Osa 3: Luonnollisten ja synteettisten kalkonien syövänvastainen toiminta

Napsauta linkkiä oppiaksesi osa 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Napsauta linkkiä oppiaksesi osa 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

4. Kalkonien synteettiset johdannaiset, joilla on syöpää estäviä ominaisuuksia

Syövän vastainen toimintaLuonnonkalkonit ovat lisänneet kiinnostusta löytää uusia synteettisiä kalkoneja, joilla on syöpää estäviä ominaisuuksia. Uusien biologisesti aktiivisten kalkonien synteesin tavoitteet ovat yhdisteiden tunnistaminen, joilla on ylivoimaiset fysikaalis-kemialliset ja biologiset ominaisuudet. Erinomaisten syövänvastaisten ominaisuuksien omaavien kalkonien saamiseksi käytettiin kolmea menetelmää luonnollisten kalkonien modulointiin: (1) kalkonien kahden aromaattisen tähteen (aldehydin ja asetofenonin) modulointi; (2) aromaattisten tähteiden korvaaminen heteroaromaattisilla tähteillä; ja (3) hybridien saaminen konjugoimalla muiden molekyylien kanssakasvainten vastainenominaisuuksia. Kalkonien kahdessa aromaattisessa tähteessä olevat erilaiset substituentit, riippuen niiden sijainnista, vaikuttavatsyövän vastainenkapasiteettia häiritsemällä erilaisia ​​biologisia kohteita [158]. Tiedetään, että kalkonien biologiset ominaisuudet riippuvat kahdessa aromaattisessa alayksikössä olevien hydroksi- ja metoksiryhmien läsnäolosta ja lukumäärästä. Esimerkiksi kalkonit, joissa on kolme metoksiryhmää molekyylissä asetofenonin 3-, 4- ja 5-asemissa, estävät P-glykoproteiinin kuljetusaktiivisuutta ja estävät resistenssin syntymistä terapialle [155,159].

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja tuotteista

4.1.XN-asyylijohdannaiset

Alkaen ajatuksesta, että esteröintiflavonoiditon tapa muokata yhdisteiden hydrofobista luonnetta, Zolnierczyk et ai. syntetisoi sarjan XN:n mono- ja diasetyloituja johdannaisia ​​(yhdisteet 14-20, taulukot S1 ja S2). XN:n ja sen johdannaisten antiproliferatiiviset aktiivisuudet testattiin in vitro HT-29-solulinjoilla. Kolme yhdistettä sarjasta (yhdisteet 14-16) osoitti XN:n kaltaista bioaktiivisuutta ja neljällä testatulla yhdisteellä (yhdisteet 17-20) oli alhaisempi bioaktiivisuus. Saaduista sarjoista millään yhdisteellä ei ollut korkeampaa aktiivisuutta kuin XN [215].

Toinen sarja XN-johdannaisia ​​saatiin syklisoimalla prenyyliryhmä sen rakenteesta. Siten Poplonski et ai. saivat sarjan kuusi syklistä kalkonien johdannaista (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 21-26). Saatujen yhdisteiden antiproliferatiivinen aktiivisuus arvioitiin kolmella ihmisen solulinjalla (MCF-7, PC-3 ja HT-27). XN-johdannaisten teho arvioitiin SRB-menetelmällä. Kaikki saadut yhdisteet osoittivat kohtalaista/lisääntynyttä bioaktiivisuutta, haavoittuvin solulinja oli MCF-7. Yhdisteet 21 ja 23((E)-1-(5-hydroksi-7-metoksi-2, 2-dimetyyli-2H-kromeeni-6- yyli)-3-(4-hydroksifenyyli)prop-2-en-1-one ja (E)-1-(5-hydroksi-7-metoksi -2,2-dimetyylikroman-8-yyli)-3-(4-hydroksifenyyli)prop-2-en-1-one) osoitti parhaiten aktiivisuus PC-3-linjoilla, ja niiden toiminta on verrattavissa standardin (cis-platina) [216] aktiivisuuteen.

