Osa 1: Luonnollisten ja synteettisten kalkonien syövänvastainen toiminta

Lisätietoja: ottaa yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Abstrakti: Syöpäon monien mekanismien (geneettinen, immuuni, hapettumis ja tulehduksellinen) aiheuttama tila.Syövän vastainen terapiatarkoituksena on tuhota syöpäsoluja tai pysäyttää niiden kasvu. Hoidon vastustuskyky on suurin syy nykyisten standardihoitojen tehottomuuteen. Kohdennetut hoidot ovat tehokkaimpia sivuvaikutusten vähäisen määrän ja alhaisen vastustuskyvyn vuoksi. Pienmolekyylisistä luonnollisista yhdisteistä flavonoidit ovat erityisen kiinnostavia uusien syöpälääkkeiden tunnistamisessa. Kalkonit ovat kaikkien flavonoidien esiasteita ja niillä on monia biologisia vaikutuksia. Kalkonien syövänvastainen vaikutus johtuu näiden yhdisteiden kyvystä vaikuttaa moniin kohteisiin. Luonnollisia kalkoneja, kuten likokalkoneja, ksantohumolia (XN), panduraattia (PA) ja lonkokarpiinia, on tutkittu ja moduloitu laajasti. Kalkonien perusrakenteen modifiointi ylivertaisten sytotoksisten ominaisuuksien omaavien yhdisteiden saamiseksi on suoritettu moduloimalla aromaattisia tähteitä, korvaamalla aromaattiset tähteet heterosykleillä ja saamalla hybridimolekyylejä. On saatu valtava määrä kalkonijohdannaisia, joissa on jäämiä, kuten diaryylieetteriä, sulfonamidia ja amiinia, joiden läsnäolo on suotuisa syövänvastaiselle aktiivisuudelle. Aminoryhmän modifiointi aminokalkonien rakenteessa on aina edullistakasvainten vastainentoiminta. Tästä syystä on saatu kalkonien hybridimolekyylejä, joiden molekyylissä on erilaisia ​​typen heterosyklejä. Näistä atsolit (imidatsoli, oksatsolit, tetratsolit, tiatsolit, 1,2,3-triatsolit ja 1,2,4-triatsolit) ovat erityisen tärkeitä uusien syöpälääkkeiden tunnistamisessa.

Avainsanat: kalkoni; atsoli;syöpä;solulinja; bioaktiivisuus; ligandi-reseptori vuorovaikutus

