Osa 2: Vetysulfidin suojaava vaikutus munuaisiin (arvostelu)

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

5. H2S:n rooli munuaissairauksissa

Munuaisvaurio. Edellinen tutkimuksemme paljasti, että kahden H2S:ää tuottavan entsyymin CBS:n ja CSE:n ilmentymistasot laskivat munuaiskudoksista virtsateiden tukkeuman seurauksena (42). In vivo -tutkimukset osoittivat myös, että täydentäminen H2S-luovuttajalla riittävän H2S:n aikaansaamiseksi paransi munuaisvaurioita (42); mukana olevat mekanismit ja molekyylireitit ovat relevantteja tutkitun sairausmallin kannalta. Munuaisvauriot voidaan jakaa kahteen luokkaan:Akuutti munuaisvaurio(AKI) jaCKD.AKI voi ilmetä iskemia-reperfuusion seurauksena (hemorraginen tai septinen shokki) tai myrkyllisille aineille (kuten jodituille varjoaineille, aminoglykosideille ja sisplatiinille) altistumisen jälkeen. CKD esiintyy glomerulaarisissa ja tubulaarisissa interstitiaalisissa leesioissa, kuten diabeettisessa nefropatiassa ( DN) ja hypertensiivinen nefropatia muiden syiden joukossa (43).

Napsauta tätä saadaksesi tietää cistanche tubulosa -uutteen eduista

Iskemia-reperfuusiovaurio (IRI). Munuaisensiirtoprosessissa munuaisten verenkierron tilapäinen pysähtyminen johtaa akuuttiin iskeemiseen vaurioon, ja reperfuusio lisää entisestään ihmisen munuaisten toiminnallista ja rakenteellista vauriota, nimittäinmunuaisten iskemia-reperfuusiovaurio(IRI). Eläinkokeet ovat osoittaneet, että munuaisten iskemian reperfuusion jälkeen seerumissa ja kudoksissa on huomattavasti kohonneita IL- ja tuumorinekroositekijä- (TNF-) tasoja, muiden tulehdusindikaattoreiden ohella huomattavasti kohonneita malondialdehydipitoisuuksia (MDA) ja merkittävästi vähentynyttä superoksididismutaasia (SOD). aktiivisuus ja munuaisten tubulusnekroosi; päinvastoin, H2S-luovuttajan Na, S:n on osoitettu vähentävän merkittävästi tulehdusta, oksidatiivista stressiä ja munuaisvaurioita, kuten kuvassa 4(44) esitetään. MDA:n kohonneiden pitoisuuksien ja SOD:n vähentyneen aktiivisuuden on osoitettu edistävän lipidien peroksidaatiota ja lisäävän ydintekijä-KB:n (NF-KB), IL-2:n ja Toll-like reseptorin-4(TLR{{11) }}), joka voi stimuloida tulehdusvastetta ja siten lisätä munuaissolujen apoptoosia (45). CSE-estäjän, propargyyliglysiinin tai CBS:n estäjän, hydroksyyliamiinin, on osoitettu pahentavan AKI:tä ja apoptoosia, mikä aiheuttaa korkeampia pro-inflammatorisia tekijöitä ja merkittävästi kohonneita NF-xB(P65) ja fosforyloitujen(p) pitoisuuksia. -Apoptoosisignaalia säätelevä kinaasi 1 ja p-TNFR:ään liittyvä tekijä 2. Näihin muutoksiin liittyi TLR-2 ja TLR-4 lisääntyneet ilmentymistasot, mikä osoittaa, että TLR-välitteinen tulehdusvaste ja apoptoosi ovat myös mukana munuaisten IRI:ssä (46).

