Osa 2: Polyfenolit endometrioosin ruokavaliohoitokonseptina – nykyinen mielipide ja tulevaisuuden näkymät

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Napsauta linkkiä osaan 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Polyfenoliyhdisteiden potentiaali endometrioosin hoidossa

Bioaktiivisten yhdisteiden hyödyllisistä vaikutuksista kroonisten ei-tarttuvien sairauksien, mukaan lukien sydän- ja verisuonisairauksien ja syöpien, ehkäisyssä tutkitaan yhä enemmän. Useat tutkimukset ovat arvioineet välistä suhdettapolyfenolitanto, kuten flavonoidit ja fytoestrogeenit, ja naisten syöpäriski. Grosso et ai. (2016) havaitsivat, että flavonoideja sisältävien ruokavalioiden säännöllinen nauttiminen liittyy alentuneeseen rinta- ja munasarjasyövän riskiin [80]. Meta-analyysissä Micek et al. (2020) ovat havainneet, että suurempi fytoestrogeenien (eli isoflavonien) saanti ravinnosta korreloi käänteisesti rintasyöpäkuolleisuuden ja uusiutumisen riskin kanssa [81].Endometrioosija rintasyöpä ovat estrogeenista riippuvaisia ​​tiloja, ja niillä on samanlaiset soluprosessit, kuten proliferaatio, invaasio, uusangiogeneesi, metastaasit ja lisääntymiseen liittyvät riskitekijät. Merkittävät yhtäläisyydet endometrioosin ja syövän välillä kannustavat tutkimaan luonnollisten bioaktiivisten molekyylien suojaavaa vaikutusta tätä tautia vastaan ​​[82].

Lisäksi endometrioosi on yhdistetty krooniseen systeemiseentulehdus, oksidatiivista stressiäja aterogeeninen lipidiprofiili, mikä johtaa sydän- ja verisuonitautien alkamiseen ja ylläpitämiseen [83]. Meta-analyysi osoitti lineaarisen suhteen flavonoidien kokonaissaannin ja pienemmän sydän- ja verisuonisairauksien riskin välillä [84]. Samanlaiset ruokavaliot, joissa on runsaasti bioaktiivisia ravintoyhdisteitä, voivat vaikuttaa myönteisesti endometrioosiin.

Tietyt kasviperäiset bioaktiiviset yhdisteet, joilla on antiproliferatiivisia, antioksidantteja, anti-inflammatorisia, antiangiogeenisiä, pro-apoptoottisia, immunomodulatorisia ja estrogeenia moduloivia vaikutuksia, voivat vaikuttaa endometrioosin etiopatogeneesiin liittyviin erilaisiin reitteihin ja tarjota uusia strategioita hoitoon tai taantuva endometrioosi [85,86]. Lukuisat prekliiniset tutkimukset ja kliiniset tutkimukset endometrioositutkimuksissa ovat katsoneet fytokemikaalien ansioksi laajan valikoiman hyödyllisiä biologisia aktiivisuuksia ja kuvanneet molekyylimekanismeja ja reittejä, joiden kautta ne voivat tehokkaasti vaikuttaa taudin etenemiseen [68,87]. Mahdollisia terapeuttisia fytokemikaaleja koskevat tutkimukset olivat keskittyneet pääasiassa polyfenoliyhdisteisiin.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Polyfenolit sisältävät suuren joukon bioaktiivisia yhdisteitä, joita syntetisoivat kasvit, jotka ovat olennainen osa ihmisen ruokavaliota ja jotka ovat laajalti tunnustettuja monista toiminnallisista terveyttä edistävistä eduistaan, pääasiassa antioksidanttisista ja anti-inflammatorisista ominaisuuksista.endometrioosi[88]. Phenol-Explorer, ensimmäinen kattava tietokanta elintarvikkeiden polyfenolipitoisuudesta (http://phenol-explorereu/) (saatu 12. huhtikuuta 2021), luokittelee polyfenolit kuuteen pääryhmään: flavonoidit, lignaanit, ei-fenoliset metaboliitit, muut polyfenolit, fenolihapot ja stilbeenit. Flavonoidit, jotka muodostavat suurimman ravinnon polyfenoliryhmän, on jaettu yhdeksään alaryhmään, mukaan lukien antosyaanit, kalkonit, dihydrokalkonit, dihydroflavonolit, flavonolit, flavanonit, flavonit, flavonolit ja isoflavonoidit (http://phenol-explorer.eu/) (käytetty 12. huhtikuuta 2021). Yllä olevaa luokitusta on sovellettu rakenteellisesti erilaisten polyfenoliyhdisteiden järjestämiseksi lupaaviksi ehdokkaiksi uusien strategioiden kehittämiseksi endometrioosin hoidossa. Tässä artikkelissa kuvataan polyfenolien molekyylitoimintaprofiilit, jotka kohdistuvat perussairausprosessien monimutkaiseen patofysiologiaan. Taulukossa 1 on yhteenveto polyfenolien vaikutusmekanismit ja molekyylikohteet endometrioosin hoidossa.

5.1. Flakonoidit

5.1.1. Flavonolit kversetiini

Kvertsetiini on luonnossa esiintyvä flavonoli, jota löytyy erilaisista hedelmistä ja vihanneksista, kuten sipulista, kukkakaalista, omenoista, marjoista ja chilipaprikasta [89]. Kversetiinillä on syövän vastaisia ​​vaikutuksia vähentämällä syöpäsolujen elinkelpoisuutta ja tehostamalla apoptoosia ja autofagiaa. Se moduloi Akt:ta, rapamysiinin (mTOR) kohdetta, ja HIF{1}}-signalointireittejä [130]. In vitro -tutkimus osoitti, että kversetiini estää solujen lisääntymistä ja indusoi solusyklin pysähtymistä ja apoptoosia endoservikaalisolulinjoissa VK2/E6E7 ja End1/E6E7. Soluapoptoosin oireisiin kuuluivat DNA:n fragmentoituminen, mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys ja solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin 1/2 (ERK1/2), p38-mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (p38 MAPK) ja AKT-signalointimolekyylien heikkeneminen [89].

Intraperitoneaalisesti injektoidun kversetiinin antiproliferatiivisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia havaittiin endometrioosin autoimplantoidussa hiirimallissa. Sykliinin D1:n ilmentymisen vähentyminen luminaalisessa ja rauhasepiteelissä havaittiin vasteena kversetiiniinjektiolle [89]. Rotilla, joilla oli indusoitu endometrioosi, kversetiinin antaminen pienensi merkittävästi kohdun limakalvon istutteiden kokoa ja seerumin E2- ja TNF-tasoja verrattuna vastaavaan kontrolliryhmään. Tulokset osoittivat, että kversetiinihoito lisäsi merkittävästi antioksidantti-NAD(P)H-entsyymin kinonioksidoreduktaasi 1(NOO1) aktiivisuutta ja sen tärkeimmän transkriptiotekijän ydintekijän erytroidin 2- liittyvän tekijän 2(Nrf2) ilmentymistä. Tutkimus osoitti, että kversetiini, toisin kuin tavanomaiset endometrioosin hoidot, ei vaikuta ei-toivotulla tavalla estrogeenin ja progesteronin tuotantoon, mikä korostaa tämän yhdisteen etua nykyisin käytettyihin lääkkeisiin verrattuna. Lisäksi kohdun limakalvovaurioiden regressio havaittiin lisääntyneen autofagian vaikutuksena mTOR:n eston ja yliekspression kautta autofagiaan liittyvien markkerien, mukaan lukien Beclin-1 ja Atg5, ansiosta kversetiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon jälkeen [90].