4.2. Chalcone Derioatioes, joka sisältää diaryylieetteriryhmän

Wang et ai. syntetisoi kalkonijohdannaisia, joissa oli diaryylieetteritähde (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 27-42) molekyylissä, ja arvioi niiden antiproliferatiivisen aktiivisuuden kolmessa solulinjassa (MCF-7, HepG2 ja HCT116). Tulokset osoittavat, että useimmilla yhdisteillä on kohtalainen/hyvä aktiivisuus kolmessa solulinjassa, ja IC50 on välillä 3,44 ±0,19 - 8,89±0,42 μM. Saatuista sarjoista yhdiste, joka on substituoitu 4-metoksilla aldehydissä (taulukot S1 ja S2, yhdiste 28), on aktiivisin yhdiste (IC50=3.44±0.19, 4,64±0,23 ja 6,31±0,27uMon MCF-7, HepG2 ja HCT116). 4-metoksiryhmän korvaaminen 4-dialkyyliaminolla (taulukot S1 ja S2, yhdiste 29) johti merkittävään inaktiivisuuden vähenemiseen. Tämä yhdiste on tehokas tubuliinin polymerisaation estäjä, jolla on kolkisiinin kaltainen mekanismi. Lisäksi 4-metoksikalkonilla (yhdiste 28) on antiproliferatiivisia ominaisuuksia MCF-7-soluissa, koska se lisää solujen prosenttiosuutta G2/M-vaiheessa. Lisäksi kalkoni indusoi MCF-7-solujen apoptoosia anneksiini V-FITC/PI-menetelmällä määritettynä. Telakointitutkimukset osoittavat sitoutumisenergiaksi -8,0 kcal/mol tubuliiniyhdisteen 28 sitomiseksi, jonka taskussa se ottaa Y-muotoisen konformaation. Yhdisteiden 4-metoksi- ja trimetoksifenyyliryhmät muodostavat vahvoja hydrofobisia sidoksia tähteillä Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 ja Ala354. Lisäksi yhdisteiden fenyyliryhmä muodostaa kationin-vuorovaikutuksen Lys254-tähteen kanssa. Lisäksi yhdiste muodostaa kaksi vetysidosta tähteillä Asn101 ja Ser178. Nämä vuorovaikutukset helpottavat yhdisteen 28 ankkuroimista tubuliinia sitovaan kohtaan [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes, jotka sisältävät sulfonamidiryhmän

, -Sulfonamidin tyydyttymättömiä johdannaisia ​​(taulukot S1 ja S2, yhdisteet 43-54) saatiin ja karakterisoi fysikaalis-kemiallisesti Castano et ai. Yhdisteiden sarjasta yhdisteillä 43, 44, 45 ja 50 oli sytotoksinen vaikutus pitoisuudella 10 µM. Kaikki hybridimolekyylit olivat aktiivisia HTC-116-solulinjassa (-78.33-44.62 prosenttia ) ja U251:ssä (glioblastoomasolulinja,-4.20-35 .40 prosenttia). Yhdisteet 44 ja 50 olivat aktiivisimpia useimmissa solulinjoissa (IC50=0.57-12.4 µM yhdisteelle 44 ja 1.56-40,1 uM yhdisteelle 37）). Kalkonilla 44 oli paras aktiivisuus K562-leukeemisissa solulinjoissa (IC50=0.57 μM). Yhdisteellä oli myös hyvä kyky estää HCT-116-linjoja (IC50=1.36 uM, LOX IMVI melanoomalinjat (IC50=1.28 μM) ja MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Yhdisteitä, joiden molekyylissä on kaksi kalkonien alayksikköä, kutsutaan bis-kalkoneiksi. Jotkut bis-kalkonit ovat sytotoksisia aineita erilaisissa ihmisen solulinjoissa (A549, DU145, KB (keratiinia muodostava kasvainsolulinja), HeLa ja KB-VN). Bis-kalkonit, joiden molekyylissä on bifenyylitähde, ovat aktiivisia MCF-7-, MDA-MB 231-, HeLa- ja HEK-293 (ihmisen alkion munuais) solulinjoissa. Näistä lähtökohdista lähtien syntetisoitiin kahdeksan biskalkonin sarja (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 55-62), joiden syövän vastainen aktiivisuus arvioitiin MCF-7- ja Caco2-solulinjoilla MTT-menetelmällä. Kaikilla sarjan yhdisteillä oli ylivoimainen cis-platinaaktiivisuus testatuissa solulinjoissa. Bis-kalkonilla, joka oli substituoitu kahdella fluoriryhmällä asemissa 2 ja 5 (yhdiste 61), oli parhaat IC50-arvot MCF-7-solulinjoissa (1,9 µM), mikä osoittaa noin kolminkertaisen parempaa aktiivisuutta kuin muilla yhdisteillä. sarjasta. MCF-7-soluissa 24 tunnin kohdalla bis-kalkonilla määritetyt morfologiset muutokset osoittavat merkittävää laskua solujen konfluenssitasossa verrattuna muihin yhdisteisiin. Caco2-solulinjojen tulokset olivat samanlaiset kuin MCF-7. Lisäksi yhdisteillä 61 ja 62 oli suurin toksisuus solulinjoille, ja yhdisteillä 58 ja 59 oli alhaisin aktiivisuus [140].