Mitokondrioihin kohdistetun H2S-luovuttajan AP39:n on raportoitu parantavan merkittävästi luovuttajan munuaisensiirron eloonjäämistä ja toimintaa sekä vähentävän solujen apoptoosia ja nekroosia (47, 48). H2S:n on osoitettu heikentävän apoptoosia ja nekroosia luovuttajan munuaisen kylmäsäilytyksen aikana, ja se voi lisätä siirrettyjen munuaisten eloonjäämisastetta ja toimintaa säätelemällä mitokondrioiden kalvopotentiaalia ja vähentämällä reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa (47). Glukoosioksidaasin aiheuttama oksidatiivinen stressi voi johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin, mikä alentaa ATP-tasoja munuaisten epiteelisoluissa, lisää solujen ROS:n muodostumista suhteellisen korkealla pitoisuudella ja edistää solunekroosia. Aikaisemmassa tutkimuksessa, jossa käytettiin sekä in vitro että in vivo -kokeita, havaittiin, että AP39-esikäsittelyllä on pitoisuudesta riippuvainen suojaava vaikutus munuaisten IRI:hen, ja merkittävin vaikutus havaittiin pitoisuudella 300 nml (48). AP39:n H2S-suojaus oli 1,000X korkeampi kuin GYY4137:n, epäspesifisen eksogeenisen H2S-luovuttajan (47). Lisäksi H2S voi vähentää tulehdusvastetta estämällä Nod2-signalointireitin aktivaatiota ja tukahduttamalla tyyppiä. Makrofagien poistajareseptorin signalointireitti endoplasmisen retikulumin stressin aiheuttaman autofagian säätelemiseksi munuaisen suojaamiseksi IRI:ltä (49). On kuitenkin epäselvää, kuinka H2S vaikuttaa näihin kohteisiin.

Munuaisensiirron varastointia koskevat tutkimukset osoittivat myös, että pitkäaikainen staattinen luovutuksen säilyttäminen sydänkuoleman (DCD) munuaisten jälkeen 21 asteessa UW-liuoksessa, jota on täydennetty AP39:llä, voi lisätä munuaisten tubulusepiteelisolujen aktiivisuutta ja vähentää kudosnekroosia verrattuna pitkäaikaiseen staattiseen munuaiseen. säilytys 4 asteessa UW-liuoksessa. Kokeelliset tulokset paljastivat kuitenkin myös, että AP39:llä täydennetty UW-liuos osoitti parempia soluja suojaavia vaikutuksia 4 asteessa verrattuna 21 asteeseen (50). Tämä on yhdenmukainen klinikallamme yleisesti käytettyjen staattisen kryogeenisen varastoinnin (SCS) ja jatkuvan kryogeenisen koneperfuusion kanssa. On kuitenkin syytä huomata, että elinten säilyttäminen fysiologisessa lämpötilassa (37 C), kuten normaalilämpötilainen koneperfuusio, voi olla tutkimuksen arvoinen, jotta voidaan paremmin ehkäistä alhaisten lämpötilojen aiheuttamia vaurioita siirretyille elimille (51). Munuaisten toiminnan havaittiin parantuneen normaalissa fysiologisessa lämpötilassa säilytetyissä munuaisissa verrattuna kylmässä säilytettyihin (52). Edellisessä tutkimuksessa laajennettujen kriteerien luovuttajien (ECD) munuaisia ​​perfusoitiin normaalisti in vitro 63 ± 16 min plasmavapaalla punasolupohjaisella liuoksella keskilämpötilassa 34,6 astetta ja verrattiin 47 ECD-munuaiseen, jossa CSCin oli kontrolliryhmä; tulokset osoittivat, että kaikki luovuttajan munuaiset siirrettiin onnistuneesti ja munuaisten toiminta oli hyvä (53). Lisäksi sian DCD-siirteiden subnormotermisen koneperfuusion on osoitettu parantavan siirteen ennustetta verrattuna hypotermiseen koneperfuusioon ja SCS:ään (54) . Siksi H2S:n vaikutuksia ja siirrettyjen munuaisten säilytyslämpötilaa tulisi tutkia edelleen ihanteellisten säilytysolosuhteiden määrittämiseksi.

