaa siihen, että myeliinivaurion ja valkoisen aineen poikkeavuuksien vakavuus korreloi usein positiivisesti mikrogliaaktivaatioon [115]. Oligodendrosyytit tarjoavat kriittistä trofista tukea hermosoluille peittämällä aksonit myeliinikalvoilla, mikä on ratkaisevan tärkeää solutoimintojen ja sähkönjohtavuuden ylläpitämiselle [116]. Siksi mikrogliaaktivaatio [117], jota seuraa oligodendrogliavaurio [118], laukaisee epäsuorasti hermosolujen vaurion HIV-potilailla [119, 120].

Suorassa mekanismissa HIV:n pintaproteiinin gp120 on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa hermosolujen kanssa [121] CXCR4-reseptorin kautta. Vuorovaikutuksessa gp120 stimuloi NF-KB:n [122] aktivaatiota neuronissa. GP120-välitteisen NF-κB:n aktivaation on raportoitu tuottavan ROS:ia [123] ja stimuloivan sauvan muotoisten aktiini-kofiliinikonjugoitujen proteinopatian inkluusioiden muodostumista [121], mikä aiheuttaa hermoston rappeutumista. Ääreishermostossa Schwan-solut käyvät läpi myös apoptoosin samanlaisen mekanismin kautta. Schwan-solujen CXCR4:n ja HIV:n gp120:n välinen vuorovaikutus aiheuttaa lysosomien eksosytoosia ja ATP:n vapautumista [124]. Gp120 laukaisee myös TNF:n vapautumisen sitoutuessaan CXCR4:ään Schwan-soluissa [125]. TNF mahdollisesti stimuloi TNFR{18}}välitteistä apoptoosia Schwan-soluissa ja ääreishermosoluissa aiheuttaen neuropatiaa.

【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】