4.5. Kalkonit, joissa on typpeä molekyylissä

Aminokalkoneilla tiedetään olevan voimakkaita sytotoksisia vaikutuksia. Esimerkiksi 2-aminokalkonit, joiden molekyylissä on metyleenidioksitähde, osoittavat erittäin hyvää aktiivisuutta ihmisen nenänielun levyepiteelikarsinoomasolulinjoissa (KB-VIN). Lisäksi toinen tutkimus osoittaa, että substituoimattomilla 2-aminokalkoneilla aldehydissä on pro-apoptoottisia vaikutuksia 20 apoptoottiseen markkeriin [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (yhdiste 77). Havaittiin myös, että nitroryhmän sisällyttäminen aldehydin asemaan 4 (yhdisteet 66, 72 ja 78) aiheutti vähentynyttä inaktiivisuutta [220].

Sarja aminokalkoneja ja nitrokalkoneja hankittiin niiden sytotoksisuuden arvioimiseksi. Aktiivisuus määritettiin MTT-menetelmällä melanoomasolulinjoilla. Verrattuna nitrokalkoneihin, aminokalkonien (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 81-91) etuna on lisääntynyt liukoisuus biologisiin väliaineisiin. Todettiin, että kalkonien substituutio aminoryhmällä on edullinen, näiden yhdisteiden aktiivisuus on parempi kuin nitrokalkonien. IC50-arvot osoittivat, että aminoryhmän läsnäolo aldehydissä aiheutti sytotoksisuuden lisääntymisen ja asetofenonin aminoryhmäyhdisteiden aktiivisuuden heikkenemisen. Esimerkiksi yhdisteellä 87 (jossa aminoryhmä on aldehyditähteessä) on suurempi sytotoksisuus kuin yhdisteellä 86 (jossa aminoryhmä on asetofenonitähteessä). Lisäksi asetofenonissa olevien metoksiryhmien lukumäärä määrittää näiden yhdisteiden estovoiman. Saadut tiedot osoittavat, että kahdella tai kolmella metoksiryhmällä substituoidut aminokalkonit ovat aktiivisempia. Kalkonien tapauksessa, jotka on substituoitu aminoryhmällä aldehydin asemassa 3 (yhdisteet 87 ja 90), sytotoksisuus on korkeampi verrattuna aminosubstituoituihin yhdisteisiin asemassa 4 (yhdisteet 88 ja 89). Saatuista kalkoneista yhdisteellä 87 (jossa aminoryhmä asetofenonin asemassa 3 ja neljä metoksiryhmää) oli paras aktiivisuus [221].

Wang et ai. sai sarjan aminokalkoneja (yhdisteet {{0}}, taulukot S1 ja S2), joiden syövänvastainen aktiivisuus solulinjoissa (HTC116 ja HepG2) arvioitiin MTT-menetelmällä. Kaikilla yhdisteillä havaittiin olevan hyvä/kohtalainen sytotoksinen kapasiteetti. Substituoimattomalla typpiyhdisteellä (yhdiste 92) oli paras aktiivisuus (IC50=0,28 ± 0.06 HCT116:lle ja 0,19 ± 0,04 HepG2:lle). Amiinin substituutio alkyyliryhmillä (yhdisteet 93, 94, 96 ja 98) aiheutti merkittävän vähenemisen antiproliferatiivisessa aktiivisuudessa. Merkittävä aktiivisuuden lasku havaittiin aminokalkonissa, jossa oli kaksi 4-(tertbutyyli)bentsyylitähdettä (yhdiste 99). Tulokset, jotka saatiin yhdisteen 92 tubuliinin estokyvyn arvioinnista in vitro, osoittavat, että sen molekyylikohde on tubuliini, jolloin aminokalkonin IC50-arvo on 7,1 uM ja kolkisiinin 9,0 µM. Havaittiin myös, että aminokalkonilla (yhdiste 92) oli kyky lisätä solujen osuutta G2/M-faasissa ja estää solusyklin. Yhdisteen 92 telakointitutkimukset osoittavat, että se sitoutuu tubuliinissa olevaan kolkisiinin sitoutumiskohtaan. Aminokalkonilla on tubuliinitaskussa "L-muotoinen" muoto. Aminokalkonin 4-metoksinaftyyliryhmä sijaitsee hydrofobisessa taskussa, ja sitä ympäröivät tähteet Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 ja Ala354, joiden kanssa se muodostaa vahvan hydrofobisen sidoksen [222].

Aminoryhmän modifikaatio aminokalkonin rakenteessa määrittää joka kerta kun yhdisteiden syövänvastainen aktiivisuus lisääntyy [223]. Tästä lähtökohdasta lähtien teimme kirjallisuustutkimuksen joidenkin heterosyklisten kalkonien kasvaimia estävästä vaikutuksesta typen molekyylissä (atsolit).