Lääkkeen nefrotoksisuus. Sisplatiini on yleinen kemoterapeuttinen lääke, jota käytetään laajasti klinikalla. Sisplatiinin tiedetään häiritsevän H_S-tuotantoa ja johtavan proksimaalisten tubulussolujen kuolemaan aiheuttaen siten munuaistoksisuutta, koska se alentaa CSE:n ilmentymistasoja. HS-luovuttajien, NaHS:n ja GYY4137:n, on raportoitu vähentävän sisplatiinin aiheuttamaa solukuolemaa ja munuaistoksisuutta (55). Aiempi tutkimus paljasti, että H2S voi lisätä NAD-riippuvaisen deasetylaasi sirtuiini-3(SIRT3) Cys256-, Cys259-, Cys280- ja Cys283-tähteiden S-sulfhydrylaatiota, mikä indusoi kohdeproteiiniensa, dynamiinin kaltaisen 120:n, deasetylaatiota. kDa-proteiini (OPAl), ATP-syntaasi ja SOD2, mikä vähentää mitokondrioiden jakautumista ja lisää ATP:n tuotantoa ja vähentää siten oksidatiivista vauriota (56). Lisäksi H2S voi estää solunsisäisten ROS- ja MAPK-solujen muodostumista estämällä NADPH-oksidaasin toimintaa, joka liittyy HS:n vulkanointivaikutukseen NADPH-oksidaasin alayksikköön P47PHOx(55). Samalla kun H2S vähentää NADPH-oksidaasin aktiivisuutta, se voi myös indusoida tumaan liittyvän erytroidi 2--tekijän 2:n (Nrf2) translokaation estämään ROS:n tuotantoa soluissa. Lisäkokeet ovat paljastaneet, että eksogeeniset H2S-luovuttajat johtavat Akt:n fosforylaatioon ja Kelchin kaltaisen ECH-sukuisen proteiinin 1 (Keapl) dimeroitumiseen; Akt-aktivaation eston on raportoitu heikentävän Nrf2:n tumaan translokaatiota, vaan myös vähentävän eksogeenisten H2S-luovuttajien suojaavia vaikutuksia (57). H2S voi aktivoida Nrf2-translokaatiota ytimeen dimeroimalla Keaplia, mikä edistää solujen ilmentymistä.antioksidanttigeenit (58). Siksi H2S:n oletetaan estävän ROS-tuotantoa soluissa Akt/Keaplin kautta ja MAPK:ien aktivaatiota välittäen siten Nrf2:n tuman translokaatiota. Se voi myös estää ROS:n tuotantoa soluissa vähentämällä NADPH-oksidaasin aktiivisuutta. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että eksogeenisella H2S:llä on renoprotektiivinen rooli syklofosfamidin aiheuttamassa nefrotoksisuudessa, joka liittyy Nrf2:n lisääntyneeseen ekspressioon ja alavirran antioksidanttiproteiinien, kuten hemioksygenaasin-1(HO-1), ja vähentyneeseen glutationi ja SOD munuaiskudoksista (57,59), kuten kuvassa 4 esitetään.

Aiemman tutkimuksen histopatologiset tulokset paljastivat, että sisplatiiniryhmän munuaiskudokset olivat positiivisia desmiiniproteiinin ilmentymiselle, ja niissä oli huomattava podosyyttivaurio, lisääntyneet mesangiaalimatriisin määrät ja lisääntynyt mesangiaalisolujen lisääntyminen. Erityisesti NaHS-hoito voisi parantaa podosyyttivaurioita ja lisätä nefriiniproteiinitasoja (60). Nämä havainnot viittasivat siihen, että H2S voi parantaa sisplatiinin aiheuttamaa munuaisvauriota suojaamalla munuaisten podosyyttisoluja. Gentamysiinin aiheuttamassa munuaisvauriossa rotilla NaHS alensi merkittävästi munuaisten NO- ja TNF-tasoja samalla kun se lisäsi antioksidanttikapasiteettia (T-AOC), HO-1- ja IL-10-tasoja ja vähensi nousua. munuaisten indusoituvassa NOS:ssa (iNOS), samalla kun se nostaa eNOS-tasoja. Sinkkiprotoporfyriini (selektiivinen HO-1-estäjä) voi kumota nämä muutokset ja estäätulehdusta ehkäiseväja H2S:n antioksidanttiset vaikutukset(61). Siksi H2S:llä voi olla anti-inflammatorinen ja antioksidanttinen rooli AKI:n suojelemisessa, osittain tukeutumalla CO/NO-reittiin, ja tämä mekanismi voi toimia ensisijaisesti NO-tasojen alasäätämisessä tai NO:n vaikutusten vähentämisessä nostamalla CO-tasoja (61). ).

