Osa 2: Luonnollisten ja synteettisten kalkonien syövänvastainen toiminta

Napsauta linkkiä saadaksesi osan 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Lisätietoja saat ottamalla yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

3. Syövän vastainen toiminta

Kalkonijohdannaiset vaikuttavat erilaisiin kohteisiin, kuten aromataasiin, ATP:tä sitovaan kasetin alaperheeseen G-jäsen 2 (ABCG2), rintasyöpäresistenttiin proteiiniin (BCRP), aktivoituun tuman B-solujen kasvutekijään (NF-kB), verisuonten endoteelikasvutekijään (VEGF) ja tyrosiinikinaasireseptorit (epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) ja mesenkymaali-epiteliaalinen siirtymätekijä (MET), jotka osoittavat tärkeitä aktiivisuuksia in vitro ja in vivo herkissä ja terapiaresistenteissä syövissä [161,162]. Kalkonien proliferaatiota estävän vaikutuksen tärkeä mekanismi on esto tubuliinia ja näiden yhdisteiden häiriötä mikrotubulusten muodostamisessa, elementeissä, jotka ovat välttämättömiä solujen muodon ja toiminnan ylläpitämiselle mitoosi- ja solureplikaatioprosesseissa. Kalkonit estävät solusyklin ja indusoivatapoptoosi. Trimetoksifenyylitähteen läsnäolo kalkonimolekyyleissä on suotuisa näiden yhdisteiden palautumattomalle antimitoottiselle aktiivisuudelle, sillä yhdisteillä on kyky olla vuorovaikutuksessa tubuliinissa olevien kysteiinitähteiden kanssa Michael-tyyppisen additioreaktion kautta [163]. Lisäksi kalkoneissa olevan trimetoksifenyylitähteen korvaaminen kinoliinilla tai kinatsoliinilla on edullista antitubuliiniaktiivisuudelle. Nämä heterosykliset kalkonit muodostavat vetysidoksia muun Cys241:n kanssa ja sitoutuvat voimakkaasti kolkisiinin sitoutumiskohtaan (samanlainen kuin kombretastatiini A-4, kuva 7) [164,165].

3.1. Luonnolliset kalkonit, joilla on syöpää ehkäiseviä ominaisuuksia 3.1.1. Likokalkonit (AD)

Joidenkin Glycyrrhiza-lajien juuria ja juurakoita käytetään perinteisessä lääketieteessä mahahaavojen, astman ja tulehduksen hoitoon. Lakritsista on eristetty yli 600 yhdistettä, joista tärkeimmät biologisesti aktiiviset ainesosat ovat saponiinit jaflavonoidit. Flavonoideista tunnistettiin sarja retrokalkoneja, likokalkoneja A, B, C, D, E ja G sekä kaavio. Lakritsin aktiivisten yhdisteiden biologisista vaikutuksista on tehty lukuisia tutkimuksia, joista tärkeintulehdusta ehkäisevä, antimikrobisia, antioksidantteja, haavaumia estäviä, sytoprotektiivisia ja sytotoksisia ominaisuuksia [166,167].

3.1.2. Likokalkoni A

Likokalkoni A (LA, taulukot S1 ja S2, yhdiste 1) on flavonoidi, joka on eristetty Glycyrrhiza urakensis-, G.glabra- ja G.inflata (Fabaceae) -lajeista. Sillä onkasvainten vastainen, anti-inflammatoriset, antimikrobiset, antiparasiittiset, liikalihavuuden, antioksidantit ja osteoporoottiset ominaisuudet,Syövän vastainenLA:n vaikutus on osoitettu erityyppisiin syöpäsoluihin, mukaan lukien mahasyöpäsolut BCG-823, HepG2, OVCAR-3 ja SK-OV-3 (munasarjasyöpäsolut) MCF{{ 5}} ja A549 [168-171]. Tutkimukset osoittavat, että LA indusoi U87-glioomasolujen, nenänielun syöpäsolujen, epiteelin munasarjasyöpäsolujen ja virtsarakon syöpäsolujen apoptoosia. Kalkonilla on myös kyky lisätä autofagiaa ja estää solusykliä rintasyöpäsoluissa. Lisäksi se indusoi apoptoosia suppressoimalla spesifistä proteiinia 1 rintasyövässä [172]. LA:lla on alhainen sytotoksisuus alkion keuhkojen fibroblastisoluissa. Lisäksi sillä on kyky estää kasvaimen kasvua ja heikentää cis-platinan aiheuttamaa toksisuutta[173]. Mekanismeja, joilla flavonoidit toimivat syövän vastaisina aineina, ovat Akt-toiminnan estäminen estämällä heksokinaasi-2-välitteistä kasvainglykolyysiä mahasyövässä, metalloproteinaasi 2:n ilmentymisen vaimeneminen ja apoptoosin induktio suun syöpäsoluissa sekä miR-kapasiteetin lisääntyminen{16} }p indusoimaan stressiä endoplasmisessa retikulumissa ja indusoimaan apoptoosia ihmisen keuhkosoluissa, vähentänyt PI3K/Akt/mTor-aktivaatiota ja vähentänyt autofagiaa rintasyövässä, estäen solusyklin G2/M-vaiheen, estämällä MEK/ERKandin soluinvaasiota ADAM9-signalointireitit ihmisen glioomasoluissa ja kaspaasista riippuvan apoptoosin indusoiminen ihmisen maksasoluissa [174]. Toinen mekanismi, jolla LA:lla on voimakas sytotoksinen vaikutus, on ROS-indusoitu apoptoosi. Esimerkiksi kalkoni indusoi oksidatiivista stressiä ja siten T24-solujen (ihmisen virtsarakon karsinoomasta peräisin olevat solulinjat) apoptoosia mitokondrioista riippuvaisten reittien kautta ja indusoimalla oksidatiivisia prosesseja endoplasmisessa retikulumissa [175]. Toisen tutkimuksen LA:n sytotoksisuudesta ja genotoksisuudesta kehittivät Bortolotto et ai. LA:ta verrattiin trans-kalkoniin (taulukot S1 ja S2, yhdiste 2). Luonnollisten kalkonien (LA ja trans-kalkoni) sytotoksisuus MCF-7:lle ja 3T3:lle (alkion fibroblastisolulinjat) määritettiin 24 ja 48 tunnin kohdalla. Tulokset osoittavat huomattavaa sytotoksista aktiivisuutta 48 tunnin hoidon jälkeen. Sytotoksisuus MTT(3-[4,5-dimetyylitiatsol-2-yyli]-2,5-difenyylitetratsoliumbromidi) osoitti annoksesta riippuvan vasteen MCF{ {45}} trans-kalkonilla ja LA:lla käsitellyt solut. Analysoitujen yhdisteiden genotoksisuuden havaittiin olevan parempi MCF-7-soluissa verrattuna 3T3-soluihin. DNA-vääristymä aiheuttaaimmuunijärjestelmäaktivoida tuhoutuneiden solujen poistamiseksi. Immuunijärjestelmän aktivoiminen hajoaneiden DNA-solujen vähentämiseksi edistää kuitenkin kroonista tulehdusprosessia. Lisäksi solun vastetta hajonneelle DNA:lle voidaan korjata indusoimalla luontainen apoptoottinen reitti. G1-vaihe on tila, joka edeltää DNA:n replikaatiota, jossa tekijät, kuten soluolosuhteet (aineenvaihdunta, signalointi ja solukoko) vaikuttavat solusyklin etenemiseen aiheuttaen DNA:n uudelleenrakentumista soluissa tai käynnistäen apoptoosiprosessin. LA:n IC50 on 60,46 uM. Trans-kalkoni indusoi solusyklin salpauksen G1-vaiheessa ja tehostaa solujen apoptoosia. On ehdotettu, että hoito LA:lla ja trans-kalkonilla indusoi apoptoosia mitokondrioreitin kautta, kun otetaan huomioon, että tämän reitin tärkeiden geenien induktio tapahtuu 24 tunnin kuluttua, kuten proteiinin apoptoosin proteaasiaktivaattoritekijä 1 ja Bcl{{:een liittyvä proteiini X. 9}}. Vaikka MCF-7-solulinjoilla tiedetään olevan kaspaasi 3:n puutos, tutkimus osoitti, että hoito näillä kalkoneilla indusoi poly(ADP-riboosi)polymeraasin (PARP) pilkkoutumista. Polymeraasi, jonka pilkkoutuminen kahdeksi fragmentiksi on indikaattori. apoptoosista. Sortoa

Bcl-2-geenin poistaminen LA:n ja trans-kalkonin toimesta kokeellisessa PCR-analyysissä osoitti proteiinitasolla annoksesta riippuvan annon MCF-7-soluille ja sisäisen reitin välittämisen. Cyclin D1 on toinen proteiini, joka on tukahdutettu MCF{5}}-solulinjoissa kalkonien läsnä ollessa. Tämä proteiini on ratkaisevan tärkeä etenemiselle G1-vaiheesta S-vaiheeseen ja on tärkeä biomarkkeri joillekin syöville, mukaan lukien rintasyöpä. Näistä syistä sykliini D1:n hajoaminen on houkutteleva kohde uusien kasvainten vastaisten aineiden tunnistamisessa, ja se korreloi solusyklin salpauksen kanssa [176].

Qui et ai. tutki myös LA:n vaikutusta keuhkosyöpäsoluihin in vitro. Flavonoidihoito heikensi merkittävästi A549- ja H460-solujen (ihmisen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä), tähän muutokseen vaikuttaa voimakkaasti annos. Yhteensä 40 μM likokalkonia estää keuhkosyöpäsolujen kasvua 45-80 prosenttia 24 tai 48 tunnin hoidon jälkeen. Lisäksi yhdisteellä on alhainen sytotoksisuus normaaleille ihmisen keuhkojen epiteelisoluille. Sen korostamiseksi, onko yksi LA:n keuhkosyöpäsolujen kasvun estomekanismeista solusyklin salpaus, solulinjoja käsiteltiin erilaisilla yhdisteen konsentraatiot 16 tunnin ajan, minkä jälkeen solusykli analysoitiin virtaussytometrialla Tulokset osoittavat, että kalkoni estää annoksesta riippuen G2/M-vaiheen A549- ja H460-soluissa. Sen jälkeen LAinin apoptoosia indusoiva rooli arvioitiin anneksiinilla /propidiumjodidikolorimetrinen menetelmä Tulokset osoittavat, että LA-käsitellyssä ryhmässä on apoptoottisten solujen kertymistä, mikä riippuu käytetystä pitoisuudesta. Lisäksi proteiinien assoc. apoptoosin saaneet tutkittiin Western blot -menetelmällä. Katkaistun PARP:n ja pilkotun kaspaasi 3:n tasot ovat kohonneet ja pre-kaspaasi 3:n antiapoptoottiset proteiinit PARP, Bcl-xL ja Bcl-2 laskevat 20 tuntia kalkonihoidon jälkeen. Nämä tulokset viittaavat siihen, että LA-indusoitu apoptoosi liittyy PARP/Bcl{20}}-reitti[177]. Molekyylimallit osoittivat, että LA oli kiinnitetty EGFR:n ATP:tä sitoviin taskuihin, mukaan lukien eksonin 19 deleetiomutaatio, L858R yhden kohdan mutaatio, L858R/T790M kaksoismutaatio ja villityyppi. L858R/790M-mutaatioissa LA:lla on kyky olla vuorovaikutuksessa Lys745:n kanssa kationi-II-vuorovaikutuksen kautta. Vetysidoksia muodostuu WT EGFR:n ja likokalkonin välille Met793:ssa, Lvs745:ssä ja Asp 855:ssä. Eksonin 19 deleetiolla on kyky muuttaa sen taskun muotoa, jossa vuorovaikutuksen katsotaan tapahtuvan likokalkonin kanssa, muodostaen vetysidoksia Met793:n, Glu790:n ja Glu790:n kanssa, . LA:n in silico -analyyseillä saadut tiedot ovat tärkeä kohta uusien, selektiivisten EGFR-estäjien tunnistamisessa erityyppisissä mutaatioissa [178].