Prekliinisissä malleissa osoitetut luonnollisten aktiivisten ainesosien suotuisat vaikutukset endometrioosin pääpatofysiologisiin reitteihin vaativat näyttöä kliinisissä kokeissa. Signorile et ai. (2018) tutki 30 endometrioosin vaiheeksi IV määriteltyä potilasta, joita hoidettiin kolmen kuukauden ajan esimerkiksi 200 mg kversetiiniä sisältävällä ravintolisällä. Kliinikot arvioivat endometrioosipotilaiden tulehdusvasteen ja endometrioosin oireiden vähenemistä ja sen haitallisia vaikutuksia sairastuneisiin elimiin. Saadut kokeelliset tiedot osoittivat merkittävän vaikutuksen vähentämään kipua ja muita vammauttavia sairauden oireita potilailla, joita hoidettiin ravintolisällä. Hoidon jälkeen havaittu huomattava seerumin PGE2-tasojen lasku osoitti tulehdusta ehkäisevää lisäpotentiaalia. Lisäksi hoidetuilla potilailla endometrioosipesäkkeiden koko pieneni seerumin CA-125-pitoisuuden laskun vuoksi, kuten kirjoittajat uskovat. Kirjoittajat ehdottavat, että lisätutkimuksia ravintolisistä yhdistettynä standardihoitoihin tarvitaan mahdollisesti käytännöllisten uusien endometrioosin hoitostrategioiden luomiseksi [91].

5.1.2. Flavonit Apigenin

Tutkijat ehdottavat, että apigeniini (4',5,6-trihydroksiflavoni), jota on merkittäviä määriä eri hedelmissä (omenat, viinirypäleet, appelsiinit) ja vihanneksissa (sipuli, persilja, selleri), soveltuu ehkäisyyn ja hoitoon. erilaisista sairauksista, kuten diabeteksesta, aineenvaihduntahäiriöistä, sydän- ja verisuonisairauksista ja hermostosairauksista ja syövistä [131]. Apigeniini estää tai estää taudin etenemistä osallistumalla solusyklin pysäyttämiseen, apoptoosin induktioon, anti-inflammatorisiin ja vapaiden radikaalien sieppausmekanismeihin; siksi sitä ehdotetaan myös mahdolliseksi terapeuttiseksi aineeksi lisääntymishäiriöissä [92]. Tässä yhteydessä apigeniini vähensi kahden ihmisen endometrioottisen solulinjan proliferaatiota annoksesta riippuvalla tavalla ja indusoi apoptoosia estämällä ERK1/2- ja c-Jun N-terminaalisen kinaasi (JNK) proteiinien fosforylaatiota ja lisäämällä pro-apoptoottisia proteiineja, mukaan lukien BAX ja sytokromi c. Lisäksi apigeniinilla käsitellyt solut kerääntyivät liiallisesti ROS:iin, kokivat lipidiperoksidaatiota ja endoplasmista verkkokalvon stressiä ja menettivät mitokondrioiden kalvopotentiaalin kalsiumionien lisääntyessä sytosolissa [92]. Toisessa tutkimuksessa apigeniini vähensi mitogeenistä aktiivisuutta, tulehdusvastetta ja heikensi TNF- --indusoitua soluproliferaatiota ja COX-2/PGE2-synteesiä inaktivoimalla NF-kB-reitin endometrioottisissa stroomasoluissa [93]. A. austriacan kukista saatujen, runsaasti apigeniinijohdannaisia ​​sisältävien uutteiden biologinen potentiaali on osoitettu rotan endometrioosimallissa. Aktiivisin runsaasti apigeniiniä sisältävä fraktio vähensi merkittävästi adheesiota ja endometrioottisten implanttien tilavuutta sekä TNF-, VEGF- ja I-6-tasoja [94]. Apigeniinin biologisen aktiivisuuden tulosten mukaisesti tätä flavonia ehdotetaan mahdolliseksi uudeksi terapeuttiseksi aineeksi nykyisten rajoitusten voittamiseksi endometrioosin ehkäisyssä tai hoidossa. Prekliiniset perustutkimukset ja erityisesti kliiniset kokeet ovat kuitenkin erittäin tarpeellisia.

Baicalein

Baikaleiini (5,6,7-trihydroksiflavoni) on flavonoidi, joka on peräisin Scutellaria baicalensis Georgin juuresta, joka on perinteinen yrtti kiinalaisessa kasviperäisessä lääketieteessä [132]. Bicaleinin farmakologisia ominaisuuksia, kuten kasvainten vastaisia, antibakteerisia, virustenvastaisia, allergiaa ehkäiseviä, antioksidantteja ja soluja suojaavia vaikutuksia, on tarkasteltu äskettäin [95]. Baikaleiinin syövänvastaiset vaikutukset, kohdemekanismit ja signalointireitit kiinnostavat yhä enemmän tutkijoita. Baikaleiinia on tutkittu monentyyppisissä pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien virtsarakko-, melanooma-, eturauhas- ja rintasyöpä, sekä gynekologiset kasvaimet, kuten kohdunkaulan ja munasarjasyövän [133]. Baikaleiini esti voimakkaasti rintasyövän MCF-7-solujen proliferaatiota ja indusoi apoptoosia estämällä 17 -estradiolin aiheuttamaa transaktivaatiota [134]Muut in vivo -tutkimukset paljastivat baicaleiinin estävän vaikutuksen kohdunkaulan syöpää vastaan ​​[135]. Tähän mennessä kuvatut molekyylimekanismit sisältävät solusyklin säätelyn useiden sykliinien tai sykliinistä riippuvaisten kinaasien (CDK) estämisellä, solujen lisääntymisen pysäyttämisen Wnt/-catenin-signalointireitin kautta, PD-L1:n ilmentymisen suppression kasvaimenvastaisen immuniteetin edistämiseksi sekä apoptoosin ja autofagian induktiona ERK/fosfatidyyli-inositoli-4, 5-bisfosfaatti3--kinaasi (PI3K)/Akt-reitin ja kaspaasin aktivaation kautta [136-138]. Raportoitujen kasvainten vastaisten ominaisuuksien vuoksi Jin et ai. (2017) ja Ke et ai. (2021) arvioi baicaleiinin antiendometrioottisen potentiaalin käyttämällä ihmisen kohdun limakalvon stroomasoluja in vitro. Tulokset osoittivat, että baicaleiini vähentää kohdunulkoisen endometriumin stroomasolujen elinkelpoisuutta ja indusoi apoptoosia NF-kB-signalointireitin kautta. Baikaleiinihoidon jälkeen anti-apoptoottisen proteiinin BCL-2 taso laski merkittävästi. G1-vaiheen solujen määrä kasvoi samalla, kun S- ja G2/M-vaiheiden solujen määrä laski käsittelemättömiin kontrollisoluihin verrattuna [95]. Tuoreemmat havainnot osoittavat, että baicaleiini vähentää kohdun kohdun kohdun kohdun stroomasolujen invasiivisuutta, mikä on osoitettu invaasioon liittyvien proteiinien, mukaan lukien MMP-9, MMP-2 ja membraanityypin 1-matriisin metalloproteinaasin (MT) analyysi. 1-MMP)[96]. Endometrioosin hiirimallissa baicaleiinin vatsaontelonsisäinen anto esti ektooppisten leesioiden kasvua, vähensi MT{45}}MMP:tä, MMP:iden proproteiinikonvertaasi (FURIN) ja TGFB1:n ilmentymistä. Siten baikaleiini, jolla on voimakas pro-apoptoottinen ja anti-invasiivinen aktiivisuus, voi tarjota uudenlaisen endometrioosin hoitostrategian, kuten kirjoittajat ehdottivat [96]. Lupaavat prekliiniset tutkimustulokset osoittavat, että kliiniset tutkimukset endometrioosin hoidosta bicaleiinilla on perusteltua ja suositeltavaa, jotta saadaan vahvaa näyttöä terapeuttisesta baicaleiinipotentiaalista.