DN. Streptomysiinin indusoimilla DN-rotilla on osoitettu olevan huomattava tulehdus ja oksidatiivinen stressi, johon liittyy ilmeistä munuaisten heikkenemistä ja vajaatoimintaa, SIRT1:n ja SOD:n vähentynyttä aktiivisuutta ja kaspaasin -3, p53:n ja MDA:n lisääntynyttä suhteellista ilmentymistä; NaHS voi kuitenkin parantaa munuaisten toimintaa, mikä ilmenee merkittävästi alentuneena seerumin urea- ja kreatiniinipitoisuutena sekä munuaisvaurion merkkiaineina ja edellä mainittujen DN-indikaattoreiden kumoamisena (62,63). ATP-herkät kalium(Karp)-kanavat ja L-tyypin kalsiumkanavat on osoitettu liittyvän ROS-tasojen nousuun ja oksidatiiviseen stressiin DN-munuaissoluissa. NaHS voi lisätä T-AOC:ta ja vähentää NO-kokonaistasoja DN:n rottamallissa, ja Kap-estäjien käyttö voi edelleen lisätä T-AOC:ta ja vähentää NO-tasoja (62). Siksi H2S:n renoprotektiivinen mekanismi DN:ssä voi olla osittain riippuvainen KATp-kanavan aktivaatiovälitteisistä vaikutuksista munuaiskudoksen antioksidantteihin ja NO:hen.

Aiemmassa tutkimuksessa munuaisvauriota simuloitiin C57BL/6J- ja Akita(C57BL/6JIns2Akita)-hiirillä korkean glukoosipitoisuuden omassa ympäristössä, ja koe osoitti lisääntynyttä sytoplasmista Ca2-virtausta sekä mitokondriomatriisiproteiinin syklofiliini D:n (CypD) aktivaatiota. , lisääntynyt mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymäaukko, mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys ja oksidatiivinen purkaus. H2S-luovuttaja GYY4137 voisi vähentää edellä mainittuja vaikutuksia hoidon jälkeen. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin myös N-metyyli-D-aspartaattireseptori-R1 (NMDA-RI)-salpaajalla MK-801, mikä vahvisti edelleen, että H2S:n toimintaan saattaa liittyä NMDA-R1(64). H2S:n on raportoitu vähentää solunsisäistä Ca2:ta estämällä NMDA-R1-välitteistä Ca2*-ionien sisäänvirtausta ja siten vähentäen Ca2 plus -riippuvaista CypD-aktivaatiota, mikä johtaa mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten avautumiseen ja mitokondrioiden kalvopotentiaalin menettämiseen. Nämä vaikutukset voivat välttää mitokondrioiden morfologian ja toiminnan vaurioitumisen, voivat aiheuttaa aktiivisten happiaineiden puhkeamista ja suojata diabeettisia munuaissoluja oksidatiiviselta stressivauriolta, kuten kuvassa 4 on esitetty. Annos-vaste-kokeissa, joissa arvioidaan H2S:n suojaavia vaikutuksia DN:ään. munuaisten, havaittiin, että annoksella 100 mol/kg/vrk SIRT1:n aktiivisuus/ekspressio palasi normaaliksi ja DN-rottien munuaisten toiminta parani (63). Tämä edellinen tutkimus ei kuitenkaan käsitellyt SIRT1:n ja oksidatiivisen stressin ja tulehduksen välistä suhdetta, ja niiden välinen molekyylivaikutusmekanismi on vielä tutkimatta.

Munuaisten fibroosi. Pitkäaikainen munuaisvaurio eri tekijöiden vuoksi voi johtaa munuaisfibroosiin. Diabeettisten rottien munuaisissa NaHS-hoito vähensi transformoivan kasvutekijän - 1 (TGF- 1), solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin 1/2 (ERK1/2) ja metalloproteinaasien kudosestäjien (TIMP:t) ilmentymistä. ) ja matriksimetalloproteinaasit (MMP:t), mikä johtaa munuaisfibroosin paranemiseen (65,66). Munuaisfibroosi liittyy TGF-/Smad-signalointiin, AMP-aktivoituun proteiinikinaasin (AMPK) aktivaatioon, ERK1/2-ekspressioon ja MMP/TIMP-säätelyhäiriöön (65,66), kuten kuvassa 5 esitetään.

Uuden H2S:ää vapauttavan yhdisteen, S-propyylikysteiinin, paljastettiin estävän hyperglykeemisen fibuliinin ja tyypin IV kollageenin mRNA:n ilmentymistasoja sekä mesangiaalisolujen yliproliferaatiota ja hypertrofiaa. Lisäkokeet vahvistivat, että tämä liittyi TGF{4}}- ja Smad{5}}-signalointireittien estämiseen (67).

Urospuolisten Lewis-rottien yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman (UUO) jälkeen H2S-hoidon osoitettiin vähentävän seerumin kreatiniinia ja virtsan proteiinin/kreatiniinin erittymisnopeutta, ja kudoksissa havaittiin vähentynyt EMT:hen liittyvien proteiinien, mukaan lukien fibronektiinin, vimentiinin, Smad2:n, TGF:n, ilmentyminen. }} ja TGF- 1-reseptori (TR)I. Patologinen analyysi osoitti myös, että H2S lievitti aivokuoren menetystä, tulehdusvaurioita ja munuaisten tubulointerstitiaalista fibroosia (68). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että H2S-välitteinen Smad7-ilmentyminen voi vähentää TRII-ilmentymistä ja parantaa UUO-munuaisfibroosia rottamallissa lisäämällä kadheriinin ilmentymistä ja vähentämällä vimentiinin ilmentymistä endoteelisoluissa (69-71). Tässä mekanismissa TRII sitoutuu ja aktivoi TRI:tä, joka voi lisätä alavirran Smad-ilmentymisen aktivaatiota, mikä johtaa vimentiinin ilmentymisen nousuun ja kadheriinin ilmentymisen vähenemiseen endoteelisoluissa; Smad7 voi olla vuorovaikutuksessa TRI/TRII:n kanssa estääkseen tämän prosessin (70,71). In vitro -kokeet, joissa käytettiin ihmisen yhdistelmä-DNA-teknistä aktiivista TGF:ää- 1 EMT:n indusoimiseksi, havaitsivat myös, että H2S katkaisi disulfidisidokset TGF{:n aktiivisessa dimeerissä. {16}}, ja edisti inaktiivisten TGF- 1-monomeerien muodostumista(72). Lisäksi NaHS vähensi TGF- 1:n aiheuttamaa -kateniinin ilmentymisen lisääntymistä, lisäsi ERK:n fosforylaatiota ja esti TGF- 1:n indusoimaa -kateniinin nukleaarista translokaatiota. ERK-inhibiittorin U0126 tai kateniinin pienen häiritsevän RNA:n (siRNA) XAV939 käyttö kumosi NaHS:n vaikutukset fibronektiiniin, E-kadheriiniin ja TGF-RI:hen. Nämä havainnot osoittivat, että H2S voi estää TGF- -indusoidun EMT:n estämällä ERK-aktivaatiota ja -kateniinin translokaatiota, mikä estää munuaisfibroosia (73).