Napsauta saadaksesi lisätietoja. koskemattomuudesta

3.1.3. Likokalkoni B

Syövän vastainenLikokalkoni B:n (LB, taulukot S1 ja S2, yhdiste 3) vaikutukset osoitettiin analysoimalla eri solulinjoja, mukaan lukien ihmisen solut virtsarakon syövästä T24 ja EJ, suun syöpäsolut HN22 ja HSC4, MCF-7, A375 (ihmisen melanoomasolulinja) ja A431 (squamous cell carcinoma). Tutkimukset ovat osoittaneet, että LB vaikuttaa syöpäsolujen kasvuun, estää etäpesäkkeiden muodostumista, estää solusyklin ja indusoi apoptoosia[161]. Kang et ai. tutkivat molekyylimekanismia, jolla LB indusoi apoptoosia ihmisen melanoomassa ja soluja okasolusyöpään. Likokalkonin on osoitettu indusoivan A375- ja A431-solujen apoptoosia sekä sisäisillä että ulkoisilla reiteillä. Testattaessa kalkonin antiproliferatiivista vaikutusta trypaanisinivärjäyksellä havaittiin, että LB indusoi merkittävästi solujen elinkelpoisuuden laskua, tämä lasku korreloi pitoisuuden kanssa LB:n lisäämisen jälkeen havaittiin merkittäviä muutoksia solujen ominaisuuksissa, mukaan lukien solujen supistuminen, solukalvojen repeäminen ja fragmentoituneiden tumasolujen prosenttiosuuden kasvu. Myös pre-G1--vaiheen solujen ja apoptoottisten solujen prosenttiosuudet havaittiin [38]. Toinen tutkimus osoitti, että LB estää merkittävästi solusykliä G2/M-vaiheessa HepG2--tyypin syöpäsolulinjojen tapauksessa, ja virtsarakon ja rintakasvainsolujen tapauksessa yhdiste estää S-vaiheen [179]. Song ym. korostivat LB:n suppressoivaa vaikutusta JAK2--tyypin ruokatorven karsinooman levyepiteelisolujen kasvuun. Telakointitutkimukset suoritettiin Autodock Vina -ohjelmistolla, jota käytettiin sitomistilan ennustamiseen. JAK2-reseptorin rakenne, jolla on estopotentiaalia, on saatavilla Protein Data Bankissa (PDB-merkintä 2B7A, tähteet 840-1.132). IAK2:lla on tärkeä rooli, koska se on solunsisäinen sytokiinisignaloinnin välittäjä, ja se on JAK-perheen tyrosiinikinaasiproteiini. ATP sitoutuu voimakkaasti

magnesium-ionit tyrosiinikinaasien katalyyttisessä domeenissa. Telakointiparametrissa tutkitun tilan koko sisältää ATP:n sitoutumiskohdan, jolle on tunnusomaista tähteet 855-863 ja 822, joissa ATP laskettiin erilaisilla mahdollisilla JAK2-estäjillä. Tehdyissä ennusteissa LB-ligandi tehtiin Marvin Sketch -ohjelmistolla. Telakoinnin jälkeen kerättiin kolme parasta mahdollista sitomisvarianttia, joilla on samanlaiset affiniteetit. Ennusteiden päätelmät olivat myönteisiä koskien LB:n vuorovaikutusta ATP:tä sitovan taskun kanssa JAK2:ssa [180,181].

3.1.4. Likokalkoni C

Likokalkonin C (LC, taulukot S1 ja S2, yhdiste 4) tiedetään vähentävän tulehdusvastetta monosyyttisolulinjoissa. Tämä johtuu iNOS:n ilmentymisen vähenemisestä ja superoksididismutaasin, katalaasin ja glutationiperoksidaasin antioksidanttiverkoston aktiivisuuden palautumisesta. Kwak et ai. suoritti tutkimuksen kuvaamaan ROS:n, c-Jun NH2 terminaalisen kinaasin (INK) ja p38-mitogeenilla aktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) välistä suhdetta ja totesi LC:n vaikutuksen apoptoosin indusoinnissa KYSE 30- ja KYSE450-ruokatorven syöpäsolulinjoihin. Aiemmat tutkimukset ovat määrittäneet IC50-arvot LC-käsittelylle (45 ug/ml) 24 tunnin jälkeen A549-, MCF-7- ja T24-solulinjojen lisääntymisen estämiseksi. Kolmelle solulinjalle saatiin 40, 47 ja 68 prosentin esto. Kwak et ai. sai annoksesta ja ajasta riippuvan ruokatorven syöpäsolujen proliferaation eston in vitro. Viidestä analysoidusta solutyypistä KYSE30:llä ja KYSE450:llä, joilla on yhteinen geneettinen tuki, oli samanlainen vaste LC-käsittelyyn. Ankkuroinnista riippumattoman kasvun analyysissä pehmeässä agarissa tulokset osoittavat merkittävän alenemisen KYSE30- ja KYSE450-solujen kyvyssä muodostaa pesäkkeitä. Konsentraatiosta riippuen kalkonit indusoivat apoptoosia molemmissa solulinjoissa. Yhdiste indusoi myös p24:n ja p27:n (negatiiviset siirtymäsäätelijät solusyklin G1- ja S-vaiheissa) ylöspäin suuntautuvan säätelyn ja säädellyt alavirran sykliiniä D. LC lisäsi myös ROS:n muodostumista KYSE30- ja KYSE450-soluissa. ROS aktivoi mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasireitin (MAPK) ja indusoisolujen apoptoosi. Lisäksi yhdiste lisäsi JNK-, c-Jun- ja p38-fosforylaatiotasoa ja aktivoi apoptoottisia reittejä [182]. Samanlainen kuin Song et al. LB[180]:lle Oh et ai. korostivat sitoutumisvuorovaikutuksia LC:n ja ihmisen JAK2-solujen välillä. Telakointisimulaatio suoritettiin käyttämällä Autodock Vinaa. Telakointitutkimuksen aloittamiseksi JAK2-reseptorin rakenne, joka solvatoitiin röntgenkokeen avulla, saatiin Protein Data Bankista (PDB-merkintä 2B7A). LC-ligandin rakenne mallinnettiin Marvin Sketch -ohjelmistolla ja optimoitiin Chimera-ohjelmistolla. JAK2:n katalyyttinen kohta korreloi sarana-alueen (tähteet 929-935), DFGloopin (tähteet 994-996) ja Ploopin (tähteet 858-865) kanssa. Silmukan muotoinen sarana-alue on välttämätön ATP:n tunnistamiselle ja muodostaa vetysidoksia aineiden kanssa. DFGloop sisältää kolme aminohappoa (asparagiinihappo, fenyylialaniini ja glysiini), ja se liittyy katalyyttiseen fosforylaatioon tarvittavan metallin sitoutumiseen. Ploop on hyödyllinen stabiloimaan ja muodostamaan vuorovaikutuksia ligandien kanssa. Kuten voidaan nähdä, mahdollisen sitoutumisen ennuste tehtiin kolmessa toiminnallisessa paikassa. Dockingin tutkimus osoitti, että LC on vuorovaikutuksessa ATP:n sitoutumiskohdan kanssa JAK2:een ja osoitti, että JAK2 on sen suora kohde. Kalkoni myös tukahdutti JAK2:n autofosforylaatiota sitoutumalla p-JAK2:n ATP-taskuun [183,184].

3.1.5. Likokalkoni D

Licochalcone D (LD, taulukot S1 ja S2, yhdiste 5) on aktiivinen flavonoidi, joka on eristetty Glycyrrhiza inflatasta. Tutkimuksessa arvioitiin LD:n kykyä estää solujen lisääntymistä kahdella keuhkosyöpäsolujen (EGFR ja MET) kohteella käyttämällä herkkiä ja gefitinibille resistenttejä ihmissoluja. Kalkonin suoran sitoutumisen ymmärtämiseksi EGFR:ään ja MET:ään käytettiin gefitinibille herkkiä solulinjoja (HCC827) ja gefitinibille resistenttejä solulinjoja (HCC827GR). Arviointitulokset osoittavat, että flavonoidi sitoutuu kahteen reseptoriin ja vaimentaa EGFR- ja MET-kinaasien aktiivisuutta ATP:n kilpailevana estäjänä. EGFR-kompleksissa kalkonissa on kaksi vetysidosta, jotka Met793 muodostaa Asp855:n pääpisteenä ja sivukulmana DFG-silmukassa.4-Hydroksi-3-(3-metyyli, mutta{{13} }enyyli)fenyyliryhmä ja 3,4-dihydroksi-2-metoksifenyyliryhmä ovat kiinnittyneet samalle tasolle ja estyneet P-silmukan ja Leu 844:n hydrofobisten tähteiden Leu718, Val726 ja Ala743 väliin. Met-kompleksissa keto

kalkonin ryhmä muodostaa vetysidoksen Met1160:n kanssa. Tyr1159 pääpisteenä ja Ploopin le1084, Vall092, Ala1108 ja Lys1110 peitettiin samalla tavalla korkilla. Luisia tukevat myös vahvasti Met1160:n pääpisteen sivuhydrofobiset ketjut ja alemman ATP-taskun Leu1140, Met1211 ja Ala1221. EGFR-sitoutumiskohta muistuttaa läheisesti MET-sitoutumiskohtaa, muodostaen vetysidoksia ja hydrofobista vuorovaikutusta. Kalkoni sijaitsee identtisesti näiden kahden reseptorin sitoutumisalueella. Kompleksin stabilointia voidaan lisätä hydrofobisella vuorovaikutuksella. Ennustettuja tuloksia verrattiin kokeellisiin tietoihin, jotka osoittivat, että flavonoidi estää kilpailevasti näitä kahta reseptoria [185].

3.1.6. Xanthohumol

Prenyylikalkoneilla on rakenteellisen monimuotoisuutensa vuoksi erilaisia ​​biologisia ominaisuuksia, mukaan lukien anti-inflammatoriset, syövänvastaiset ja mutageeniset vaikutukset [186]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että luonnolliset kalkonit, joissa on prenyyliryhmiä, voivat häiritä p53:a. Esimerkiksi A549-solujen käsittely prenyylikalkoni-ksantohumolilla (XN, taulukot S1 ja S2, yhdiste 6) indusoi apoptoottista solukuolemaa ja estää solusyklin G1-vaiheessa. Nämä aktiivisuudet johtuvat p53:n ja p21:n noususäätelystä solusyklistä ja sykliini D1:n alasäätelystä. Apoptoosi indusoituu kaspaasi 3:n aktivaatiolla [187].

XN((3'-(3,3-dimetyyliallyyli)-2',A',4-trihydroksi-6'metoksikalkoni) on yleisin prenyloitu flavonoidi ({{7 }}.1-1 prosenttia kuivapainosta) naarashumalakukintoja (Humulus lupulus)[180]. XN on myös oluen ainesosa, tärkeä prenyloidun ravinnon lähdeflavonoidit, jossa sitä esiintyy yli 0,96 mg/l pitoisuuksina. Ainutlaatuisten biologisten vaikutustensa ja suotuisan terveysvaikutuksensa vuoksi prenyylikalkonia on tutkittu laajasti viime aikoina [188]. Yhdisteellä on terapeuttista turvallisuutta ja erilaisia ​​bioaktiivisuuksia, mukaan lukien syöpää estävät, diabeteksen vastaiset, anti-inflammatoriset, antioksidanttiset ja antibakteeriset ominaisuudet. Viime vuosina lisääntynyt määrä tutkimuksia on osoittanut laajan kirjon XN:n syövänvastaista aktiivisuutta keuhkosyövässä, hepatosellulaarisessa karsinoomassa, rintasyövässä, leukemiassa, eturauhassyövän, haimasyövän, paksusuolensyövän, haimasyövän ja glioblastoomasyövän hoidossa. Syöpäsolujen altistuminen XN:lle estää niiden proliferaatiota, migraatiota ja invaasiota ja moduloi autofagiaa. Kalkonilla on myös kyky indusoida apoptoosia ja estää solusyklin [189-193]. Lisäksi kalkoni indusoi apoptoosia kaspaasiaktiivisuudesta riippuvaisesti ja siitä riippumatta ja estää syöpäsolujen invaasiota ja angiogeneesiä [194]. Sen anti-inflammatoriset, antioksidanttiset ja syövänvastaiset ominaisuudet korreloivat yhdisteen kemopreventiivisen vaikutuksen kanssa [195]. Prenyylikalkoni metaboloituu myös 8-prenyylinaringeniiniksi, joka on tehokkain tähän mennessä tunnettu kasviestrogeeni [196].

Akt (kutsutaan myös proteiinikinaasi B:ksi tai PKB:ksi) on spesifinen seriini/treoniini-proteiinikinaasi ja tärkeä kohta solujen signalointireiteissä. Akt-aktiivisuus muuttuu monissa syöpityypeissä ja osallistuu erilaisiin biologisiin prosesseihin, mukaan lukien solujen lisääntyminen, apoptoosi, transkriptio, migraatio ja invaasio. XN:n kyvyn sitoutua Aktiin vahvistamiseksi suoritettiin in silico -telakointitutkimus Schrodinger Suite 2015 -ohjelmistolla. Vesimolekyylit poistettiin ja vetyatomien pH oli 7. ATP-sitoutumiskohta luotiin telakointitutkimusta varten. XN valmistettiin telakointia varten ilman parametreja käyttämällä LigPrep-ohjelmaa. Myöhemmin XN:n telakointitutkimuksiin Aktl:n ja Akt2:n kanssa seurasi puuttuvat parametrit käyttämällä Glide-ohjelman lisätarkkuuden menetelmää parhaan rakenteellisen esityksen saamiseksi. Telakointitutkimuksen tulokset osoittavat, että XN muodostaa vetysidoksia Akt1:n Ala230:n, Glu228:n, Glu234:n ja Lys158:n sekä Akt2:n Glu236:n, Thr213:n ja Lvs181:n kanssa. Ksenograft-mallit (PDX) tunnistettiin perustutkimusten muuntamiseksi kliinisiksi sovelluksiksi. Luovutuspotilaiden biologisten ja geneettisten ominaisuuksien katsotaan säilyvän lisääntyneessä määrin PDX-malleilla, mikä on suurin etu solulinjapohjaisiin malleihin verrattuna. PDX-malleja käytettiin analysoimaan biomarkkereita ja ennustamaan vastetta XN-hoitoon kliinisissä tutkimuksissa. Prenyylikalkonin kemopreventiivisiä vaikutuksia verrattiin Akt-tasojen perusteella. Tulokset osoittavat, että korkeaa Akt-tasoa ilmentävillä kasvainmalleilla on merkittävä väheneminen kasvaimen tilavuudessa ja painossa, kun niitä käsitellään XN:llä [197]. Guo et ai. tutki in vitro ja in vivo XN:n vaikutusta mahasyöpään, osoittaen, että prenyylikalkoni indusoi apoptoosia aktivoimalla kaspaaseja, säätelemällä Bcl-2:a ja vaikuttamalla PI3K/Akt/mTOR-kinaasiin. XN estää mahasyöpäsolujen elinkykyä pitoisuudesta riippuvaisella tavalla. Solulinjoissa flavonoidilla on paras vaikutus SGC-7901-solujen elinkelpoisuuteen, eikä se vaikuta tähän parametriin GES-1-soluissa 6, 8 ja 10 ug/ml kalkonia. Virtaussytometrisen analyysin perusteella havaittiin, että prenyylikaloni lisää merkittävästi apoptoottisten solujen määrää mahasyövässä. XN:n vaikutus pro- ja anti-apoptoottisiin proteiineihin korostettiin Western blot -analyysillä. Bcl-2- ja Bcl-XL-proteiinitasot laskivat flavonoidien annon jälkeen, tämä lasku korreloi annetun pitoisuuden kanssa. XN nosti myös Bax- ja Bid-proteiinitasoja, ja paras aktiivisuus havaittiin 10 uM/ml kalkonilla. Lisäksi katkaistun kaspaasi 3:n ja katkaistun PARP-proteiinin tasot nousivat merkittävästi kalkonin läsnä ollessa. Näistä syistä voidaan todeta, että flavonoidit vaikuttavat suotuisasti ja merkittävästi pro- ja anti-apoptoottisten proteiinien tasoihin. Yhteensä 10 uM/ml XN indusoi merkittävän SGC-7901-solujen apoptoosin. Yhteensä 8 ja 6 uM/ml kalkonia indusoivat apoptoosia 34 ± 3 prosentissa soluista ja 23 ± 2 prosentissa soluista, vastaavasti. Lisäksi flavonoidi muuttaa merkittävästi PI3K:n, Akt:n ja mTOR:n fosforylaatiota nostaa p-PTEM:n tasoa ja alentaa p-Akt:n (Thr308), p-Akt:n (Ser473) ja m-Torin (Ser2448) tasoa. Tuloksena saadut tiedot osoittavat, että prenyylikalkoni ei vaikuta merkittävästi Akt-, PTEN-, GSK-3- ja mTOR-tasoihin. Määritykset SGC7901-ksenograftihiirillä osoittivat, että XN-hoito vähensi kasvaimen tilavuutta suhteellisen pitoisuudesta riippuvaisella tavalla. PI3K/Akt-signaloinnin suppression vahvistamiseksi in vivo arvioitiin fosforyloitu Akt- ja mTOR-ilmentyminen ksenografisissa kasvaimissa. Hematoksyliini- ja eosiinileikkeiden patologinen tutkimus paljasti merkittäviä morfologisia poikkeavuuksia. XN kuitenkin vähentää pitoisuudesta riippuvaisia ​​fosforyloituja Akt- ja mTOR-tasoja. Prenyylikalkonihoito vähensi merkittävästi solujen lisääntymistä ja lisäsi kasvainsolujen apoptoosia verrattuna kontrollisoluihin [198].

XN estää yli 10 umol/L pitoisuuksina haimasyöpäsolujen lisääntymistä in vitro. Alle 5 umol/l pitoisuuksilla kalkoni estää NF-kB-riippuvaista angiogeenistä aktiivisuutta haimasyöpäsoluissa. Tällä pitoisuudella ei havaittu sytotoksisuutta haimasoluissa WST-1-menetelmällä. Tutkimuksen johtopäätös oli kuitenkin, että XN vaikuttaa haimasyövän aiheuttamaan angiogeneesiin alentamalla VEGF:n ja IL-8:n (interleukiini) tuotantoa, mikä on spesifistä ja NF-kB:n inaktivaation välittämää [194]. XN:n syövänvastaisen aktiivisuuden arvioimiseksi HepG2-solulinjoille tehtiin MTT-analyysi solujen lisääntymisen määrittämiseksi. Prenyylikalkoni vähensi solujen lisääntymistä pitoisuudesta ja ajasta riippuen. Zhao et ai. havaitsi, että solulinjojen altistaminen 200 μM XN:lle yhden päivän ajan on vähemmän tehokasta verrattuna niiden käsittelemiseen 100-200 μM kalkonilla 2-3 päivän ajan. 50 uM kalkonilla havaittiin merkittävä HepG2-solujen lisääntymisen estyminen 3 päivän kuluttua. Samassa tutkimuksessa osoitettiin, että prenyylikalkoni lisää merkittävästi kaspaasi 3 -aktiivisuutta. Lisäksi Western blot -analyysillä osoitettiin, että 100-150 uM XN:ää esti merkittävästi NF-kB-proteiinin ilmentymistä solulinjoissa. Tällä analyysillä havaittiin myös, että prenyylikalkonilla on kyky lisätä p53-proteiinin ilmentymistä, ja 20 uM XN määritti Bax-signaloinnin voimistumisen, mikä korreloi ajan kanssa [199]. XN:n turvallisuusprofiilia koskevat tutkimukset osoittavat, että 1000 mg/kg yhdistettä ei muuta hiirten elintärkeiden elinten toimintaa ja homeostaasia. Prenyylikalkonilla on kyky lisätä IL-2-tuotantoa T-soluissa, mikä osoittaa sen kyvyn edistää The-välitteistä immuunivastetta. XN estää myös -12. joka epäsuorasti tuottaa solujen erilaistumista immuunijärjestelmässä aktivoimalla transkriptiomolekyylejä. Sytotoksiset Tlymfosyytit ovat eräänlainen soluefektori, joka on ratkaiseva soluimmuniteetille ja niillä on tärkeä rooli kasvainten vastaisessa immunologiassa. CD8 plus T sytotoksiset lymfosyytit esiintyvät CTL-P:nä, inaktiivisena soluprekursorina in vivo. Antigeeni aktivoi tämän esiasteen Th1-sytokiinien läsnä ollessa ja kehittyy sitten kypsiksi sytotoksisiksi T-lymfosyyteiksi. Merkittävä lisääntyminen CD8 plus/CD25 plus -arvossa osoitettiin, mitä seurasi Th2:n siirtyminen Th1:ksi kasvaimen mikroilmastossa. T-solujen CD8 plus/CD25* -suhde kasvaa suuresti, kun CoCl2 aktivoi sytotoksisia T-lymfosyyttejä 4T1-solulinjoissa. Th1- ja Th2-solujen toiminta riippuu erilaisten sytokiinien erittymisestä. Tutkiakseen XN:n vaikutuksia Th1- ja Th2-sytokiineihin Zhang et ai. määritti Th1l- ja Th{44}}assosioituneiden sytokiinien seerumipitoisuudet ELISA-pakkausten avulla. Prenyylijohdannaisen on osoitettu lisäävän merkittävästi Th1-sytokiinien ilmentymistä (mukaan lukien IL-2 ja IFN-y) ja alentavan Th2-sytokiinitasoja (mukaan lukien IL-4 ja IL-10). Tämä johtopäätös selittyy sillä, että Th1 ja Th2 ovat toistensa estäjiä. Lisäksi Th1/Th2-suhde määritettiin virtaussytometrialla, mikä osoitti, että XN lisää sitä merkittävästi. Samanlaiset tutkimukset ovat raportoineet tämän löydöksen erilaisista kasvaimista. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt kaulan ja pään okasolusyöpä, Th1-sytokiinitasot ovat alhaiset verrattuna potilaisiin, jotka ovat lievempiä ja joilla on korkeat Th2-sytokiinitasot. Yhdistelmähoito tuottaa Th2-sytokiinien siirtymisen Th1-sytokiiniksi kasvainympäristössä. Tutkimustulokset osoittavat Th1/Th2-sytokiinisuhteen häiriön, tämä muutos havaitaan useissa kasvaintyypeissä, useimmiten syövän terminaalisissa vaiheissa. XN:n potentiaalisen mekanismin vahvistamiseksi Thl/'Th2-sytokiinisuhteessa määritettiin Th1- ja Th2-erilaistumisreitin avaintekijöiden ilmentyminen. Fysiologisesti Th0-solut erilaistuvat suhteellisesti Thl- ja Th2-soluiksi. Lisäksi transkriptiomolekyylien 4 ja 6 aktivaatiolla on tärkeä rooli Th0:n erilaistumisessa Th1- ja Th2-soluiksi. T-betillä ja GATA{72}} on myös kaksi keskeistä roolia. CpG-ODN (sytosiini-fosforotioaatti-guaniini, joka sisältää oligodeoksinukleotidin), voimakas Th1-adjuvantti, vähentää GATA{77}}:n ilmentymistä ja transkriptionaalisen molekyylin 6 aktivaatiota aktivoimalla T-betin ja transkriptiomolekyylit 1 ja 4 keuhkosyöpämalleissa. XN lisää T-bet-ilmaisua ja vähentää GATA{83}}-ilmaisua. Transkriptionaalisen molekyylin 4 aktivaatio lisääntyy XN:n läsnä ollessa, mutta se ei vaikuta transkriptionaalisen molekyylin 6 aktivoitumiseen. Tästä syystä voidaan todeta, että transkriptiomolekyylin 4 aktivaatiolla on positiivinen rooli Th1/Th2-sytokiinin säätelyssä. suhde XN:llä [200].

Lovisignalointireitillä on merkittävä rooli rintasyövässä, joka on terapeuttinen kohde sen hoidossa. Se osallistuu rintasyövän alkamiseen ja etenemiseen, ja tämän reitin poikkeava aktiivisuus liittyy tähän patologiaan. Notch-signalointireitin esto gamma-sekretaasin estäjillä ja anti-delta-kaltaisella monoklonaalisella vasta-aineella 4 on edullista akuutin lymfoblastisen leukemian ja kiinteiden kasvainten hoidossa. Näiden aineiden mekanismeihin kuuluvat solusyklin tukkeutuminen tai apoptoosi ja angiogeneesin häiriintyminen. Sun et ai. tutki XN:n terapeuttista potentiaalia rintasyöpäsolulinjoissa korostaen sen kykyä estää solujen lisääntymistä, estää solusykliä ja indusoida apoptoosia in vitro. Tuumorin kasvun väheneminen in vivo määritettiin myös. Lisäksi on tutkittu prenyylikalkonin mahdollisuutta estää ihmisen rintasyöpäsolujen kasvua Notch-signalointireitin kautta. Sen määrittämiseksi, kohdistuuko XN Notch-signalointireitti, käytettiin funktionalisoitua Notch 1 -menetelmää, jossa käytettiin gamma-sekretaasin estäjää (DAPT) kontrollina. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida mahdollisuutta, että prenyylikalkoni vähentää Notch1:n sitoutumisaktiivisuutta CBF1-siirtogeeniin. XN:n on osoitettu estävän proliferaatiota ja indusoivan apoptoosia estämällä Notch 1 -reittiä. Lisäksi MTT-menetelmällä ja valomikroskopialla osoitettiin, että prenyylikalkoni estää solujen lisääntymistä rintasyöpäsolulinjoissa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että Notch-reitin estäjät ovat myös EGFR:n ilmentymisen estäjiä, joka on toinen syyttävä tekijä rintasyövässä. Lisäksi XN vaikuttaa proteiineihin, jotka liittyvät kasvaimen metastaaseihin, ja estää solujen migraatiota lisäämällä näiden proteiinien ilmentymistä. Tutkimus korosti solusyklin estämistä G0/G1-vaiheessa ja apoptoosin induktiota MCF-7- ja MDA-MB-231-soluille XN:n toimesta [201].