Wogonin

Wogoniini (O-metyloitu flavoni), toinen Scutellaria baicalensis Georgi -juuriuutteesta löytyvä flavonoidiyhdiste, on raportoitu prekliinisissä tutkimuksissa kasvainten vastaisena aineena[97]. Wogoniinin antiproliferatiivista vaikutusta on analysoitu ihmisen kohdun limakalvon T-HESC-solulinjassa ja primaarisissa stroomasoluviljelmissä, jotka on määritetty endometrioosia sairastavien naisten kohdun limakalvobiopsioista. Näissä in vitro -malleissa wogoniini esti merkittävästi primaarista ja T-HESC-solujen lisääntymistä aiheuttaen solusyklin pysähtymisen G2/M-vaiheessa ja heikentäen ERa-ilmentymistä. Endometrioosin hiiren mallissa wogoniini pienensi leesion kokoa ja vähensi proliferaatiotilassa olevien solujen määrää samalla lisäten apoptoottisten solujen määrää [97].

5.1.3. Isoflavonoidit Daidzein ja Genistein

Isoflavoneilla, soijapavuissa esiintyvien flavonoidien alaryhmällä, on samanlainen rakenne kuin estradiolilla, mutta niillä kerrotaan olevan antagonistisia estrogeeniominaisuuksia [22]. Heterosyklisestä fenolirakenteestaan ​​johtuvat rakenteelliset samankaltaisuudet helpottavat isoflavonien sitoutumista estrogeenireseptoreihin ER ja ER ja jäljittelevät estrogeenisiä vaikutuksia [139]. Soija-isoflavoneja esiintyy pääasiassa glykosideina daidtseiinin kanssa ja genisteiini ovat tärkeimmät soijapavussa runsaasti esiintyvät isoflavoniaglykonit, jotka muuntuvat ohutsuolessa ja paksusuolessa olevista bakteereista peräisin olevan glykosidaasin vaikutuksesta [140,141].

Muutamat in vitro ja in vivo -tutkimukset ovat tutkineet isoflavonien vaikutusta endometrioosiin. Daidzeiinia sisältävät isoflavoniaglykonit (DRIA) estivät endometrioottisten stroomasolujen solujen lisääntymistä kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla. DRIA:t johtivat I-6, IL-8, COX-2 vähentyneeseen ilmentymiseen ja rajoitettuun aromataasiaktiivisuuteen sekä glukokortikoidin säätelemän kinaasin ja PGE:n alentumiseen seerumissa. DRIA:t vähensivät myös endometrioosin kaltaisten leesioiden määrää, painoa ja Ki{5}}-proliferatiivista aktiivisuutta hiiren endometrioottisessa mallissa [142]. Toinen tutkimus osoitti, että genisteiini aiheuttaa endometrioottisen implantin regression rottamallissa. Estrogeenin läsnä ollessa genisteiini on osoittanut antagonistista estrogeeniaktiivisuutta endometrioottisissa implanteissa [98]. Eläinkokeiden tulokset osoittavat, että DRIA:t ovat mahdollinen terapeuttinen aine endometrioosin hoitostrategioiden parantamiseksi.

Kliiniset tutkimukset osoittivat endometrioosin kehittymisen riskin pienenevän soija-isoflavonien nauttimisen jälkeen. Merkittävä korrelaatio virtsan korkeampien isoflavonitasojen (genisteiini ja daidzeiini) ja edenneen endometrioosin (vaihe I ja IV), mutta ei varhaisen endometrioosin (vaihe I ja II) riskin välillä havaittiin tapauskontrollitutkimuksessa, johon osallistui japanilaisia ​​naisia. 99]. Tulevia kliinisiä tutkimuksia ja meta-analyysejä, jotka keskittyvät endometrioosipotilaiden runsaan fytoestrogeenipitoisen tuotteen kulutuksen hyötyihin, tarvitaan voimakkaasti.

Puerarin

Puerariini on ensisijainen bioaktiivinen ainesosa, joka on eristetty Pueraria lobata -juuresta. Sillä on todistetusti potentiaalia sydän- ja verisuonisairauksien, aivoverenkiertohäiriöiden, syövän, Parkinsonin taudin, Alzheimerin taudin, diabeteksen ja diabeteksen komplikaatioiden hoidossa[143]. Puerarinilla oli verisuonia laajentava vaikutus aktivoimalla suuria konduktanssijännitettä ja kalsiumaktivoituja kaliumkanavia rottamalleissa. Puerariini voisi merkittävästi estää diabeettisia verisuonikomplikaatioita vähentämällä P-selektiiniä, matalatiheyksisiä lipoproteiineja ja kolesterolia veressä ja vähentämällä aortan verisuonisolujen adheesiomolekyylien mRNA-ilmentymistä diabeettisissa rotissa. Puerarinin ennaltaehkäisevän vaikutuksen oksidatiivisen stressin aiheuttamaa hermoston rappeutumista vastaan ​​on katsottu estävän ROS-ylituotantoa ja lipidien peroksidaatiota, indusoivan tuman Nrf2-proteiinin ilmentymistä ja aktivoivan katalaasia ja GSH-peroksidaasia sekä hemioksygenaasi 1:n transkriptio- ja translaatiotasoja [143].