Diabeettisilla Akita-hiirillä plasman H2S:n, ROS:n ja sen säätelijän ROS-modulaattorin l tasot sekä kollageenin ristisilloittavien proteiinien (prolyyli4-hydroksylaasialayksikkö a 1 ja prokollageeni-lysiini, 2-oksoglutaraatti) ilmentyminen 5-dioksigenaasi 2) lisääntyivät ja poly-ADP-riboosipolymeraasin-1(PARP-1), hypoksian aiheuttavan tekijän-1 (HIF) aktiivisuus ja ilmentymistasot -1), ja MMP-9,-13 ja-14nousivat. Nämä havainnot voivat liittyä mikro-RNA:n (miR)-194 heikkenemiseen. Erityisesti GYY4137:n osoitettiin palauttavan miR-194:n ilmentymisen. Lisäksi in vivo- ja in vitro -kokeet paljastivat, että miR-194-matkijalla transfektoidut solut osoittivat korkean glukoosin aiheuttaman ROS-tuotannon lievitystä (74). Korkea glukoosipitoisuus voi nostaa ROS-tasoja ja johtaa PARP-aktivaatioon, kun taas PARP-1-puutos voi lievittää DN(75):tä. Lisäksi HIF-1:n estäminen voi vähentää glomerulusten hypertrofiaa, ECM-kertymiä ja albumiinin erittymistä virtsaan diabeettisissa munuaisissa(76). Nämä tulokset viittaavat siihen, että H2S voi lievittää diabeettista munuaisten ECM-kertymää ja siten vähentää munuaisfibroosia säätelemällä MMP:iden/PARP-1/HIF-1-ilmentymistä ROS-tasojen alentamiseksi ja kollageenin ristisilloittumisen lisäämiseksi.

Munuaisfibroosiin liittyvän matriisiproteiinipitoisuuden kasvun on raportoitu liittyvän AMPK-aktiivisuuteen ja rapamysiinikompleksin 1:n (mTORC1) insuliinireseptorin (IR)/IR-substraatin (IRS)-2/Akt/nisäkäskohteen aktivaatioon. )/mRNA:n transkription signalointiakseli (77). Proksimaalisissa munuaisten tubulusepiteelisoluissa korkeat glukoositasot estivät AMPK:n fosforylaatiota ja aktiivisuutta, lisäsivät NADPH-oksidaasi 4(NOX4)-ilmentymistä ja -aktiivisuutta sekä ROS- ja matriisiproteiinisynteesin tuotantoa, mikä kääntyi päinvastaiseksi. Lisäkokeissa AMPK-estäjä esti NaHS:ää vähentämästä korkean glukoosin (78) aiheuttamaa NOX4:n ilmentymistä. Lisäksi paljastettiin, että N(o)-nitro-L-arginiinimetyyliesteri (NOS-estäjä) voisi poistaa korkean glukoosin aiheuttaman NOX4:n ilmentymisen NaHS-inhibitiota. NaHS tehosti iNOS:n ilmentymistä eNOS:n sijaan. Lisäkokeet osoittivat, että iNOS siRNA ja 1400W (selektiivinen iNOS-inhibiittori) eliminoivat NaHS:n suotuisat vaikutukset korkean glukoosin aiheuttaman NOX4-, ROS- ja matriksilamiinin ilmentymiseen (78). Siksi NaHS voi säädellä oksidatiivista stressiä ja munuaisten interstitiaalisen matriisiproteiinin ilmentymistä indusoimalla NO-tuotantoa ja välittämällä AMPK-reittiä hyperglykeemisen munuaisfibroosin estämiseksi ja diabeettisen munuaistoiminnan suojaamiseksi. Kahta kaasulähetintä, H2S ja NO, ja niiden vuorovaikutuksia voidaan käyttää DN:n terapeuttisina kohteina (78).