3.1.7.Panduretiini A

Syövän vastainenPanduraatti A:n (PA, taulukot S1 ja S2, yhdiste 7), Boesenbergia panduratesta eristetyn sykloheksanyylikalkonin, aktiivisuutta on tutkittu. Kasvi sisältää prenyylikalkoneja ja muita flavonoideja tärkeimpinä bioaktiivisina molekyyleinä, joilla on kirjallisuudessa kuvattu ensisijaisesti sytotoksisia ominaisuuksia ihmisen haimasolulinjassa PANC-1. [202,203] PA on aktiivinen melanoomassa, paksusuolen adenokarsinoomassa ja eturauhassyövässä. Proteomiset analyysit osoittavat, että PA:lla on sytotoksisuutta melanoomasoluissa, mikä riippuu mitokondrioiden oksidatiivisen fosforylaatioprosessin denaturaatiosta, ja oksidatiivisten prosessien indusoima eritysreitin aktiivisuus ja apoptoosi. Tässä suhteessa on osoitettu, että oksidatiivinen stressi voi johtua autofagian stimuloimisesta toissijaisena vasteena kohonneelle ROS:lle [204]. Kirjallisuus osoittaa, että PA:n pitoisuus 9 ug/ml estää täysin MCF-7- ja HT-29-solujen (ihmisen paksusuolensyöpäsolulinja) kasvun[205]. Kalkonilla on syöpää estäviä ominaisuuksia eri solutyypeissä, mukaan lukien melanooma, paksusuolen adenokarsinooma ja eturauhassyöpä [204]. Liu et ai. korosti kalkonin sytotoksista vaikutusta MCF-7, T47D (ihmisen rintasyöpä) ja MCF-10A (ei-kasvain rintasolut) solulinjoihin. PA:n IC50-arvot MCF-7-soluilla olivat 15 uM 24 tunnin kohdalla ja 11,5 µM 48 tunnin kohdalla. T47D-solujen tapauksessa IC50 oli 17,5 µM 24 tunnin kohdalla ja 14,5 µM 48 tunnin kohdalla. PA ei vaikuta MCF-10A-solujen lisääntymiseen. Sellaisten mekanismien tunnistamiseksi, joilla kalkoni indusoi solusyklin salpauksen MCF-7-soluissa GO/G1-vaiheessa, käytettiin Western blot -analyysiä, jonka tarkoituksena oli arvioida säätelyproteiinien modulaatiota solusyklissä. Tulokset osoittavat, että PA-hoito indusoi sykliini D1:n ja CDK4:n ilmentymisen vähenemistä ja lisää p21Cip1:n ja p27:n ilmentymistä, mikä selittää salpauksen G0/Gl-vaiheessa. Kaempferia panduratesta eristetty PA indusoi solusyklin salpauksen androgeenista riippumattomissa PC-3 (eturauhasen adenokarsinooma) -soluissa ja ihmisen DU145-soluissa (ihmisen eturauhassyöpäsolulinja). Internukleosomaalinen DNA-fragmentaatio on apoptoosin merkki. Koska pienimolekyyliset DNA-fragmentit uutetaan värjäämällä soluja vesiliuoksissa, apoptoottiset solut voidaan tunnistaa DNA-sisällön taajuushistogrammeilla solujen muodossa, joissa on fraktioitu DNA. G1-vaiheen MCF-7-solupopulaatio analysoitiin. Solujen G1-faasipitoisuus oli 1,17 ±0,11 ja PA:lla käsitellyissä soluissa (10,15 ja 20 µM) se oli 1,84±0,18, 2,62±0,21 ja 4,52±0,28. Kalkonikäsittelyn lisääntyminen johtui DNA-fragmentaation voimistumisesta MCF-7-linjoissa, minkä vahvistaa G1-vaiheen solupopulaatio [206].

Syöpäsolujen invaasion ja etäpesäkkeiden avainproteiinien joukossa induktio on matriksin metalloproteinaasit. Ne hajottavat solunulkoisen matriisin komponentteja ja helpottavat solujen tunkeutumista ja migraatiota. Lisäksi metalloproteinaasien yli-ilmentyminen voi indusoida epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän. PA estää metalloproteinaasi 2:n erittymistä ja aktivaatiota aiheuttaen endoteelisolujen migraation, tunkeutumisen ja morfogeneesin estymisen ihmisen napalaskimon endoteelisolujen (HUVEC) soluissa. Lisäksi subtoksiset kalkonien annokset ovat riittäviä vähentämään metalloproteinaasi 2:ta keuhkosyöpäsoluissa [207].

3.1.8. Kardamoniini

Cardamon (CD, taulukot S1 ja S2, yhdiste 8), Campomanesia adamantiumista (Myrtaceae) peräisin oleva kalkoni, lisää DNA:n fragmentoitumista ja vähentää NF-kB-aktiivisuutta PC-3-soluissa. Nämä tulokset osoittavat kalkonin terapeuttisen potentiaalin eturauhassyövän hoidossa [20]. CD:tä pidetään yhtenä aktiivisimmista kasvainten vastaisista yhdisteistä, jossa Epstein-Barr-viruksen aktivaatio on osallisena [208]. CD:n syövänvastaiset vaikutukset korreloivat apoptoosin induktion, solujen lisääntymisen ja migraation estämisen sekä solusykliin kohdistuvan vaikutuksen kanssa. Kalkonilla on myös kyky vähentää syöpäsolujen vastustuskykyä hoitoon. Yhdessä 5-fluorourasiilin tai cis-platinan kanssa saavutetaan lisääntynyt kasvainten vastainen aktiivisuus. Esimerkiksi CD kykenee merkittävästi estämään paksusuolen syöpäsolujen vastustuskykyä kemoterapialle, indusoi apoptoosia, aktivoi kaspaaseja 3 ja 9, helpottaa Bax-proteiinin ilmentymistä, inhiboi merkittävästi c-myc:tä ja sisältää spesifistä 50- ja NF-kB:tä [209]. ]. Hou et ai. tutki CD:n terapeuttista potentiaalia ja molekyylimekanismeja 5-fluorourasiiliresistenteillä mahasyöpäsoluilla. BGC-823/5-fluorourasiilin herkkyys 5-fluorourasiilille vahvistettiin lisäämällä apoptoosia ja estämällä solusyklin CD:n läsnä ollessa. Kalkoni lisää syöpäsolujen herkkyyttä 5-fluorourasiilille tukahduttamalla Wnt/-catenin-signalointireittiä (jolla on merkittävä rooli tuumorin muodostumisessa), ja Wnt/-catenin-geenien aktivoituneet mutaatiot liittyvät syöpähoidon vastustuskykyyn. . Se estää P-glykoproteiinin, -kateniinin ja TCF-4:n ilmentymisen. Lisäksi CD spesifisesti estää -kateniini/TCF-4-kompleksin muodostumisen, mikä aiheuttaa poikkeavaa Wnt/-catenin-signalointia [210]. Makuuhuone et ai. tutki CD:n antiproliferatiivisia ja apoptoottisia vaikutuksia HepG2-soluihin. Inhiboiva vaikutus

kalkoni HepG2-solujen lisääntymisessä oli merkittävää 72 tunnin jälkeen, ja sytotoksisuus oli samanlainen kuin 5-fluorourasiilin. Muille standardeina käytetyille kemoterapeuttisille aineille (esim. sorafenibille) määritetyt arvot olivat paljon pienempiä. Lisäksi yhdisteen sytotoksinen vaikutus on selektiivinen kasvainsoluihin eikä vaikuta negatiivisesti normaaleihin soluihin, mikä on CD:n etu verrattuna 5-fluorourasiiliin. CD:n kertymistä solusyklin G1-vaiheeseen havaittiin 72 tunnin kuluttua ja se osoittaa HepG2-solujen kasvun estymisen estämällä solujen jakautumista [211].

CD:n ja 5-fluorourasiilin ja sen vuorovaikutuksen BaxBH3:n kanssa vertailevat telakointitutkimukset osoittavat, että 5-fluorourasiililla on suurempi sitoutumisenergia kuin CD:llä. Kalkoni muodostaa kolme vetysidosta (Phe30, Val50 ja Gln52). Vuorovaikutus CD:n ja Bcl:n välillä saadaan aikaan kolmella vetysidoksella (Asp15, Gln18 ja Ser28), ja 5-fluorourasiilin tapauksessa se saadaan aikaan neljällä sidoksella. Lisäksi tämän vuorovaikutuksen tapauksessa CD:n sitoutumisenergia on pienempi kuin 5-fluorourasiilin tapauksessa. Tämä voidaan johtua kalkonin rakenteessa olevista aromaattisista tähteistä, jotka osallistuvat II-sidoksiin, joilla on kyky stabiloida aktiivista taskua ja aiheuttaa sitoutumisenergian laskua. In silico -tutkimusten tulokset osoittavat, että 5-fluorourasiililla on korkeammat sitoutumisenergiat kuin kaspaasilla 3 verrattuna CD:hen. CD osoittaa kaksi vetysidosta vuorovaikutuksessa kaspaasi 3:n (Cys163 ja Arg64) kanssa. Kalkonissa on myös II-II sidoksia TYR204:n kanssa. 5-fluorourasiilin vapaa sitoutumisenergia on parempi kuin CD:n, mikä selittyy aktiivisen taskun stabiloitumisella kahdella kalkonin rakenteessa olevalla aromaattisella tähteellä [212].

3.1.9. Lonchocarpin

Lonchocarpin (taulukot S1 ja S2, yhdiste 9) on luonnollinen kalkoni, joka on uutettu Lonchiocarpus sericeuksesta. Tämän kalkonin sytotoksiset vaikutukset on kuvattu neuroblastooma- ja leukemiasolulinjoissa. Tiedetään, että 24 tuntia SK-N-SH-neuroblastoomalinjojen käsittelyn jälkeen 50 uM lonkokarpiinilla tapahtuu AMPK:n fosforylaation induktio, mikä lisää glukoosin imeytymistä ja estää proteiinisynteesiä. Kalkonilla on myös kyky vähentää solujen elinkelpoisuutta. Kolorektaalisyöpäsolulinjoissa HCT116, SW480 ja DLD lonkokarpiini vähentää solujen elinkelpoisuutta 20 μM. Tutkimukset osoittavat, että lonkokarpiinilla on kyky estää H292-keuhkosyöpäsoluja in vitro kaspaasin{11}}indusoidulla solukuolemalla, joka edeltää apoptoosia. Lisäksi lonkokarpiinin on havaittu estävän Wnt/-catenin-signalointia in vivo Xenopus laevis -bakteerin alkiomalleissa. Kalkonin injektio yhteisinjektoituun Wnt{14}}-spesifiseen reseptorimalliin (SO1234) johti 82 prosentin Wnt/-kateniinin signalointireseptorigeenin aktivaation suppressioon [213].

Chen et al.:n tutkimuksessa 3D-QSAR-analyysin tulokset osoittavat hydrofobisen C-4, C-5, C-11, C-1/ ja C -2 vuorovaikutus lonchocarpinissa. Tämä vuorovaikutus lisää tämän yhdisteen sytotoksisuutta, ja sen osuus mallissa on 23 prosenttia. Lonkokarpiinin telakointitutkimukset tuottivat samat tulokset kuin hydrofobinen 3D-QSAR-malli, jossa hydrofobinen pinta oli C-4, C-5, C-11, C-1' ja lokokarpiinin C-2'alueet, jotka ovat vuorovaikutuksessa Bcl-2-kompleksin kanssa. Bcl-2-proteiinin hydrofobinen silmukka muodostaa kompleksin BaxBH3-peptidin kanssa, jonka synteettiset navitoklaksi- tai lonkokarpiiniyhdisteet voivat keskeyttää. Tämä osoittaa, että Bcl-2-perheen jäsenten hydrofobinen silmukka on kohde lonkokarpiinin aiheuttamalle apoptoosille H292-soluissa ja siten kaspaasi 3:n aktivaatiolle [214].

Muita syöpää ehkäiseviä luonnonkalkoneja ovat buteiini (taulukot S1 ja S2 yhdiste 10), isoliquiritigeniini (taulukot S1 ja S2, yhdiste 11), flavokaviin (taulukot S1 ja S2, yhdiste 12) ja isobavakalkoni (taulukot S1 ja S2, yhdiste 13). [155].

Napsauta linkkiä saadaksesi osan 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html