Puerariinia pidetään yleisesti fytoestrogeenina, koska se sitoutuu estrogeenireseptoreihin ja kilpailee estradiolin kanssa antiestrogeenisestä vaikutuksesta [144]. Sen rooli endometrioosin, estrogeeniriippuvaisen sairauden, hoidossa on selvitetty hyvin useissa tutkimuksissa. Puerariini esti E2:n aktivoiman endometrioosikudoksen tunkeutumisen ja verisuonistumisen vähentämällä MMP-9, ICAM-1 ja VEGF:n kertymistä ja lisäämällä metalloproteinaasi 1:n (TIMP-1) kudosestäjän tasoa. primaarisissa endometrioottisissa stroomasoluissa ja kanan korioallantoiskalvossa in vivo -mallissa [100]. Puerariini voi tukahduttaa endometrioottisten stroomasolujen estrogeenistimuloidun proliferaation ja alentaa sykliini D1:n ja cdc25A:n transkriptiota ja proteiinitasoa edistämällä ER-corepressoreiden rekrytointia ja rajoittamalla koaktivaattoreiden rekrytointia. Tutkimus viittaa siihen, että puerariinista riippuvainen vuorovaikutus ER:n ja korepressorikompleksien välillä voi olla keskeinen puerarinin antiestrogeeniselle vaikutukselle, mikä osoittaa, että tämä isoflavoni voisi olla mahdollinen terapeuttinen yhdiste endometrioosin hoidossa [101]. In vivo -tutkimukset osoittivat, että puerariini estää aromataasia ja COX{15}} kohdunulkoisessa kohdun limakalvossa vähentäen siten E2:ta ja PGE2:ta ja näin ollen estäen kohdunulkoisten endometrioottisten solujen kasvua [102]. Kliinisiä tutkimuksia puerarinin mahdollisuuksista endometrioosin hoidossa ei ole tehty tähän mennessä.

5.1.4. Flavanones Naringenin

Naringeniini, jota esiintyy pääasiassa sitrushedelmissä, tunnetaan antioksidanttisista, antiproliferatiivisista, anti-inflammatorisista ja antiangiogeenisista ominaisuuksista kroonisissa ja aineenvaihduntasairauksissa [145, 146]. Kuten prekliiniset tutkimukset raportoivat, naringeniini aiheutti ROS-välitteisen solukuoleman ja esti solujen migraatiota ja invaasiota [146,147]. Naringeniini on fytoestrogeeni, ja se heikentää ERo-signalointia häiritsemällä MAPK-, PI3K- ja ERK1/2-signalointireittejä[148]. Biologisen potentiaalin huomioon ottaen tutkijat ryhtyivät tutkimuksiin arvioidakseen naringeniinin parantavaa roolia endometrioosissa.

In vitro -tutkimukset osoittivat, että naringeniini estää proliferaatiota ja indusoi apoptoosia endometrioosisoluissa vähentämällä mitokondrioiden membraanipotentiaalia ja ROS-tuotantoa. Naringeniinin apoptoottinen vaikutus sisälsi PI3K- ja MAPK-solujen signalointireittien aktivoitumisen [103]. Eläintutkimus paljasti naringeniinin potentiaalin endometrioosia vastaan ​​vähentämällä erilaisten endometrioosin prognostisten markkerien (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 ja MMP-9) ilmentymistä rotilla kehittyneissä endometrioottisissa leesioissa. Naringeniini esti endometrioosin leviämisen anti-inflammatoristen mekanismien kautta moduloimalla seerumin TNF-, NO-tasoa ja proapoptoottisia vaikutuksia ROS-ylituotantona ja mitokondrioiden kalvopotentiaalin menettämisenä. Lisäksi naringeniini aiheutti Nrf2:n, transkriptionaalisen tekijän, joka säätelee endogeenisten antioksidanttientsyymien transkriptiota, ehtymisen, mikä suojaa soluja oksidatiiviselta vauriolta ja siitä johtuvalta sytoprotektiivisten geenien heikkenemiseltä, estäen siten endometrioottisten solujen lisääntymistä [104]. Tutkijoiden osoittama pääsuunta tuleville tutkimuksille on naringeniinipotentiaalin tutkimuksen jatkaminen endometrioosin hoidossa käyttämällä endometriumin näytteitä suuremmasta endometrioosipotilaiden populaatiosta [104].

5.1.5. Kalkonit Xanthohumol

Ksantohumol, prenyloitu flavonoidi, on peräisin naringeniinikalkonista, ja sitä löytyy humalan naaraskukinnoista (Humulus lupulus L.)[149]. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet sen pleiotrooppisen kemopreventiivisen vaikutuksen syöpää vastaan ​​sen antiproliferatiivisten, anti-inflammatoristen ja antiangiogeenisten ominaisuuksien vuoksi [149]. Ksantohumol esti tehokkaasti endometrioottisten leesioiden kehittymistä ja alensi PI3K-proteiinin tasoa endometrioosin BALB/c-hiirimallissa. Lisäksi ksantohumoli vähensi mikroverisuonten tiheyttä eikä vaikuttanut haitallisesti lisääntymiselimiin, mikä viittaa sen potentiaaliin endometrioosin selektiivisessä hoidossa [105].

5.1.6. Flavanolit epigallokatekiinigallaatti

Epigallokatekiinigallaatti (EGCG) on tärkein mustassa ja valkoisessa teessä oleva flavanoli, erityisesti vihreässä teessä [150]. Tämä yhdiste on saanut valtavaa farmakologista huomiota, koska sillä on oletettuja hyödyllisiä terveysvaikutuksia eri syöpätyyppien hoidossa sen antioksidanttisten, antiangiogeenisten ja antiproliferatiivisten ominaisuuksien perusteella [151,152]. Ex vivo -tutkimukset osoittivat, että EGCG tukahdutti solujen lisääntymisen ja indusoi solukuolemaa kohdun limakalvon epiteelisoluissa ihmisen biopsioista [119]. Mielenkiintoista on, että EGCG esti endometrioottisten stroomasolujen soluproliferaatiota tehokkaammin kuin niiden normaalit vastineet, kuten kohdun limakalvon stroomasolut [152]. Matsuzakin ja Darchan (2014) tekemät tutkimukset paljastivat, että EGCG-hoito esti merkittävästi lisääntymistä,

migraatio ja endometriumin ja endometrioottisten stroomasolujen tunkeutuminen MAPK- ja Smad-signalointireittien estämisen kautta. EGCG heikensi myös soluvälitteistä kollageenigeelin supistumista sekä endometrioottisten että kohdun limakalvojen solujen mukaan. EGCG-hoito vähensi merkittävästi SMA:n, kollageeni-I:n, fibronektiinin (FN) ja sidekudoksen kasvutekijän (CTGF) ilmentymistä, joiden tiedettiin osallistuvan fibrogeneesiin endometrioottisissa stroomasoluissa [106]. Toinen tutkimus osoitti, että hoito EGCG:llä kahden viikon ajan vähensi endometrioottisia vaurioita alentamalla angiogeenista VEGFA-mRNA-ilmentymistä ja lisäämällä NF-kB- ja MAPK1-mRNA-ilmentymistä [153]. Myöhemmät kokeet osoittivat, että EGCG vaikutti estävästi endometrioosiin liittyvään angiogeneesiin vähentämällä mikroverisuonien lukumäärää ja kokoa sekä VEGF-C/VEGF-reseptori 2:n (VEGFR-2) ilmentymistä ja signalointia [107]. EGCG:n (pro-EGCG. EGCG out acetate) aihiolääke, jolla on parannettu stabiilisuus ja biologinen hyötyosuus, osoitti korkeampaa antioksidantti-, antiangiogeenista ja estoaktiivisuutta kuin EGCG:llä hiirimallissa. Hoito pro-EGCG:llä johti huonoon leesion uudissuonittumiseen ja plasman VEGF-pitoisuuden laskuun [108]. EGCG, jolla on voimakkaita syöpää estäviä vaikutuksia, voisi edustaa endometrioosin angiogeenistä ainetta.