Hypoksia ja tulehdus voivat johtaa munuaisfibroosiin, ja munuaisten hypoksia liittyy Klotho-promoottorin metylaatioon ja hiljentymiseen. Erityisesti NaHS-hoidon on raportoitu vähentävän merkittävästi hypoksiaa, kääntävän Klotho-promoottorin metylaation lisäävän Klotho-ilmentymistä ja parantavan siten munuaisten tubulaarista interstitiaalista fibroosia hiirillä (79). M1/M2-makrofagien infiltraation ja NLRP3-tulehdusaktivaation esto ja sitä seuraava NF-kB- ja IL-4/STAT6-signalointireittien inaktivointi voivat myös vaikuttaa anti-inflammatorisiin ja antifibroottisiin rooleihin munuaisfibroosia ja munuaisten syntymistä vastaan. tukoksen aiheuttama vamma (80). Munuaisten tubulusepiteelisoluissa H2S:n on osoitettu rikittävän SIRT1:n kaksi konservoitunutta domeenia (Cys371/374 ja Cys395/398) ja indusoivan kohdeproteiiniensa NF-kB(p65) ja STAT3:n defosforylaatiota ja deasetylaatiota, mikä vähentää oksidatiivista proteiinia. korkean glukoosin aiheuttama stressi, tulehdus ja EMT (81). Munuaisfibroosi liittyy myös ikääntymiseen ja liikalihavuuteen. Erityisesti NaHS palautti AMPK-aktiivisuuden, esti IR/IRS-2/Akt/mTORCl/mRNA-translaatioakselin aktivaatiota ja paransi munuaisten toimintaa iäkkäillä hiirillä(77). Lisäksi miR-21 on on osoitettu liittyvän munuaisvaurioihin vanhuksilla. MiR-21:n ilmentymisen estämisen jälkeen H2S:ää tuottavien entsyymien, CBS:n ja CSE:n, ilmentymistasot hiiren endoteelisoluissa nousivat ja MMP-9:n ja tyypin IV kollageenin ilmentymistasoja säädeltiin alas(82). ).Rasvaisen ruokavalion (HFD) aiheuttamassa munuaisvaurion mallissa H2S alensi IR:n ja Akt:n fosforylaatiotasoja uroshiirten munuaiskuoressa, mikä saattaa viitata siihen, että liikalihavuuteen liittyvä munuaisvaurio liittyy IR/ Akt-polku; tätä yhteyttä ei kuitenkaan havaittu naarashiirillä, ja onko sillä yhteyttä sukupuoleen liittyviin tekijöihin, on vielä tutkimatta (83). Lisäksi H2S vähensi merkittävästi lipidien kertymistä HFD-indusoitujen liikalihavien hiirten munuaisiin, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että H2S voi heikentää NF-kB(P65)-ilmentymistä vähentääkseen munuaistulehdusta ja lievittääkseen HFD:n aiheuttamaa munuaisvauriota lihavilla hiirillä (84). Nämä havainnot viittaavat siihen, että liikalihavuus voi pahentaa tulehdusvälitteistä munuaisfibroosia ja munuaisvaurioita.

6. Johtopäätökset

H2S-puutos on mahdollinen riskitekijä munuaissairauksien kehittymiselle ja etenemiselle. Monissa munuaisvaurioissa, mukaan lukien IRI, lääkkeiden nefrotoksisuus ja DN, esiintyy H2S:n metabolista epätasapainoa patologisen kehityksensä aikana. Eksogeenisen H2S:n täydentäminen voi lievittää näiden sairauksien aiheuttamaa munuaisvauriota, hidastaa munuaisfibroosin etenemistä ja parantaa munuaisten toimintaa. Signalointireittejä ja molekyylejä, joissa H2S:llä on antioksidantti, anti-inflammatorinen, apoptoottinen ja antifibroottinen rooli munuaisten suojauksessa, ymmärretään yhä paremmin. Lisäksi organelleilla on merkittävä rooli AKI:n ja CKD:n etenemisessä. Tällä hetkellä tutkimukset organellien vaurioista, kuten mitokondrioiden homeostaasista, mitokondrioiden autofagiasta ja endoplasmisesta retikulumista oksidatiivisesta stressistä, ovat suhteellisen rajallisia AKI:n ja CKD:n patologisen mekanismin suhteen, ja tarvitaan perusteellisempia tutkimuksia. Mitä tulee eksogeenisiin HS-luovuttajiin, mitokondrioihin kohdistuvien ja kontrolloitua aineiden vapautumista indusoivien lääkkeiden tutkimus voi muodostaa korvaamattoman keinon AKI:n ja CKD:n hoitoon.