4.5.1.Atsolit

Atsolit (imidatsoli, oksatsoli, pyratsoli, tetratsoli, tiatsoli, 1,2,3-triatsoli ja 1,2,4-triatsoli, kuva 8) muodostavat tärkeimmän typen heterosyklien luokan. Atsolit ovat tärkeitä farmakoforeja uusien syöpälääkkeiden tunnistamisessa. Joitakin atsolijohdannaisia ​​(sikatrisointi, karboksiamidotriatsoli ja AZD8835) käytetään kliinisesti tai ne ovat kliinisissä kokeissa erilaisten syöpien hoidossa. Kalkonien hybridisaatiota atsolien kanssa pidetään tärkeänä tapana tunnistaa uusia syöpälääkkeitä [162].

4.5.2. imidatsoli

Imidatsolilla (kuva 8), viiden atomin heterosyklillä, on lisääntynyt polaarisuus, koska siinä on kaksi typpiatomia. Järjestelmällä on amfoteerinen luonne (sillä voi olla emäksisiä tai happamia ominaisuuksia). Imidatsolin tiedetään olevan läsnä monissa biologisesti aktiivisissa yhdisteissä, joilla on syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia [224,225]. Erilaiset substituoidut 2-bentsimidatsolijohdannaiset vaikuttavat rintaadenokarsinooman, ihmisen hepatosellulaarisen karsinooman ja ihmisen paksusuolensyövän solulinjoihin [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioaties

Oskuei et ai. saivat imidatsolekalkoneja (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 104-121) arvioidakseen niiden kykyä estää tubuliinia. Yhdisteiden antiproliferatiivinen aktiivisuus arvioitiin neljällä eri syöpäsolulinjalla (A549, MCF-7, MCF-7/MX (mitoksantroniresistentti ihmisen rintasyöpäsolulinja) ja HepG2). Monet saadun sarjan yhdisteet osoittivat keskimääräistä/korkeaa antiproliferatiivista aktiivisuutta mikromolaarisilla pitoisuuksilla. Yleensä imidatsolikalkoneilla oli korkeampi sytotoksisuus A549-solulinjoissa verrattuna muihin analysoituihin solutyyppeihin. Yhdisteellä, joka oli substituoitu kolmella asetofenonin metoksiryhmällä (taulukot S1 ja S2, yhdiste 121), oli paras aktiivisuus, mikä voidaan selittää trimetoksifenyylialayksikön läsnäololla tärkeänä farmakoforina voimakkaille tubuliinin estäjille (esim. kombretastatiini A4, kuva). 7). Teimidatsolikalkonin lisääntynyt sytotoksisuus trimetoksifenyylitähteen (yhdiste 121) kanssa johtui sen vuorovaikutuksesta tubuliinin kanssa. Yhdisteet, joissa asetofenonissa oleva fenyylitähde korvattiin naftyylijäännöksellä (yhdiste 108, yhdiste 117), oli hyvä teho. Tämä voidaan selittää näiden kalkonien kyvyllä tunkeutua solukalvoon lisääntyneen lipofilian vuoksi. Näillä yhdisteillä on edullisia vuorovaikutuksia tubuliinin aktiivisten kohtien kanssa. Tubuliinin polymerointimenetelmän soveltaminen osoitti, että saadut imidatsolikalkonit estivät pitoisuudesta riippuvaisella tavalla tubuliinin polymeroitumista samalla tavalla kuin kombretastatiini A4. Lisäksi sarjan aktiivisimpien yhdisteiden sytotoksisuus korreloi solusyklin estoon G2/M-vaiheessa ja solun apoptoosin induktioon. Telakointitutkimukset osoittivat, että imidatsolekalkonilla, jossa oli kolme metoksiryhmää (yhdiste 121) asetofenonissa, oli paras kyky sitoutua tubuliinin kolkisiinin sitoutumiskohtaan. Yhdisteellä on kaksi vuorovaikutusta vetysidosten kautta katalyyttisesti aktiivisten tähteiden kanssa (Ser178 ja Ala316) ja kationi-II-vuorovaikutus Asn258:n kanssa. Muita hydrofobisia vuorovaikutuksia havaittiin yhdisteen ja tähteiden Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 ja Leu248 välillä. Hydrofobisten vuorovaikutusten ja yhdisteen ja tubuliinin välille muodostuneiden vetysidosten havaittiin olevan vastuussa sen estävästä vaikutuksesta [227].

4.6.1. Pyratsoli

Pyratsoli (kuva 8) on tärkeä molekyylien viisijäsenisten heterosyklien komponentti. Kaksi typpiatomia on vierekkäisissä paikoissa. Näistä yksi on perus ja yksi neutraali. On tunnistettu lukuisia menetelmiä saada aikaan pyratsolijohdannaisia, jotka ovat tärkeitä lääkekemian elementtejä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että joillakin pyratsolijohdannaisilla on syöpää estäviä ominaisuuksia. Esimerkiksi pyratsoli syövänvastaisten yhdisteiden, kuten ruksolitinibin (verisyöpä), aksitinibin (munuainensyöpä) ja krisotinibi (keuhkosyöpä) [228-231].