Tällä hetkellä Hongkongin kiinalainen yliopisto on aloittanut kliinisen tutkimuksen vihreän teen tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi endometrioosissa. Tutkimuksessa 185 endometrioomapotilasta satunnaistetaan joko koeryhmään, joka saa erittäin puhdasta EGCG:tä (400 mg SUNPHENON EGCG:tä) kahdesti päivässä, tai plaseboryhmään. Ravintolisän antaminen kestää kolme kuukautta ennen suunniteltua leikkausta. Endometrioottisen leesion koon muutos on tutkimuksen ensisijainen mitattu tulos. Lisäksi kivun, elämänlaadun, biopsiana kerättyjen endometrioottisten leesioiden, uudissuonitusten lukumäärän ja tiheyden sekä vakavien haittatapahtumien ja sivuvaikutusten seuranta on suunniteltu toissijaisiksi seurauksiksi (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Muut polyfenolit Kurkumiini

Kurkumiini on polyfenolinen monomeeri, joka on uutettu Curcuma longa L:n kurkumasta. Tieteelliset tutkimukset viittaavat siihen, että kurkumiinilla on joitakin mahdollisia terapeuttisia tehtäviä tulehdusta, syöpää ja ikääntymistä estävänä aineena [154]. Useat in vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet sen farmakologiset aktiivisuudet endometrioosin hoidossa.

Ihmisen endometrioottisissa stroomasoluissa kurkumiini heikensi TNF- --stimuloitua ICAM-1-, VCAM-1-ilmentymistä ja IL-6-, IL-8- ja MCP-eritystä -1 estämällä transkriptiotekijän NF-kB aktivaatiota [109]. Lisäksi kurkumiini vähensi endometriumin solujen lisääntymistä alentamalla estrogeenitasoja [110]. Lisäksi hoito kurkumiinilla muutti ihmisen endometrioottisten ja kohdun limakalvojen stroomasolujen morfologiaa ja häiritsi solujen lisääntymistä ja solujen jakautumista. Kurkumiini pysäytti solusyklin G1-vaiheessa ja indusoi apoptoosia vähentämällä VEGF:n ilmentymistä ihmisen endometrioottisissa ja kohdun limakalvon stroomasoluissa [111]. Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että kurkumiini on voimakas tulehdusta edistävien ja angiogeenisten kemokiinien ja sytokiinien erittymisen estäjä endometrioosin eutooppisesta endometriumista peräisin olevissa stroomasoluissa ja normaaleissa kohdun limakalvon stroomasoluissa [112].

Hiirimallissa kurkumiinin antaminen liittyi endometrioosin etenemisen ja apoptoosin aktivoitumisen vähenemiseen. Kurkumiini aiheutti endometrioosin regression pääasiassa sytokromi c-välitteisen apoptoosin mitokondrioreitin kautta, ja apoptoottiset vasteet sisältävät sekä p53-riippuvaisia ​​että riippumattomia polkuja. Kurkumiini toimi NF-kB:n translokaation inhibiittorina ja vähensi MMP:tä-3, välittäen siten endometrioosin regressiota [113]. Lisäksi kurkumiinihoito endometrioosihiirillä osoitti suojaavan roolin lipidien peroksidaatiota ja proteiinien hapettumista vastaan ​​[114]. Kokeellisissa rottamalleissa kurkumiini vähensi endometrioottisten kudosten painoa ja tilavuutta annosriippuvaisella tavalla alentamalla VEGF:n ilmentymistä [115]. Kurkumiini esti endometrioottisten pesäkkeiden kehittymistä häiritsemällä mikroverisuonitiheyttä, mikä osoittaa voimakasta antiangiogeenista aktiivisuutta [116]. Yhteenvetona voidaan todeta, että kurkumiini kohdistuu useisiin molekyyleihin

ja solumekanismit endometrioosin patogeneesissä, kuten tulehdus, kiinnittyminen ja angiogeneesi, jotka voivat merkittävästi parantaa ja lievittää endometrioosin hallintaa.

Mielenkiintoista on, että Wienin lääketieteellinen yliopisto rekrytoi endometrioosipotilaita satunnaistettuun kliiniseen kliiniseen tutkimukseen, jossa koettiin kurkumiini-ravintolisää nimeltä Flexofytol, joka annettiin kahdessa kapselissa, jotka sisälsivät 42 mg kurkumiinia kahdesti päivässä neljän kuukauden ajan. Kliinikot olettivat, että keskimääräinen kipupistemäärä lähtötasosta neljään kuukauteen hoidon aloittamisen jälkeen olisi ensisijainen mitattu tulos. Toissijaisiksi seurauksiksi he määrittelivät kipupäivien vähenemisen, dyspareunian, dysurian, dysketian lievityksen sekä elämänlaadun ja seksuaalisen toiminnan muutoksen (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Fenolihapot Rosmariinihappo

Rosmariinihappo, jota löytyy useista kasveista, kuten Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis ja Thymus sp., on fenoliyhdiste, jolla on erilaisia ​​terveyttä edistäviä ja terapeuttisia ominaisuuksia [155,156]. Sen antioksidanttiset, anti-inflammatoriset, kasvainten vastaiset ja antiangiogeeniset toiminnot voivat olla merkityksellisiä endometrioosin hoidossa. Farellan työryhmä (2018) arvioi rosmariinihapon ja karnosiinihapon (fenoliditerpeenin) endometrioosipotentiaalin, joita esiintyy yhdessä rosmariinissa (Rosmarinus officinalis) ja tavallisessa salviassa (Salvia officinalis). He käyttivät ihmisen kohdun limakalvon stroomasoluviljelmää ja BALB/c-mallia indusoiduilla endometrioosin kaltaisilla vaurioilla. Tutkimuksessa molemmat yhdisteet suppressoivat solujen lisääntymistä ja pienensivät endometrioottisten leesioiden kokoa hiirillä. Lisäksi rosmariinihappo edisti apoptoosia endometrioottisessa kudoksessa ja vähensi solunsisäistä ROS:n kertymistä ihmisen kohdun limakalvon stroomasoluihin [97].