Napsauta saadaksesi lisätietoja tuotteiden tehosteista

1. Esittely

Syöpäon merkittävä kansanterveysongelma, jolla on pieni määrä tehokkaita hoitoja, huono ennuste ja korkea kuolleisuus [1]. Monet syöpäsolut sopeutuvat metabolisesti Warburg-ilmiöön, joka sisältää lisääntyneen glukoosin ja ravinteiden imeytymisen ja maitohapon tuotannon, jopa aerobisissa olosuhteissa. [2] Tarkka tieto syövän epidemiologiasta antaa olennaista tietoa tämän taudin mahdollisista syistä ja suuntauksista väestössä, mikä mahdollistaa suotuisan toimenpiteen tehokkaiden ehkäisy-, seuranta- ja diagnoosimenetelmien tunnistamiseksi. [3] Syöpien etiologiaan vaikuttavat perinnölliset ja ympäristötekijät. Esimerkiksi syöpäsoluissa on havaittu muuttunutta geneettistä tietoa |4]. Tästä syystä monet tutkimukset ovat luonnehtineet syövän genomisia muutoksia onkogeenisistä soluja muodostavista signalointireiteistä mutaatioiden kirjoon eri syövän alatyypeissä[5]. Lisäksi onkogeenisissä prosesseissa tulehdus- ja immuunipolut korreloivat lukuisten solu- ja humoraalisten komponenttien kanssa ja niillä on yhteisiä signalointireittejä. Kasvainsairauksiin liittyvän tulehduksen tapauksessa prosessit ovat pitkiä ja vakavia. [6] Tulehduksen ja syövän tiedetään korreloivan kahdella tavalla: sisäisellä ja ulkoisella reitillä. Ulkoinen reitti aktivoituu, kun onkologiset prosessit alkavattulehdus. Sisäisen reitin tapauksessa somaattiset puutteet ja geneettiset mutaatiot aktivoivat signalointireittejä ja lisäävät tulehdusvastetta [7]. Toinen syövän määräävä tekijä on immuunijärjestelmän aktivaatio, joka korreloi monien syöpäsolujen aineenvaihduntareittien kanssa [8]. Syöpäpotilailla suuri määrä soluja vapautuu verenkiertoon päivittäin. Etastaasien muodostumista varten syöpäsolut poistuvat ensisijaisesta paikasta, pääsevät verenkiertoon, joutuvat verisuonipaineen alaisiksi, sopeutuvat sekundaariseen soluympäristöön ja häiritsevät immuunisoluja 9]. Syöpäsolujen lisääntyminen johtuu myös happilajien kertymisestä, joilla on kyky vääristää makromolekyylejä ja aiheuttaa solukuolemaa [10]. Reaktiivisia happi- ja typpilajeja (ROS/RNS) tuottavat tulehdussolut ja epiteelisolut. ROS/RNS aiheuttavat DNA:n denaturoitumista elimissä tulehdusprosessin paineen alaisena ja aiheuttavat karsinogeneesin käynnistymisen. DNA-vaurion, erityisesti 8-okso-7-, 8-dihydro-2'-deoksiguanosiinin ja 8-nitroguanidiinin, on osoitettu olevan molekyylimekanismi syöpää varten[ 11]. Soluapoptoosi tai ohjelmoitu solukuolema on yksi olennaisista menetelmistä karsinogeneesin säätelyssä ja se on solun supistuminen, joka indusoi DNA:n fragmentoitumista ja kromatiinin kondensaatiota [12,13]. On olemassa kaksi olennaista apoptoottista reittiä (reseptorin kuolema ja mitokondrioreitit). Monet tutkimukset ovat tunnistaneet monia mahdollisia syöpähoidon kohteita [14]. Näihin kohteisiin toimimalla pyritään tuhoamaan syöpäsoluja tai pysäyttämään niiden kasvu [15]. Kaspaasit, ryhmä kysteiiniproteaaseja, jotka hajottavat solun proteiineja, ovat tärkeitä kohteita syövän vastaisessa hoidossa, koska niillä on olennainen rooli apoptoottisessa signaloinnissa [16]. PI3K/AKT-reittiä pidetään myös yhtenä avainmekanismeista, jotka liittyvät solujen migraatioon, invaasioon ja siirtymiseen keuhkojen mesenkymaalisen epiteelin läpi. Lisäksi tämä signalointireitti liittyy proliferaatioon ja etäpesäkkeisiin munuaissolukarsinoomassa, solujen apoptoosiin nielun karsinoomissa ja vaikuttaa syöpäsolujen etenemiseen ontelossa [17].

Syöpähoitojen rationaalinen tavoite on vaikuttaa syöpäsoluihin vaikuttamatta solun ei-kasvainkomponentteihin tai kasvaimen mikroympäristöön [18]. Normaaleista soluista muodostuneita syöpäsoluja on vaikea hoitaa selektiivisesti tavanomaisilla kemoterapeuttisilla aineilla. Nämä aineet toimivat erilaisten mekanismien kautta, kuten estävät solusyklin eri vaiheissa, indusoivat apoptoosia ja estävät syöpäsolujen lisääntymistä sekä häiritsevät aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointia [19]. Sekä kemoterapia että sädehoito aiheuttavat DNA:n vääristymiä ja aiheuttavat solusyklin tukkeutumista tai solukuolemaa. Uuden sukupolven syöpähoidot perustuvat kuitenkin kasvaimen luontaisten soluvaikutusten lisäämiseen sisällyttämällä aineita, joilla on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi tai joilla on tunnettu luontainen tapa saada aikaan resistenssiä terapialle [20].