4.6.2. Pyratsolikalkonin johdannaiset

Yhdeksän kalkonin sarja, joiden molekyylissä oli pyratsoli (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 122-130), syntetisoitiin niiden syövänvastaisen potentiaalin arvioimiseksi. Sytotoksisuus arvioitiin in vitro A549-solulinjoilla käyttäen MTT-menetelmää. Yhdiste, joka oli substituoitu trimetoksifenyylitähteellä asetofenonissa (yhdiste 124), oli aktiivisin, ja sen syöpää ehkäisevä potentiaali oli läsnä makromolekyylipitoisuuksina. Saadut tulokset ovat kirjallisuuden tietojen mukaisia, jotka osoittavat sellaisten pyratsolien farmakologisia aktiivisuuksia, joiden molekyylissä on trimetoksifenyylitähde (syöpälääke, an-

antiproliferatiiviset ja antitubuliiniominaisuudet). Saaduille yhdisteille telakointitutkimukset arvioivat sitoutumisvuorovaikutuksia Lys347:n, Lys356:n ja Glu354:n välillä. Tulokset osoittavat vahvoja sitoutumisvuorovaikutuksia yhdisteen metoksiryhmän ja trimetoksifenyylitähteen välillä asetofenonissa ja Lys356:n vetyatomin välillä, karbonyylihapen välillä Lys356:n ja LYS347:n vetyatomin kanssa sekä bentsopyronin vedyn välillä. Lys4747:n atomi [232]. Hawash et ai. saatiin hybridikalkonimolekyylejä 1,{{10}}trisubstituoiduilla pyratsolilla (taulukko S1, yhdisteet 131-172) heterosyklillä. Johdannaisten bioaktiivisuudet analysoitiin HCT116-, hepatosellulaaristen (Hub7) ja MCF{15}}-solulinjojen suhteen. Yleisesti ottaen yhdisteillä, joissa oli tienyylialayksikkö pyratsolin 3. asemassa (yhdisteet 131-138), oli erittäin hyvä antiproliferatiivinen aktiivisuus. Kalkonin fenyylin asemissa 3 ja 4 tai 2 ja 5 metoksiryhmiä sisältävien yhdisteiden (yhdisteet 135, 136, 143, 144, 160 ja 170) IC50-arvot olivat 0.4-3.4 uM Hub7:ssä, MCF,{{3} ja HCT116-solut. Tienyylitähteen korvaaminen bentso[d][1,3]diokso-5-yylillä (yhdisteet 139-150) johti merkittävään sytotoksisuuden vähenemiseen [233].

4.6.3. Tetratsoli

Tetratsoli, tyydyttymätön kaksinkertainen heterosykli, jossa on viisi atomia, sisältää neljä typpiatomia ja yhden hiiliatomin. Biologisesti aktiiviset aineet, joiden molekyylissä on tetratsolia, ovat lisänneet hyötyosuutta, ja karboksyylihapon korvaaminen tetratsolilla lisää hyötyosuutta ja vähentää haittavaikutuksia. Tetratsolijohdannaista letrotsolia käytetään kliinisesti tamoksifeenille vastustuskykyisten rintasyöpien hoitoon [234].

Tetratsolikalkonin johdannaiset

Monaem et ai. sai sarjan tetratsolikalkoneja (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 173-179). Saatujen yhdisteiden sytotoksisuus arvioitiin MTT-menetelmällä HCT116-, PC3- ja MCF{5}}-solulinjoilla sekä Vero B:llä (afrikkalainen vihreä apina)munuaiset). Tuloksia verrattiin sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin. Monilla saaduilla yhdisteillä oli HCT-116- ja PC-3-solulinjoilla korkeampi aktiivisuus kuin standardeilla. Kalkonien syklisointi vastaaviksi pyratsoliineiksi johti aktiivisuuden laskuun [235].

4.6.4. Tiatsoli

Tiatsolia, tiosemikarbatsidista johdettua heterosykliä, on yhdisteissä, joilla on antiparasiittisia, antifungaalisia ja antiproliferatiivisia ominaisuuksia. Yhdisteet, joissa 1,3-triatsoli on substituoitu asemissa 2 ja 4, ovat farmakoforeja kasvainaineille, joilla on merkittävää aktiivisuutta. Tiatsolijohdannaisilla on antiproliferatiivisia ominaisuuksia, jotka korreloivat metalloproteaasien, joidenkin kinaasien ja Bdl2-perheen proteiinien eston kanssa [236]. Kahdella heteroatomilla (typpi ja rikki) on elektroniparit, joilla on kyky muodostaa vetysidoksia reseptoriproteiinien aminohappotähteiden kanssa. Nämä vuorovaikutukset ovat vastuussa tiatsoliyhdisteiden apoptoottisesta vaikutuksesta syöpäsoluihin. Heterosykli on syöpälääkkeiden, kuten epotilonien, iksabepilonin, bleomysiinin, tiatsofuriinin, dasatinibin ja kud773:n, farmakofori [237].

Tiatsolikalkonijohdannaiset

Farghali et ai. saatiin tiatsolikalkoneja (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 173-178). Saatujen yhdisteiden antiproliferatiivinen aktiivisuus määritettiin kolmella solulinjalla (HepG2, A549 ja MCF-7). Yhdiste 178(3-(4-metoksifenyyli)-1-({ {10}}metyyli-2-(metyyliaminotiatsol-4-yyli)propen-2-en-1-onilla oli parempi syövänvastainen vaikutus kuin doksorubisiinilla, ja sillä oli laaja valikoima vaikutuksia Kalkonin IC50=1.56, 1,39 ja 1,97 μM HepG2-, A549- ja MCF-7-linjoilla, vastaavasti, arvot ovat puolet doksorubisiinin arvoista （IC50=3. 54, 3,19 ja 4,39 μM, vastaavasti. Kuudesta tiatsolikalkonista viisi yhdistettä osoitti erittäin hyvää sytotoksisuutta testatuissa solulinjoissa, ja yhdisteellä, joka oli substituoitu 2,4-kloorifenyylitähteellä (yhdiste 178), oli keskinkertainen aktiivisuus. Kasvain- ja normaalisolujen välisen selektiivisyyden arvioimiseksi kolme kalkonia, joilla oli erittäin hyvä sytotoksisuus, testattiin ei-syöpäsolulinjalla WI-38. Kohonneet IC50-arvot (93.44-137 .36 uM) indikoitua selektiivistä sytotoksisuutta pahanlaatuisissa keuhkosoluissa. turvallisin kalkoni havaittiin substituoiduksi 4-metoksifenyylillä (yhdiste 173). Tämä kalkoni esti HepG2-, A549- ja MCF-7-soluja 88,04, 98,8 ja 69,72 kertaa enemmän kuin WI38-solut. Johdannainen esti myös merkittävästi solusyklin G2/M-vaiheessa. Kalkoni lisäsi DNA-pitoisuutta G2/M-vaiheessa 2,6-kertaisesti ja vähensi DNA:n määrää G0/G1- ja S-faasissa kontrollisoluihin verrattuna. Lisäksi yhdiste aiheutti 14{58}}-kertaisen kasvun pre-G1-solujen prosenttiosuudessa kontrolliryhmään verrattuna, mikä osoitti kalkonin mahdollisen roolin apoptoosissa. Yhdisteen apoptoottinen kapasiteetti arvioitiin Annexin V-FITC -menetelmällä. Apoptoottisten solujen prosenttiosuus kasvoi merkittävästi, mikä osoittaa yhdisteen kyvyn indusoida apoptoosia. Kolmen aktiivisimman kalkonin telakointitutkimukset osoittavat, että ne sitoutuvat ATP:hen CDK1-sitoutumiskohdassa, ja sitoutumisenergiat ovat -6.373, -5.857 ja 5.519. Yhdisteet sitoutuvat samalla tavalla aminohappoon Leu83 muodostamalla kaksi vetysidosta tiatsolirikin ja 2-aminometyyliryhmän ja Leu83:n välille. Lisäksi kahdella kalkonilla on kyky muodostaa toinen vetysidos kohdeentsyymin Glu81-tähteen kanssa tiatsolin rikin tasolla [238].

Suma ym. saivat ja karakterisoivat fysikaalis-kemiallisesti ja biologisesti kymmenen kalkonia, joiden molekyylissä oli tiatsoli-imidatsopyridiinijäännös (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 179-188). Saadut yhdisteet testattiin neljällä solulinjalla (MCF-7, A549, DU-145 (eturauhaskarsinoomasolulinja) ja MDA MB231 (rintasyöpäsolulinja)). Menetelmä, jolla syövänvastaista aktiivisuutta testattiin, oli MTT-menetelmä ja standardina etoposidi. Sarjan aktiivisimmassa yhdisteessä oli kolme metoksiryhmää asetofenonin asemissa 3, 4 ja 5 (yhdiste 180). IC5{{20}}-arvot yhdisteelle 18{{24 }} MCF-7, A549, DU-145 ja MDA MB-231 olivat 0,18± {{30}},094 μM, 0,66 ± 0,071 µM, 1,03 ± 0,45 µM ja 0,065 ± 0,082 µM.

Yhdisteellä, jossa oli yksi metoksiryhmä asetofenonissa (yhdiste 182), oli paljon pienempi syövänvastainen aktiivisuus. SAR-tutkimuksissa havaittiin, että kolmen metoksiryhmän (elektronin luovuttajan) läsnäolo määrää merkittävän bioaktiivisuuden kasvun tiatsoli-imidatsopyridiinijohdannaisten tapauksessa. Telakointitutkimukset suoritettiin kolmelle mahdolliselle kohteelle: proteiinikinaasit CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) ja tubuliini (1SAO). Saadut pisteet osoittivat korrelaation yhdisteiden aktiivisuuden ja niiden CLK1:een kohdistuvan vaikutuksen välillä [239].

4.6.5. Triatsoli

Triatsoli on pentaatominen heterosyklinen orgaaninen yhdiste, joka sisältää kolme typpiatomia ja kaksi hiiliatomia. Sitä on kahdessa isomeerimuodossa, 1,2,3-triatsoli ja 1,2,4-triatsoli [240]. Heterosykli on tärkeä farmakofori molekyyleille, joilla on syöpää, HIV:tä, tulehdusta ja tuberkuloosia estäviä ominaisuuksia. Yhdiste 1,2,3-triatsoli on lääkekemian peruselementti, koska sillä on kyky muodostaa vetysidoksia tärkeiden biologisten kohteiden kanssa [241]. Yhdiste 1,2,4-triatsoli vaikuttaa myös molekyylien lipofiilisuuteen, polaarisuuteen ja kykyyn muodostaa vetysidoksia [242].

Triatsolikalkonijohdannaiset

Kirjallisuudesta saadut tutkimukset osoittavat, että 1,2,3-triatsoli-kalkoni-hybridimolekyyleillä on merkittävää syövänvastaista vaikutusta SK-N-SH-solulinjoihin (IC50=1,52 uM) indusoimalla apoptoosia [243] . 1,2,4-triatsolirenkaan hybridisaatio kalkonin kanssa aiheutti myös merkittävää syöpäsolujen kasvun estymistä ja indusoi A549-solujen apoptoosia, joka riippui kaspaasi 3:n aktiivisuudesta IC50=4.4 μM (yhdiste 189) kanssa. verrattuna platinan IC:hen50=15.3 μM【244】. Gurrapu ym. syntetisoivat 1,2,3-triatsolikalkoneja (taulukot S1 ja S2, yhdisteet 190-198) ja niiden sytotoksisuus määritettiin kokeellisesti ja in silico. Syöpäsolulinjat, joista sytotoksisuus määritettiin, olivat MCF-7, HeLa ja MDA MB231, ja käytetty menetelmä oli MTT-menetelmä. Yhdeksästä testatusta yhdisteestä triatsolijohdannainen, jossa oli klooria triatsoliin kiinnittyneen substituentin meta-asemassa ja kaksi metoksiryhmää asetofenonissa (yhdiste 196), osoitti parasta aktiivisuutta kaikilla testatuilla linjoilla (esim. IC50 MCF-7=1.27 µM ja 0,02 µM 24 ja 48 tunnin kohdalla), tällä yhdisteellä saadut tulokset ovat verrattavissa cis-platiinin tuloksiin. Elävien solujen väheneminen havaittiin nostamalla pitoisuutta. Solujen elinkelpoisuusmenetelmän soveltamisen tulokset osoittivat, että triatsolikalkoneilla on hyvä oraalinen hyötyosuus. Lääkkeen kaltaisuus määritettiin pyörivien vapaiden sidosten lukumäärän ja Lipinskin, Veberin, Eaganin ja Muggen sääntöjen perusteella. Kaikilla sarjan yhdisteillä oli hyvät farmakokineettiset profiilit ja ne täyttivät lääkkeiden kriteerit. Sarja käsitti farmakoforeja, joissa triatsoliydin on sitoutunut tähteeseen -OCH2-. Yhdisteet, joissa on elektroneja luovuttavia ryhmiä, erityisesti molekyylit, jotka on substituoitu kloorilla triatsolirenkaan meta-asemassa ja kahdella metoksiryhmällä asetofenonin meta- ja para-asemassa (yhdiste 150), kloorilla triatsolin substituentin meta-asemassa ja hydroksilla ryhmä kalkonin meta-asemassa (yhdiste 194), tai metyyli triatsoliin kiinnittyneen substituentin meta-asemassa ja jossa on kaksi metoksitähdettä (yhdiste 193), olivat sarjan aktiivisimmat sytotoksiset aineet. Saatujen yhdisteiden mahdollinen sitoutumismuoto määritettiin EGFR-kinaasille. Molekyylien vaihteluväli oli välillä -8.102 - -6.008 kcal/mol ja sitoutumisenergia-arvot välillä -83.05 - 43.696 kcal/mol. Yhdiste, jossa oli klooria triatsoliin kiinnittyneen substituentin meta-asemassa ja hydroksiryhmä kalkonin meta-asemassa (yhdiste 198), osoitti korkeimmat pisteet (-8,102 ja -83,05 kcal/mol). Tämä yhdiste muodostaa vetysidosvuorovaikutuksen Asp800:n kanssa, vahvan I-II-vuorovaikutuksen Phe856:n ja Phe997:n kanssa ja II-kationin vuorovaikutuksen Lys745:n kanssa. Kaikille sarjan yhdisteille triatsoliin kiinnittynyt fenyyli muodostaa II-II-vuorovaikutuksia Phe856:n kanssa. Fenolihydroksiryhmä muodostaa vuorovaikutuksia vetysidosten kautta aminohapon Asp800 kanssa [245].

5. Johtopäätökset

Syöpäon monien mekanismien laukaisema sairaus ja suuri kansanterveysongelma. Kalkonit ovat kaikkien muiden flavonoidien ja monien muiden heterosyklisten yhdisteiden esiasteita. Näiden yhdisteiden edut liittyvät niiden lukuisiin biologisiin ominaisuuksiin, haittavaikutusten puutteeseen, mahdollisuuteen saada niitä helposti ja mahdollisuuteen muodostaa lukuisia biologisesti aktiivisia yhdisteitä moduloimalla niiden perusrakennetta. Lisäksi kalkonit ovat lähtökohta uusien syövänvastaisten yhdisteiden tunnistamiselle. Luonnollisilla ja synteettisillä kalkoneilla on kasvaimia estäviä ominaisuuksia in vivo ja in vitro, ja ne ovat aktiivisia myös lääkeresistenttien syöpien hoidossa.

Tärkeä kalkonien antiproliferatiivisen aktiivisuuden mekanismi on tubuliinin estäminen ja näiden yhdisteiden häiritseminen mikrotubulusten muodostumisen kanssa. Kalkonien korvaaminen kolmella metoksiryhmällä on edullista niiden antitubuliiniaktiivisuuden vuoksi, koska näiden yhdisteiden rakenne on samanlainen kuin A4-kombretastatiinilla. Kalkonien hybridisaatio syövän vastaisten farmakoforien kanssa on suotuisaa niiden aktiivisuudelle. Esimerkiksi atsolin lisääminen näiden yhdisteiden molekyyliin on johtanut niiden biologisten ominaisuuksien merkittävään lisääntymiseen. Tämä tosiasia voidaan korreloida näiden yhdisteiden sitoutumisen ja lipofiilisten parametrien suotuisan muutoksen kanssa.

Viitteet

1. Yang, L.; Alus.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et ai. Syövän kantasolupolkujen kohdistaminen syövän hoitoon. Signaalin siirto. Kohde. Siellä. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Systeemianalyysi solunsisäisten pH-haavoittuvuuksien syövän hoidossa. Nat. Commun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Näkymä syövän lääkeresistenssistä. Luonto 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Hän, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Epigeneettisten säätelyaineiden kohdistaminen syövän hoitoon: Mekanismit ja edistysaskeleet kliinisissä tutkimuksissa. Signaalin siirto. Kohde. Siellä. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Epigeneettinen säätely ihmisen syövässä: Epi-lääkkeen mahdollinen rooli syövän hoidossa. Mol. Syöpä 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Syövän tutkimisen historia kontekstissa. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Gun, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Kohdistaa immuunisoluja syövän hoitoon. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolism of immuunisolujen syövän. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Etäpesäkkeiden molekyyliperiaatteet: syövän tunnusmerkki, jota on tarkasteltu uudelleen. Signaalin siirto. Kohde. Siellä. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminohapot syövässä. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Tulehdus ja syöpä. Ympäristö. Terveys Ed. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et ai. Uusi kalkonijohdannainen S17 indusoi apoptoosia ROS-riippuvaisen DR5-ylössäätelyn kautta mahasyöpäsoluissa. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Voi HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et ai. Licochalcone D kohdistuu suoraan JAK2:een indusoituun apoptoosiin ihmisen suun levyepiteelikarsinoomassa. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Proteins: Syövän kehittymisen aineet ja terapeuttiset tavoitteet syövän vastaisessa terapiassa. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Makrofagien kohdistamisen lupaus syöpäterapiassa. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, Boesenbergia panduratan uudet isopimaraaniditerpeenit, joilla on TRAIL-resistenssin voittaminen. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. Licochalcone A estää solujen lisääntymistä, migraatiota ja invaasiota säätelemällä PI3K/AKT-signalointireittiä suun levyepiteelikarsinoomassa. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Kalkoni-imidijohdannaisten synteesi ja niiden syövänvastaisten ja antimikrobisten vaikutusten tutkimus, hiilihappoanhydraasi- ja asetyylikoliiniesteraasientsyymien estoprofiilit. Kaari. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Tuumorimikroympäristön kohdennettu nanoterapia syövän hoitoon ja diagnosointiin: Katsaus. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin syövän hoidossa: Syövän vastaiset vaikutukset ja toimintamekanismit. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]