5.4. Stilbenes Resv eratrol

Resveratroli on fytoaleksiinipolyfenoli, jota useat kasvit tuottavat luonnollisesti vasteena ultraviolettisäteilylle ja sieni-infektioille [157l. Resveratrolia esiintyy luonnollisesti monissa kasvilajeissa, mukaan lukien maapähkinät, marjat, palkokasvit ja ruoho; Resveratrolin rikkaimmat lähteet ovat kuitenkin viinirypäleet ja punaviini. Ensimmäiset tieteelliset raportit resveratroliilmiöstä, jotka esiteltiin vuonna 1992, osoittivat resveratrolin sydäntä suojaavana aineena, joka kohdistui ranskalaiseen paradoksiin ja aloitti laajan tutkimustoiminnan tämän yhdisteen suhteen [158]. Sydäntä suojaavien vaikutustensa lisäksi resveratroli on tullut tunnetuksi sen syövänvastaisen potentiaalin ansiosta, joka osoitettiin ensimmäisen kerran muutamaa vuotta myöhemmin, mikä ilmeni sen kyvystä tukahduttaa kaikki karsinogeneesivaiheet [159]. Siitä lähtien lukuisat tutkimukset viittaavat siihen, että resveratrolilla on useita terveydelle hyödyllisiä ominaisuuksia, mukaan lukien syöpää ehkäisevä, tulehdusta ehkäisevä, antioksidantti, antimikrobinen ja antiangiogeeninen vaikutus[160]. Se voi myös suojata monilta ikään liittyviltä sairauksilta, kuten sydän- ja verisuonitaudeilta, diabetekselta, niveltulehdukselta ja hermoston rappeutumissairauksilta [161].

Resveratrolin suojaaville vaikutuksille on ehdotettu useita mahdollisia molekyylikohteita. Resveratroli on estänyt COX-2-säätelijänä, joka on kasvainten muodostumisen kehittymisen ja verenkierron homeostaasin keskeinen säätelijä, syöpien in vitro- ja in vivo -malleissa. Resveratrolin sydän- ja verisuonihyödyt viittaavat sen ominaisuuksiin, jotka helpottavat endoteelin NO-tuotantoa, estävät trombogeenisiä ja aterogeenisiä prosesseja rentouttamalla verisuonten sileitä lihassoluja ja lisäämällä verenkiertoa [161]. Resveratrolin kyky pidentää elinikää perustuu hiljaisen parittelutyypin informaation säätelyhomologin 1 (SIRT1) aktivointiin, luokan IⅢI histonideasetylaasiin, joka on vastuussa geenin ilmentymisen, DNA:n korjauksen, aineenvaihdunnan, oksidatiivisen stressin vasteen, mitokondrioiden toiminnan ja biogeneesin säätelystä. SIRT1 suojaa soluja onkogeeniseltä transformaatiolta ja vaikuttaa tiettyihin kohteisiin määritellyissä solujen signaalireiteissä kasvaimissa. Resveratrolin on raportoitu olevan hermostoa suojaavia, kasvaimia estäviä toimintoja SIRT1-aktivoinnin kautta [162].

Resveratrolia pidetään laajalti innovatiivisena luonnollisena aineena vaikeiden sairauksien vaihtoehtoisessa ja täydentävässä hoidossa, sillä se vaikuttaa useisiin keskeisiin taudin etenemiseen liittyviin transduktioreitteihin. Resveratrolin anti-inflammatorisen potentiaalin, mukaan lukien prostaglandiinisynteesin eston, on oletettu edistävän endometrioosin ehkäisyä ja hoitoa [163]. Resveratrolin terapeuttista vaikutusta endometrioosiin arvioivat ensimmäisenä Bruner-Tran et al. (2011). He raportoivat, että resveratroli voisi vähentää endometrioottisten leesioiden määrää ja kokoa nude-hiirimallissa. Resveratrolin vaikutus korreloi vähentyneen endometriumin solujen lisääntymisen ja lisääntyneen apoptoottisen solukuoleman kanssa leesioissa. In vitro -tutkimuksessa resveratroli aiheutti pitoisuudesta riippuvan vähentymisen kohdun limakalvon stroomasolujen invasiivisuudessa [117]. Tämän raportin jälkeen kiinnostus resveratrolia kohtaan on kasvanut merkittävästi, mukaan lukien resveratrolin suojaavat mekanismit endometrioosissa.

Seuraavassa tutkimuksessa resveratroli vähensi ihmisen kohdun limakalvon epiteelisolujen lisääntymistä ja lisäsi apoptoosia primaariviljelmissä |119]. Verrattuna estrogeeniin, resveratroli toimi agonistina pieninä pitoisuuksina, kun taas sillä oli antagonistinen rooli korkeilla pitoisuuksilla. Endometrioosin immuunipuutteisessa hiirimallissa on havaittu solujen lisääntymisen vähentymistä vauriossa ja samanaikaisesti epiteelin ERa-tasojen laskua [118]. Lisäksi äskettäinen tutkimus paljasti, että resveratrolihoito vähensi endometrioosivaurion kasvun ja angiogeneesin keskeisten molekyylien IGF-1:n ja HGF:n ekspressiota eutooppisissa ja ektooppisissa kohdun limakalvon stroomasoluissa, jotka ovat peräisin endometrioosipotilaista [120]. Toisessa tuoreessa tutkimuksessa tarkasteltiin resveratrolin eri pitoisuuksilla vaikutusta kudoskasvuun, angiogeneesiin ja NO:n erittymiseen sekä apoptoosiin liittyvien geenien ilmentymiseen ihmisen endometrioottisessa ja kohdun limakalvokudoksessa 3D-viljelmässä. Endometrioottisen ja kohdun limakalvon kudoksen keskimääräinen kasvu osoitti merkittävää annoksesta riippuvaa estoa resveratrolihoidon aikana. Lisäksi resveratroli alensi annoksesta ja ajasta riippuen NO-pitoisuutta endometrioottisissa ja kohdun limakalvon kudoksissa. Kokeelliset tiedot osoittivat myös, että proapoptoottisten geenien P53, BAX, CASP3 ja SIRT1 ilmentyminen lisääntyi merkittävästi endometrioottisissa ja kohdun limakalvon kudoksissa erilaisilla resveratrolinannoksilla hoidon jälkeen [121]. In vitro -tutkimus osoitti resveratrolin anti-inflammatorisen vaikutuksen, joka heijastuu MCP-1, I-6, I-8 ja RANTES-suppressioon endometrioottisten naisten kohdunulkoisen endometriumin stroomasoluissa [122] .