Sytotoksiset lääkkeet luokitellaan vaikutusmekanisminsa mukaan alkyloiviin aineisiin, raskasmetalleihin (platina), antimetaboliitteihin, sytotoksisiin antibiooteihin ja solusyklin salpaajiin. Useimmat sytotoksiset yhdisteet vaikuttavat DNA:n eheyteen ja solujen jakautumiseen syöpäsoluissa [21]. Platinakompleksien kliininen käyttö lisäaineenasyövän vastainen terapiaperustuu niiden kykyyn aiheuttaa kasvainsolukuolemaa, koska näillä yhdisteillä on monenlaisia ​​vaikutuksia |22]. Syitä syöpähoitojen tehottomuuteen ovat etäpesäkkeet, uusiutumiset, heterogeenisyys, vastustuskyky kemoterapialle ja säteilylle sekä heikentynyt immuunijärjestelmän kapasiteetti. Kaikki nämä terapeuttiset epäonnistumiset voidaan selittää syövän kantasolujen ominaisuuksilla [23-25]. Mesenkymaaliset kantasolut ovat eräänlainen solutyyppi, jota käytetään yleisesti regeneratiivisessa lääketieteessä. Näiden solujen tiedetään vaikuttavan syöpäsoluihin suppressiivisesti [26]. Resistenssi terapialle on edelleen tärkein rajoittava tekijä syöpäpotilaiden hoidossa. Nykyiset standardihoidot (leikkaus, kemoterapia ja sädehoito) ovat puutteellisia haittavaikutusten ja toksisten vaikutusten, potilaan intoleranssin ja alhaisen pitkän aikavälin eloonjäämisasteen vuoksi [27-30]. Kirurgisella ja sädehoidolla pyritään hävittämään paikallisia syöpiä, ja taudin pitkälle edenneet vaiheet voidaan hallita vain kemoterapialla [31]. Biologisesti aktiivisen yhdisteen kuljetusprosessissa sen diffuusio voi aiheuttaa epäspesifisiä vuorovaikutuksia, jotka johtavat tehokkuuden laskuun ja haittavaikutuksiin [32]. Syövän vastaisista hoidoista kohdennetut hoidot ovat tehokkaimpia, koska niillä on vähän sivuvaikutuksia, hyvä elinkelpoisuus, pieniä annoksia annetaan ja terapeuttista resistenssiä on vaikeampi asentaa [33]. Esimerkiksi nanolääketieteen välineenä käytetään menestyksekkäästi immunostimuloivien aineiden kohdennettua kuljetusta tuumorinvastaisen immuunivasteen helpottamiseksi. Lukuisia strategioita on tutkittu syövän vastaisen immunoterapian toksisuuden vähentämiseksi. Antigeenien, sytokiinien, kemokiinien, nukleotidien ja Toll-kaltaisten reseptoriagonistien nanoformulaatiot osoittivat suotuisia tuloksia [34]. Tällä hetkellä uusien vaihtoehtoisten, tehokkaampien ja vähemmän toksisten terapeuttisten aineiden tunnistaminen herättää kasvavaa kiinnostusta. Tämä tavoite on haastava saavuttaa kasvainmuodostelmien monimutkaisuuden vuoksi [35]. Monoklonaaliset vasta-aineet ja kemoprevention luonnollisilla yhdisteillä ovat kaksi tärkeää suuntaa syövän hoidossa ja ehkäisyssä [36]. Yksi olennaisista strategioista tässä suhteessa on biologisesti aktiivisten fytokemikaalien käyttö, koska niillä on alhainen toksisuus ja pleiotrooppiset vaikutukset erilaisissa soluprosesseissa, jotka häiritsevät syövän puhkeamista ja etenemistä. Ruokavalion tai luonnonyhdisteiden täydentämisen aiheuttamaa karsinogeneesin häirintää kutsutaan kemopreventioksi [37-41]. Yli 3000 kasviyhdistettä, joilla on syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia, on tunnistettu [42]. Näiden yhdisteiden joukossaflavonoiditniillä on lukuisia edustajia, joilla on sytotoksisia ominaisuuksia monen tyyppisissä ihmisen syöpäsoluissa, ja niistä puuttuu tai niillä on vähentynyt haitallinen vaikutus normaaleihin soluihin [43]. Flavonoidit ovat polyfenoliyhdisteitä ja edustavat biologisesti aktiivisten sekundääristen metaboliittien luokkaa kasveissa, joiden perusrakenne on difenyylipropaani (C6-C3-C6) ja joiden molekyylipaino on pieni. Ne biosyntetisoidaan fenyylipropanoidista ja kalkonit ovat ensimmäisiä muodostuneita flavonoideja [44-51]. Flavonoidien yleinen esiaste on fenyylialaniini, ja kalsiumsyntetaasia, kalsiumsomeraasia ja flavani 3 -hydrolaaseja pidetään niiden biosynteesin avainentsyymeinä [52-56]. Monille flavonoideille silta muodostaa pyraanisen tai byronisen renkaan [57]. Perusrakenteesta riippuen nämä yhdisteet luokitellaan kalkoneihin, auroneihin, flavanoneihin, flavoneihin, isoflavoneihin, dihydroflavonoleihin, flavonoleihin, leukoantokvanidiineihin, antosyanidiineihin ja flavan-3-oleihin (kuva 1)[58-61].

Näiden yhdisteiden rakenteellinen monimuotoisuus johtuu flavonoidibiosynteesientsyymien yhteisvaikutuksista, joilla on erilaisia ​​katalyyttisiä ja spesifisiä toimintoja [62]. Flavonoidien nauttiminen ruokavaliosta liittyy kroonisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonisairauksien, hermostoa rappeuttavien sairauksien, astman, autoimmuunisairauksien ja syövän (etenkin keuhko-, eturauhas-, maha- ja rintasyövän) riskin vähenemiseen[63-71]. Flavonoideilla tiedetään olevan myös monia biologisia aktiivisuuksia, kuten antiallergisia, anti-inflammatorisia, antibakteerisia, syöpää ehkäiseviä, antioksidantteja, diabeteslääkkeitä, verenpainetta alentavia, immunomoduloivia, hepatoprotektiivisia, liikalihavuutta ehkäiseviä, hormonaalisia (esim. estrogeenin kaltainen vaikutus) ja ikääntymistä estäviä ominaisuuksia[72-85]. On olemassa lukuisia tutkimuksia, jotka osoittavat, että flavonoidit estävät kasvainsolujen kasvua in vitro ja in vivo [86]. Flavonoidiluokan luonnollisilla pienimolekyylisillä yhdisteillä katsotaan olevan merkittäviä fysiologisia vaikutuksia, niillä ei ole mutageenisia ominaisuuksia ihmiskehossa, ja ne ovat herättäneet kasvavaa kiinnostusta uusien syövän vastaisten aineiden tunnistamiseen. Flavonoidien syöpää ehkäiseviin mekanismeihin kuuluu solujen kasvun ja lisääntymisen estäminen estämällä solusykliä, indusoimalla apoptoosia ja erilaistumista tai yhdistämällä näitä mekanismeja [87,88]. Lisäksi epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että luonnollisilla flavonoideilla on vahva antioksidanttipotentiaali, joka liittyy syövän vähäiseen esiintymiseen [89,90]. Flavonoidien antioksidanttiaktiivisuus johtuu niiden kyvystä luovuttaa vetyatomeja hydroksiryhmistä vapaille radikaaleille, mikä on mekanismi, jota helpottaa flavonoideista peräisin olevien II-elektronien tuottama pidennetty konjugaatio [91]. Flavonoideilla tiedetään olevan merkittävä antioksidanttikapasiteetti superoksidianioneissa, hydroksyyliradikaaleissa ja peroksiradikaaleissa. Lisäksi flavonoidit ovat askorbiinihappoa tehokkaampia neutraloimaan oksidatiivisen stressin tuottamia vapaita radikaaleja [92]. Viime vuosina on havaittu ja tutkittu flavonoidien syövänvastainen vaikutus, erityisesti niiden antimetastaattiset ominaisuudet. Niiden kliininen potentiaali syöpähoidossa on osoitettu. Esimerkiksi LFG-500(C30H32N2O5) on synteettinen flavonoidi, jolla on anti-inflammatorisia ja syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia. Tällä yhdisteellä on myös antimetastaattinen potentiaali 93]. Flavonoidien bioaktiivisuus riippuu niiden hydroksylaatioasteesta, rakenneluokasta, olemassa olevien substituenttien luonteesta ja sijainnista, konjugaatioista ja polymerointiasteesta [94]. Monet ravinnon flavonoidit ovat läsnä glykosidisessa muodossa, jolloin sakkaridi on sitoutunut yhdisteen fenoli- tai hydroksiryhmään [95,96]. Sakkaridien rakenne on määräävä tekijä flavonoidien hyötyosuudelle [97]. Flavonoidit ovat tällä hetkellä olennaisia ​​komponentteja erilaisissa farmaseuttisissa, kosmeettisissa ja lääkevalmisteissa [98, 99]. Näiden yhdisteiden alhaista myrkyllisyyttä pidetään tämän luokan suurena eduna[100]. Joissakin tapauksissa flavonoidien glykosylaatio on vastuussa näiden yhdisteiden myrkyllisten ja ei-toivottujen vaikutusten vähentämisestä [101].

Kalkonit (13-difenyyli-2-propeeni-1-one) on yksi tärkeimmistä hedelmissä, vihanneksissa ja teessä olevista flavonoidiyhdisteiden luokista [102] ja edustavat flavonoidien ja isoflavonoidien biogeneettisiä esiasteita. [103]. Ne ovat lipofiilisiä fytokemikaaleja, jotka koostuvat kahdesta aromaattisesta jäännöksestä (aldehydistä ja asetofenonista), joita yhdistää kolmen hiiliatomin , -tyydyttymätön karbonyylijärjestelmä (kuva 2)[102,104].

, -tyydyttymätön karbonyyliryhmä on hyvä Michael-akseptori ja osallistuu nukleofiilisiin lisäyksiin [105]. Kalkoneja löytyy kahdessa isomeerimuodossa (cis ja trans), jolloin muunnos on termodynaamisesti stabiilimpi ja implisiittisesti näiden yhdisteiden hallitseva konfiguraatio (kuva 3) [106-108].

Näiden yhdisteiden merkitys johtuu niiden yksinkertaisesta kemiasta, niiden helposta synteesistä ja niiden kyvystä korvata suuri määrä vetyatomeja, jolloin muodostuu valtava määrä biologisesti aktiivisia johdannaisia ​​[109]. Tärkeä kalkoneihin liittyvä näkökohta on näiden yhdisteiden mahdollisuus muodostaa helposti hiili-hiili-, hiili-rikki- ja hiili-typpisidoksia, jotka ovat esiasteita erilaisten heterosyklisten yhdisteiden, kuten pyrimidiinien, pyridiinien, bentsodiatsepiinien, pyratsolien, synteesille. 2-pyratsoliinit, imidatsolit ja kaikki muut flavonoidit|110-114. Kalkonien isomeroituminen vastaaviksi flavanoneiksi happojen tai emästen läsnä ollessa selittää näiden yhdisteiden merkityksen ligandeina (Kuva 4)[115]. Esimerkiksi Pandey et ai. saatiin 5-nitro-flavanoneja refluksoimalla 2-hydroksikalkoneja väkevän rikkihapon läsnä ollessa [116].

Joustavan rakenteensa ansiosta kalkonit voivat sitoutua tehokkaasti moniin entsyymeihin ja reseptoreihin, mikä selittää näiden yhdisteiden monet biologiset sovellukset [117]. Toinen selitys näiden yhdisteiden farmakologisille vaikutuksille on konjugaatio kaksoissidoksen ja rakenteessa olevan karbonyyliryhmän välillä[118]. Kalkonien bioaktiivisuus riippuu kahdessa aromaattisessa tähteessä (aldehydi ja asetofenoni) olevien substituenttien sijainnista, lukumäärästä ja luonteesta. Kirjallisuuden tiedot osoittavat, että kliinisissä ja farmaseuttisissa sovelluksissa on tunnistettu valtava määrä luonnollisia ja synteettisiä kalkoneja, joilla on syöpää, antibakteerisia, viruslääkkeitä, kuumetta alentavaa, verenpainetta alentavaa Alzheimerin tautia, anti-inflammatorisia, anti-HIV-lääkkeitä, antioksidantteja, haavaumia, estrogeeniset ja hermostoa suojaavat toiminnot. Kalkoneilla on kyky estää -glukosidaasia, MAO-B:tä (monoamiinioksidaasia), tubuliinia ja tyrosiinikinaasia [118-137]. Toisaalta kalkoneilla on tietyissä olosuhteissa hapettavia ominaisuuksia. Tämä vaikutus voidaan liittää näiden yhdisteiden kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen ja perustuu mekanismeihin, kuten lisääntyneeseen superoksidin muodostumiseen, solujen glutationin ehtymiseen ja fenoksidiradikaalien muodostumiseen. Lisäksi saatavilla olevat tutkimukset ovat osoittaneet kalkonien kohdennettua aktiivisuutta lukuisiin kinaaseihin, mikrotubuluksiin, polyterapiaresistentteihin proteiineihin ja erilaisiin signaalireitteihin, jotka liittyvät solujen eloonjäämiseen ja kuolemaan[138]. Näiden yhdisteiden mielenkiintoinen rakenne ja erilaiset biologiset aktiivisuudet ovat johtaneet uusien kalkoniluokan lääkkeiden, kuten metokalkonin (kolereettinen lääke) ja sofalkonin (haavan vastainen lääke) hyväksymiseen (Kuva 5) [139,140].

Kirjallisuuden tiedot osoittavat, että kalkonien aromaattisten tähteiden korvaaminen heterosykleillä määrää molekyylien muodostumisen, joilla on erityisiä biologisia ominaisuuksia [141].

Hybridimolekyyleillä on kyky ratkaista terapiaresistenssin ongelma, koska eri farmakoforeilla on useita toimintamekanismeja. Koska molekyylien hybridisaatio on tärkeä menetelmä uusien terapeuttisten aineiden tunnistamisessa, kliinisissä kokeissa on lukuisia hybridimolekyylejä [142]. Esimerkiksi typpiatomin lisääminen modifioi suotuisasti molekyylien emäksisyyttä ja määrittää mahdollisuuden muodostaa vahvoja sidoksia kohteiden kanssa. Toinen tärkeä muunneltu ominaisuus on polariteetti, jota voidaan käyttää vähentämään lipofiilisyyttä, mikä aiheuttaa liukenemista veteen ja suotuisaa oraalista imeytymistä [143].

On havaittu, että biologisesti aktiivisilla orgaanisilla molekyyleillä, joissa on typpeä molekyyleissä, on hyvät syöpää estävät ominaisuudet. Typpeä sisältävistä molekyyleistä morfoliinit ja piperidiinit vaikuttavat merkittävästi erilaisiin syöpiin[144]. Yadav et ai. sai triatsolikalkoneja, joilla on merkittävä syövänvastainen potentiaali ihmisen solulinjoissa [145]. Esimerkkejä siitä, missä farmakoforin lisääminen on edullista yhdisteiden biologiselle aktiivisuudelle, ovat jotkin hydridikalkonit, joiden molekyyleissä on kinatsoliini-, bifenidaatti- ja indolijäämiä. Äskettäin muodostuneilla molekyyleillä on kyky määrittää hoitoresistenssin palautuvuus rintasyöpien tapauksessa [146]. Typpisubstituoiduilla bentsimidatsolikalkoneilla, joissa on alkyylitähde tai viisi- tai kuusijäseninen heterosykli, on myös merkittäviä sytotoksisia vaikutuksia rintojen adenokarsinoomaan (MCF-7) ja munasarjasyöpään (OVCAR-3). Muita hydridimolekyylejä, joiden sytotoksinen aktiivisuus ylittää standardit ihmissolulinjoissa (MCF-7, MA-PA-Ca2 ihmisen haimasyöpäsolut, A549-keuhkoadenokarsinooma, HepG2-ihmisen syöpäsolulinjat), ovat 1,2,3-triatsolikalkonit. Hybriditiatsoliyhdisteet indusoivat apoptoosia estämällä solusyklin G2/S-vaiheen ja vähentämällä mitokondrioiden potentiaalia MIA-PA-Ca2-solulinjoissa haimasyövissä[147]. 1,2A-triatsolikalkonien vaikutusmekanismeja koskevat tutkimukset osoittavat, että niillä on kyky indusoida apoptoosia lisäämällä Bax-proteiinitasoja, vapauttamalla sytokromi C:tä mitokondrioista ja aktivoimalla kaspaaseja 3, 8 ja 9[148]. Tämän artikkelin tarkoituksena on tiivistää kokeellisesti ja in silico saadut tiedot joidenkin luonnollisten ja synteettisten kalkonien syövänvastaisesta vaikutuksesta.

2. Claisen-Schmidtin reaktio

Yleisimmin käytetty menetelmä synteettisten kalkonien saamiseksi on Claisen-Schmidt-kondensaatioreaktio (kuva 6). Tämä on aldolisaatio-kolonisaatioreaktio asetofenonijohdannaisten ja aromaattisten aldehydien välillä. Reaktio tapahtuu vahvasti happamassa tai emäksisessä katalyysissä homogeenisissa olosuhteissa [149-152].

Alkalisen väliaineen käyttö on tehokkaampaa kalkonien saamiseksi [153]. Claisen-Schmidt-kondensaatio emäksisessä väliaineessa sisältää asetofenonianionin muodostumisen, jota seuraa asetofenonin karbonyyliryhmän hyökkäys[154]. Reaktio etenee 10 prosentin ja 60 prosentin välillä olevilla saannoilla. Kondensaatio suoritetaan 50 asteessa, reaktioaika on 12-15 h tai viikko huoneenlämmössä [155]. Tämän menetelmän haittoja ovat kyvyttömyys ottaa katalyyttiä talteen, sekundääristen yhdisteiden muodostuminen, selektiivisyyden puute, pitkä reaktioaika, äärimmäiset reaktioolosuhteet ja tuotteiden eristämisen vaikeus [156]. Uuden tyyppisiä heterogeenisia katalyyttejä (Lewis-hapot, Bronsted-hapot, kiinteät hapot ja kiinteät emäkset) on tunnistettu korkean selektiivisyyden omaavien kalkonien synteesiin. Näiden katalyyttien käytöllä vältetään sivureaktiot, kuten Cannizaro-kondensaatioreaktio tai Michael-additio [157]. Lisäksi aldehydin epäsuhtaisen reaktion välttämiseksi se yritettiin korvata bentsylideenidiasetaatilla [155]. Muita esimerkkejä reaktioista kalkonien saamiseksi ovat Heck-karbonylaatiokytkentäreaktio, Sonogashiran isomerointi ja kytkentäreaktio, jatkuvan virtauksen deuterointireaktio, Suzuki-Myaura-kytkentäreaktio ja kiinteän happokatalyytin välittämä synteesireaktio [158-160].

Napsauta linkkiä saadaksesi osan 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Napsauta linkkiä saadaksesi osan 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html