Useat lupaavat johdonmukaiset in vivo -tutkimukset raportoivat resveratrolin edullisista vaikutuksista endometrioottisiin vaurioihin eläinmalleissa. Nimittäin resveratroli heikensi tulehdusvastetta vatsakalvon ympäristössä ja vähensi endometrioosin kehittymistä antiangiogeenisten ja anti-inflammatoristen ominaisuuksiensa ansiosta. Resveratrolin estovaikutus arvioitiin käyttämällä kokeellisesti aiheutettua endometrioosirottamallia. Tulokset osoittivat implantin koon merkittävän pienenemisen, VEGF:n ja MCP-1:n pienenemisen vatsakalvon nesteessä ja VEGF:n vähenemisen plasmassa ja VEGF:n ilmentymisen voimakkaan vaimenemisen endometrioottisessa kudoksessa huomattavien histologisten muutosten vuoksi endometrioosipesäkkeissä seuraavien { {3}}päivähoito resveratrolilla annoksella 10 mg/kg [123]. Samanlaisessa rottamallissa, jossa oli indusoitu endometrioosi, resveratrolin tehokkuus arvioitiin sen kyvyn perusteella estää angiogeneesiä ja tulehdusta. 21-vuorokauden annon jälkeen resveratroli annoksena 60 mg/kg pienensi implanttialueita ja alensi VEGF- ja MCP{8}}-tasoja. Mielenkiintoista on, että resveratrolin terapeuttinen potentiaali oli verrattavissa leuprolidiasetaattiin, jota käytetään lääkkeenä tavanomaisessa endometrioosin hoidossa |124]. Toisessa tutkimuksessa rotan endometrioosimallissa resveratroli osoitti parantavia vaikutuksia endometrioottisiin implantteihin sen voimakkaiden antioksidanttiominaisuuksien vuoksi. Hoidon jälkeen tutkijat havaitsivat annoksesta riippuvan pienenemisen endometrioottisten implanttien tilavuuksissa ja lisääntyneen SOD- ja GPX-aktiivisuuksissa rottien seerumeissa ja kudoksissa [125]. Tuoreessa tutkimuksessa Kong et ai. (2020) esittelivät epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän roolin endometrioosin patogeneesissä ja resveratrolin suppressiivisuuden endometrioosin etäpesäkkeisiin liittyvissä reiteissä. Resveratroli esti endometriumin stroomasolujen proliferaatiota, migraatiota ja invaasiota in vitro -viljelmissä ja tukahdutti kohdunulkoisen endometriumin kasvua hiiren endometrio-sis -mallissa. Kongin työryhmä havaitsi, että resveratroli tukahdutti epiteeli-mesenkymaalisen siirtymäprosessin endometrioosihiirissä ja kohdun limakalvon soluissa. Näissä kokeellisissa malleissa resveratroli vähensi etäpesäkkeisiin liittyvän proteiini 1:n (MTAl) ja transkriptiotekijän sinkkisormen E-laatikkoa sitovan homeobox 2:n (ZEB2) ilmentymistä. Ne ovat tärkeitä komponentteja, jotka edistävät etäpesäkkeiden muodostumista edistämällä epiteelisolujen muuttumista mesenkymaalisiksi soluiksi. [126].

Kliinikot tutkivat myös resveratrolin terapeuttista potentiaalia endometrioosissa useissa kliinisissä tutkimuksissa. Useimmat kliiniset tutkimukset olettivat yleensä resveratrolin kyvyn tehostaa oraalisten ehkäisyvalmisteiden vaikutuksia endometrioosin hoidossa sen hypoestrogeenisen vaikutuksen kautta [164]. Maia et ai. (2012) arvioivat resveratrolin ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden yhdistämisen etuja endometrioosiin liittyvän kivun hoidossa. He seurasivat resveratrolin vaikutusta 12 potilaalla, jotka eivät saaneet kivunlievitystä drospirenonia ja etinyyliestradiolia sisältävän oraalisen ehkäisyvalmisteen jälkeen. Kahden kuukauden käytön jälkeen 30 mg resveratrolia tavanomaiseen hormonihoitoon 82 prosenttia potilaista ilmoitti dysmenorrean täydellisestä paranemisesta ja kivun esiintyvyyden merkittävästä vähenemisestä. Erillisessä kokeessa samat kirjoittajat tutkivat resveratrolin mahdollisuuksia säädellä COX-2- ja aromataasin ilmentymistä, koska näiden entsyymien vähentäminen on merkittävää kroonisen lantion kivun voittamiseksi. Kliinikot analysoivat aromataasin ja COX{8}}:n ilmentymisen endometriumin kudoksessa 42 potilaalla, joista 26 potilasta käytti resveratrolin yhdistelmää suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa. Tulokset osoittivat, että yhdistelmähoito vähentää onnistuneesti aromataasin ja COX{11}}:n ilmentymistä verrattuna pelkkään hormonihoitoon [127].

Toisessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa tutkittiin resveratrolin käyttöä kivun adjuvanttihoitona, oletettiin satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, kontrolloitua resveratrolin ja lumelääkkeen vertailua endometrioosiin liittyvän kivun hoidossa. Tutkimukseen osallistui 44 soveltuvaa naista, joilla oli laparoskooppinen endometrioosidiagnoosi. Se tutki, voisiko 40 mg/vrk resveratrolia yksivaiheisen ehkäisypillerin kanssa vähentää kipupisteitä 42 päivän käytön jälkeen. Tulos ei osoittanut eroa hoitojen välillä, kun verrattiin kipupisteitä ryhmien välillä resveratrolin ja ehkäisyvalmisteen ja ehkäisyvalmisteen ja lumelääkehoidon jälkeen. Tämän tutkimuksen toissijaisissa tuloksissa mitattiin CA-125- ja prolaktiinitasoja. Saadut tiedot dokumentoivat plasman CA-125-tason laskun sekä lume- että resveratroliryhmissä, mutta prolaktiinitasossa ei havaittu muutoksia [165].

Äskettäin Teheranin lääketieteellisen yliopiston tutkijat suorittivat kliinisen tutkimuksen, johon osallistui 34 potilasta, joilla oli endometrioosiin liittyvä hedelmättömyys. Tutkimuksen osallistujat, jotka jaettiin satunnaisesti ja tasaisesti kontrolli- ja hoitoryhmiin, ottivat 400 mg resveratrolia kahdesti päivässä 12-14 viikon ajan oraalisten ehkäisyvalmisteiden ohella viimeisen kolmen viikon aikana. Kliininen tutkimus osoitti, että resveratroli voi muuttaa endometrioosia sairastavien naisten endometriumin tulehdusprosessia. Saadut tulokset paljastivat MMP-2:n ja MMP{5}}:n mRNA:n ja proteiinien ilmentymisen vaimenemisen endometriumin kudoksessa, kohdun limakalvon nesteessä ja seerumissa resveratrolihoidon jälkeen. Lopuksi kirjoittajat korostivat tarvetta jatkaa tutkimusta resveratrolin vaikutuksesta MMP-2- ja MMP-9-ekspressioon naisilla, joilla on endometrioosi [128].

Sama tutkijaryhmä tutki satunnaistetussa tutkivassa tutkimuksessa resveratrolin vaikutusta VEGF- ja TNF-ilmentymiseen endometrioosia sairastavien hedelmättömien potilaiden eutooppisessa endometriumissa implantaatioikkunassa. Kuten aiemminkin, tutkimuksessa oli mukana 34 potilasta, jotka jaettiin lumekontrolloituun ryhmään ja 17 potilaan hoitoryhmään, joille annettiin 400 mg resveratrolia 12-14 viikon ajan. Saadut tulokset osoittivat, että resveratroli vähensi VEGF- ja TNF-ilmentymistä angiogeneesin ja tulehduksen merkkiaineina. Kirjoittajien mukaan tarvitaan lisää kliinisiä tutkimuksia, jotta voidaan paljastaa resveratrolin osallistuminen erilaisiin reitteihin, kuten angiogeneesiin, tulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin, jotta voidaan vahvistaa resveratrolin potentiaali terapeuttisena lähestymistapana endometrioosin hoidossa [129].

6. Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

Erittäin heterogeenisen sairauden, kuten endometrioosin, kehittymiseen liittyviä patofysiologisia mekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty, ja saatavilla olevat hoitotoimenpiteet ovat tällä hetkellä rajallisia. Uusien terapeuttisten aineiden löytäminen ja olemassa olevien hoitostrategioiden parantaminen näyttävät olevan tarpeen. Luonnollisilla polyfenoleilla on pleiotrooppinen toimintaprofiili ja ne voivat aiheuttaa endometrioosia estäviä vaikutuksia kattavien vuorovaikutusten kautta useiden endometrioosiin liittyvien molekyylikohteiden, kuten solujen lisääntymisen, apoptoosin, tulehduksen, oksidatiivisen stressin, angiogeneesin ja invasiivisuuden, kanssa. Lisäksi joillakin näistä fytokemikaaleista voi olla voimakas fytoestrogeenivaikutus, joka moduloi estrogeeniverkostoja aiheuttamatta vakavia sivuvaikutuksia, mikä on vastoin tavanomaista endometrioosin antiestrogeenistä hoitoa. Joidenkin tutkimusten saatavilla olevat tulokset osoittavat, että luonnolliset bioaktiiviset yhdisteet eivät vaikuta hedelmällisyyteen, lisääntymiselimiin eivätkä jälkeläisten kehitykseen [105,108]. Lisäksi vaihtoehtoinen endometrioosihoidon lähestymistapa, jonka terapeuttinen potentiaali on samanlainen kuin perinteinen hoito, on edullinen ja sopii pitkäaikaiseen ja turvalliseen endometrioosipotilaiden hoitoon.

Olemassa oleva näyttö, joka viittaa luonnossa esiintyvien aineiden houkuttelevuuteen endometrioosin hoidossa, on kuitenkin saatu pääasiassa prekliinisistä in vitro -tutkimuksista ja eläintutkimuksista. Useista suoritetuista kliinisistä tutkimuksista huolimatta ei ole vieläkään riittävästi todisteita suositella luonnollisten hoitostrategioiden toteuttamista päivittäisissä kliinisissä sovelluksissa. Toisaalta yksityiskohtaisia ​​farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tietoja monien polyfenolien antamisesta ei ole edelleenkään saatavilla; siksi lisäkliiniset tutkimukset ovat tarpeen näiden yhdisteiden tehokkuuden vahvistamiseksi endometrioosin hoidossa. Toinen merkittävä rajoitus on sellaisten korkeiden polyfenoliannosten fysiologisen merkityksen puute, joita ei voida saavuttaa rutiininomaisella ruuankulutuksella, joita yleensä käytetään kokeellisissa endometrioosin in vitro -malleissa. Lisäksi useimmat in vitro -tutkimukset osoittivat luonnossa esiintyvien polyfenolien terapeuttisen potentiaalin ottamatta huomioon niiden maha-suolikanavan ruoansulatusta ja aineenvaihduntaa suoliston mikro-organismien toimesta. Polyfenoliyhdisteiden laaja ruoansulatuskanavan metabolia vaikuttaa niiden biologiseen hyötyosuuteen ja imeytymiseen suolistosta ja siten niiden terapeuttiseen tehokkuuteen kudoksissa ja elimissä. Lisäksi, kun luonnollisia aineita yhdistetään tavanomaiseen farmakoterapiaan, bioaktiivisten yhdisteiden ja lääkkeiden yhteisvaikutuksia koskevat tutkimukset ovat pakollisia. Endometrioosin useiden solujen signalointireittien verkostossa olevien luonnollisten yhdisteiden täsmällisten vaikutusmekanismien tuntemus vaaditaan, ja aiheesta tarvitaan lisätutkimuksia.

On syytä korostaa, että polyfenolien liikakäyttö, erityisesti elintarvikematriisista eristettyinä erittäin väkevänä lisäravinteena, voi aiheuttaa haitallisia terveysvaikutuksia [166]. Vähentynyttä tiamiinin ja foolihapon kuljetusta on raportoitu johtuen polyfenolien pre-absorptiovuorovaikutuksista ruoansulatuskanavassa. Samoin voidaan havaita merkittäviä muutoksia joidenkin lääkkeiden biologisessa hyötyosuudessa polyfenolien vuorovaikutuksesta lääkekuljettajien tai ruoansulatusentsyymien kanssa [167]. Lisäksi polyfenolit voivat aiheuttaa rautaa kelatoivan vaikutuksen ja vähentää raudan imeytymistä, mikä johtaa raudan tilan heikkenemiseen. Aiemmin julkaistussa tutkimuksessa oletettiin, että soijaperäiset isoflavonit vaikuttavat haitallisesti potilaisiin, joilla on endometrioosi ja estrogeeniherkkä rinta- ja kohdun limakalvosyöpä estrogeenin kaltaisten biologisten toimintojen ja hormoneja häiritsevien ominaisuuksien vuoksi [168,169]. Viimeisimmät kliiniset tutkimukset eivät kuitenkaan ole vahvistaneet isoflavonien ja muiden fytoestrogeenien haittavaikutuksia naisiin, joilla on riski ja aktiivisia estrogeeniriippuvaisia ​​syöpiä [170,171]. Viimeisimpien raporttien mukaan isoflavonia sisältävät ruoat ja lisäravinteet ovat turvallisia ruokavaliotekijöitä peri- ja postmenopausaalisille naisille ja endometrioosipotilaille [99 172].

Mielestämme luonnolliset endometrioosihoidot eivät todennäköisesti toimi yksinomaisena hoitostrategiana ja niillä on voimakas parantava vaikutus, mutta ne voivat voittaa endometrioosiin liittyvät oireet. Yhdessä potilaiden tarpeisiin yksilöllisesti räätälöityjen tarkkuuslääketieteellisten menetelmien kanssa luonnonyhdisteet voivat muodostaa olennaisen osan ja keskeisen suunnan tulevaisuuden endometrioosin hoitokonseptien kehittämisessä.

Rahoitus: Tämä julkaisu on yhteisrahoitettu Puolan tiede- ja korkeakoulutusministeriön ohjelman "Regional Initiative Excellence" puitteissa vuosina 2019-2022(nro 005/RID/2018/19)", rahoitusmäärä 12 000 000 PLN. Eturistiriidat: Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitoja.