Osa 2 Lääkkeiden uudelleenkäyttö laajalle levinneisiin sairauksiin: Pentoksifylliini, vanha lääke ja uusi mahdollisuus diabeettiseen munuaistautiin

PENTOKSIFYLLIINI DKD:ssä

Vanha-uusi ystävä

Pentoksifylliini [3,7-dimetyyli-1-(5-oksoheksyyli)-3,7-dihydro-1Hpuriini-2,{{8 }}dioni] on lupaava anti-inflammatorinen metyyliksantiinijohdannainen, jolla on hemorheologisia vaikutuksia. Yhdysvaltain FDA hyväksyi pentoksifylliinin perifeerisen verisuonisairauden aiheuttaman ajoittaisen rappeutumisen hoitoon ＞30 vuotta sitten [87–89]. Tämä lääke vähentää veren viskositeettia, erytrosyyttien aggregaatiota, punasolujen jäykkyyttä ja verihiutaleiden aggregaatiota. Punasolujen joustavuuden ja muodonmuutosten paraneminen johtaa parantuneeseen verenkiertoon [89, 90]. Pentoksifylliinin farmakologisia ominaisuuksia on tarkasteltu usein uudelleen, ja viimeaikaiset todisteet osoittavat tämän vanhan lääkkeen muita mahdollisia hyödyllisiä vaikutuksia [91]. Siten pentoksifylliinin uudelleenkäyttöä on ehdotettu aivoiskemian, alkoholittomien rasvamaksasairauksien hoitoon ja luurankolihasten toiminnan säilyttämiseen [90].

Napsauta tästä saadaksesiCistanchen edut

Hemorheologiset ominaisuudet ja niiden potentiaali alentaa glomerulaarista painetta johtivat varhaiseen kiinnostukseen pentoksifylliiniä kohtaan munuaissairauden terapeuttisena aineena. Vuonna 1982 Blagosklonnaia et ai. [92] esitti ensimmäiset kliiniset todisteet pentoksifylliinin munuaisia ​​suojaavista vaikutuksista. Diabetespotilaat, joita hoidettiin 300 mg/vrk pentoksifylliinillä 3 viikon ajan, paransivat eGFR:ää ja vähensivät proteinuriaa. Pentoksifylliinin mahdollinen käyttö munuaisten suojaamiseen DKD:ssä uusittiin hiljattain, koska tutkimukset osoittivat pentoksifylliinillä anti-inflammatorisia, antiproliferatiivisia ja antifibroottisia vaikutuksia [93, 94] (taulukko 1).

Viiden avoimen kliinisen tutkimuksen sarja, joka suoritettiin vuosina 1999–2{67}}06, keskittyi pentoksifylliinin mahdollisiin munuaisia ​​suojaaviin vaikutuksiin DKD:ssä (taulukko 1). Ensin Navarro et ai. [95] raportoivat seerumin tuumorinekroositekijän (TNF) ja proteinuriatason pienenemisen 42,2 ja 59,3 prosenttia pienessä ryhmässä potilaita, joilla oli DM ja pitkälle edennyt krooninen munuaistauti ja jotka saivat pentoksifylliinihoitoa (400 mg/vrk; 6 kuukautta) verrattuna kontrolliryhmä. Jälkeenpäin kaksi avointa RCT:tä, jotka ovat suorittaneet Aminorroaya et ai. [96] ja Rodríguez-Morán et ai. [97] raportoivat myös proteinurian vähentymisestä ei-hypertensiivisillä tyypin 2 DM-potilailla, joilla on mikroalbuminuria, joka on verrattavissa ACEI-hoidolla (kaptopriiliin) saavutettuihin 400 mg pentoksifylliinin antamisen jälkeen kolme kertaa päivässä (tid) 2:lla (40 prosenttia pentoksifylliinillä). -ryhmässä ja 38,5 prosenttia kaptopriiliryhmässä) ja 6 kuukautta (77,2 prosenttia pentoksifylliiniryhmässä ja 76,6 prosenttia kaptopriiliryhmässä). Seuraavassa satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa Navarro et ai. [98] havaitsivat 11,2 prosentin additiivisen proteinurian vähenemisen niillä ARB-hoidetuilla DM-potilailla, jotka saivat myös 1200 mg/vrk pentoksifylliiniä 4 kuukauden ajan; eli potilaat, jotka saavat pentoksifylliiniä. Pentoksifylliinihoito alensi myös sekä seerumin että virtsan TNF-tasoja ilman merkittäviä vaihteluja yksinomaan ARB-hoitoa saavilla potilailla. Pentoksifylliinin antiproteinuurinen vaikutus korreloi virtsan TNF-tasojen laskun kanssa [98]. Lopuksi seuraava RCT, jonka on tehnyt Rodríguez-Morán et ai. [99] ilmoitti äskettäin vähentyneen sekä korkean että pienen molekyylipainon proteiinin erittymisessä virtsaan (73,8 ja 86,4 prosentin lasku vastaavasti) ei-hypertensiivisillä mikroalbuminuurisella tyypin 2 DM-potilailla, joita hoidettiin 400 mg:lla pentoksifylliiniä. tid 16 viikon ajan), jotka eivät saa ACEi- tai ARB-hoitoa. RCT, jonka ovat julkaisseet Badri et ai. [100] osoitti, että proteinuria väheni 56 prosenttia pienessä ryhmässä ei-diabeettisia potilaita, joilla oli glomerulonefriitti, kun tausta-RAS-salpaukseen lisättiin pentoksifylliinihoitoa vaikuttamatta eGFR:ään. Myös muissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli erilaisia ​​tutkimussuunnitelmia, lääkeannoksia ja seurantajaksoja, tutkittiin pentoksifylliinin munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia yleensä epäselvin tuloksin. Diskin et ai. suorittama avoin kontrolloitu kliininen tutkimus. [101] ei havainnut pentoksifylliinin additiivista antiproteinuriavaikutusta diabeettisilla glomeruloskleroosipotilailla, joilla oli taustalla ACEI- ja ARB-hoitoa yhden vuoden seurannan jälkeen. Tämän tutkimuksen tärkeitä huolenaiheita ovat sen ei-satunnaistettu suunnittelu, pieni osallistujien määrä (14 potilasta) ja kaksois-RAS-salpaus, jolla on tärkeitä turvallisuusongelmia [25, 112]. Kaksoissokkoutetussa RCT:ssä Perkins et ai. [102] ei myöskään havainnut eroja proteinuriassa 40:llä DKD-potilaalla, joilla oli lievä tai keskivaikea CKD sen jälkeen, kun RAS-salpaukseen lisättiin vuoden ajan pentoksifylliinihoitoa. He havaitsivat kuitenkin munuaisten toiminnan heikkenemisen hidastuvan pentoksifylliinillä hoidetussa ryhmässä verrokkiryhmään verrattuna, jolloin keskimääräinen ero ryhmien välillä oli 6,0 ml/min/1,73 m2, ja väittivät, että proteinuria ei välttämättä aina ole optimaalinen korviketulos. parametri näissä tutkimuksissa.

Tähän mennessä tärkein pentoksifylliinin munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia DKD:ssä arvioinut RCT on Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy (PREDIAN) -tutkimus, jonka Navarro Gonzalez et al. julkaisivat vuonna 2015. [84]. Tutkimukseen osallistui 169 tyypin 2 DM-potilasta, joilla oli CKD-vaiheet 3 ja 4 ja jäännösalbuminuria RAS-salpauksesta huolimatta. Kahden vuoden seurannan jälkeen potilailla, jotka satunnaistettiin aktiiviseen ryhmään (1200 mg/vrk pentoksifylliiniä RAS-salpauksen lisäksi), munuaissairauden etenemisnopeus väheni, ja ryhmien välinen eGFR-ero oli keskimäärin 4,3 ml/vrk. min/1,73 m2, johon liittyi 14,9 prosentin väheneminen proteinuriassa (lisää 5,7 prosenttia kontrolliryhmässä). GFR:n laskun hidastuminen pentoksifylliinihaarassa alkoi 6. kuukaudessa ja saavutti tilastollisen merkitsevyyden 1 vuoden kuluttua, mikä viittaa siihen, että terapeuttista hyötyä voidaan havaita vain pitkällä aikavälillä. Lisäksi virtsan TNF-arvo laski 10,6 prosenttia pentoksifylliiniryhmässä ilman muutoksia kontrolliryhmässä.

Cistanche-lisä

Tällä hetkellä tulehduksen keskeisen roolin CKD:n kehittymisessä ja etenemisessä ja sen mahdollisten terapeuttisten kohteiden tunnistaminen on tärkeä tutkimusalue nefrologeille. Pentoksifylliinin aiheuttamat anti-inflammatoriset vaikutukset on yhdistetty antialbuminuurisiin vaikutuksiin [93, 113–118]. Tässä suhteessa pentoksifylliinin antiproteinuurinen tai munuaisten toimintaa säilyttävä vaikutus on havaittu myös ei-diabeettisilla henkilöillä. Goicoechea et ai. [103] raportoivat munuaisten toiminnan stabiloitumisesta ja tulehduksen merkkiaineiden, kuten TNF:n, fibrinogeenin ja erittäin herkän C-reaktiivisen proteiinin (CRP; lasku 45,5, 11,1 ja 57,4 prosenttia) merkittävästä vähenemisestä vaiheen 3 potilailla. CKD tai sitä korkeampi, jotka saivat pentoksifylliinihoitoa verrattuna yksinomaan RAS-salpaukseen saaneisiin. Proteinuria ei vähentynyt pentoksifylliiniryhmässä, vaikka siellä oli keskeyttämistä ja epätäydellistä seurantaa. Lin et ai. [104] havaitsivat, että ARB-taustahoidon lisäksi annettu pentoksifylliini stabiloi GFR:ää ja vähensi proteinuriaa (-23,9 prosenttia) makroalbuminuurisella kroonisen munuaisen taudin vaiheen 3 potilailla vuoden seurannan jälkeen verrattuna ARB-monoterapiaan, joilla proteinuria lisääntyi 13,8 prosenttia. Lisäksi pentoksifylliini alensi TNF:n ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1:n (MCP-1) määrää virtsassa (TNF: 42,8 prosenttia vs. 18,8 prosenttia ja MCP-1: -28,9 prosenttia vs. 6,2 prosenttia pentoksifylliini- ja kontrolliryhmissä, vastaavasti). Molempien parametrien lasku liittyi suoraan proteinurian muutokseen pentoksifylliiniryhmässä. Chen et ai. [105] raportoivat, että 800 mg/vrk pentoksifylliiniä kuuden kuukauden ajan vähensi proteinuriaa 17 potilaalla, joilla oli primaarisia glomerulaarisia sairauksia [36,5 prosenttia ja 33,9 prosenttia täplä- ja 24 tunnin proteinuriassa (g/g Cr)]. Tämä lasku liittyi virtsan keskimääräisen 46 prosentin laskuun virtsan MCP-1-erityksen tasoissa. Laajemmassa tutkimuksessa Chen et ai. julkaisi retrospektiivisen analyysin tutkimuksesta, johon kuului 661 potilasta, joilla oli CKD-vaiheet 3–5 ja joita hoidettiin pentoksifylliinillä [106]. Jälleen pentoksifylliinillä RAS-saldon päällä oli munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia potilaiden alaryhmässä, joilla oli korkeampi proteinuria. Shu et ai. [107] raportoi 19,6 prosentin vähenemisen proteinuriassa kolmannen kuukauden aikana ja paransi siirteen eloonjäämistä tutkimuksen loppuun mennessä ei-diabeettisilla munuaisensiirron saajilla, joilla oli krooninen allograftin nefropatia ja mikroalbuminuria ja joita hoidettiin pentoksifylliinillä vähintään 6 kuukauden ajan.

Kaksi viimeaikaista meta-analyysiä raportoivat pentoksifylliinin yksinään tai yhdessä muiden hoitojen kanssa vaikutukset proteinurian vähenemiseen ja munuaisten toiminnan säilymiseen potilailla, joilla on diabeettinen tai ei-diabeettinen CKD. Ensimmäisessä meta-analyysissä Leporine et ai. [119] päätteli, että pentoksifylliini vähensi tehokkaasti proteinuriaa verrattuna kontrolliin, mikä oli selvempää potilailla, joilla oli tyypin 1 DM, suurempi proteinuria lähtötilanteessa ja varhainen munuaisten vajaatoiminta. He havaitsivat myös parantuneen munuaisten toiminnassa (eGFR/kreatiniinipuhdistuma) pitkällä aikavälillä ja potilailla, joilla on pitkälle edennyt CKD. Toisessa meta-analyysissä Liu et ai. [120] päätteli, että pentoksifylliini yhdessä RAS-salpauksen kanssa vähentää proteinuriaa ja hidastaa munuaisten toiminnan heikkenemistä potilailla, joilla on krooninen munuaistautien vaiheet 3–5.

Lopuksi analyysi edistyneistä kroonisesta munuaistaudista kärsivien potilaiden valtakunnallisesta hallinnollisesta tietojoukosta, jossa tunnistettiin kaksi vastaavaa kohorttia (pentoksifylliinin käyttäjät ja ei-käyttäjät), ilmoitti, että pentoksifylliiniryhmä oli suojattu ESKD:ltä [121] Tämä oli ensimmäinen todiste pentoksifylliinin kyvystä vähentää ESKD-riskin jopa potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaistauti.

Cistanche tubulosa

Pentoksifylliinin munuaisten suojausmekanismit

Pentoksifylliini on metyyliksantiinijohdannainen, jolla on useita vaikutuksia, mukaan lukien ei-selektiivinen fosfodiesteraasien (PDE) esto. Solunsisäisen syklisen adenosiini- 3,5-monofosfaatin (cAMP), tärkeän solunsisäisen toisen signaaliviestintäaineen, tasapaino riippuu pääasiassa kahden entsyymin aktiivisuudesta: adenylyylisyklaasista, jolla on tärkeä rooli cAMP:ssä. synteesi ja PDE:t, jotka hydrolysoivat cAMP:tä [122, 123]. Siksi PDE:iden esto pentoksifylliinillä estää cAMP:n hajoamisen (kuvio 1). Korkeat cAMP-tasot puolestaan ​​edistävät proteiinikinaasi A:n (PKA) aktivaatiota, mikä johtaa erilaisten efektorien fosforylaatioon, jota seuraa proteinuriaan ja munuaisfibroosiin liittyvien signalointireittien estäminen [124–126].

PDE:t ovat nousseet lupaaviksi kohteiksi CKD:n etenemistä vastaan ​​suunnatussa farmakologisessa interventiossa [127–129]. Nisäkässoluissa on 11 geeniperhettä (PDE1–PDE11), ja jokainen perhe käsittää 1–4 erillistä geeniä, mikä antaa 20 geeniä nisäkkäissä, jotka koodaavat 60 erilaista PDE-isoformia. In vitro pentoksifylliini estää PDE3- ja/tai PDE4-isotsyymejä PKA-riippuvaisen reitin kautta [124, 126, 130]. Tärkeää on, että PDE3- ja PDE4-isotsyymit ilmentyvät pääasiassa monosyyteissä ja neutrofiileissä [131–133], mikä tekee niistä terapeuttisen kohteen monissa tulehdussairauksissa, mukaan lukien astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, psoriasis, hermoston tulehdus ja reuma. niveltulehdus [133]. Pentoksifylliinillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, joita välittää PDE:iden esto, mikä tukee sen mahdollista käyttöä DM-potilaiden munuaisten suojauksessa [113–118]. Kokeellisissa malleissa pentoksifylliini moduloi tulehdussytokiinien laukaisemia signalointireittejä tai komponentteja. In vitro pentoksifylliini estää endotoksiinin indusoimaa TNF-synteesiä RAW 264.7 -makrofageissa [108]. Pentoksifylliini esti myös endotoksiinin aiheuttamaa TNF-tuotantoa sekä hiirten seerumissa että viljellyissä kiinnittyneissä vatsakalvon eksudaattisoluissa [93]. Puolikuun munuaiskerästulehduksen rottamallissa pentoksifylliinillä on anti-inflammatorisia ja immunomodulatorisia vaikutuksia estämällä munuaisten TNF-, ICAM-1-, RANTES-, MCP-1- ja OPN-toimintaa, mikä estää etenevää munuaisvauriota [109]. Samoin pentoksifylliini vähentää proinflammatoristen sytokiinien, mukaan lukien TNF:n ja IL6:n, munuaisekspressiota streptotsotosiinin tai alloksaanin aiheuttamissa diabeettisissa rottamalleissa [110, 111], mikä parantaa munuaisten hypertrofiaa ja natriumretentiota [110]. Kliiniset tutkimukset, joissa on arvioitu tämän lääkkeen anti-inflammatorisia ominaisuuksia ei-diabeettisilla potilailla, raportoivat merkittävistä moduloivista vaikutuksista tulehdussytokiinien ja adheesiomolekyylien tuotantoon potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja ateroskleroosi [134, 135]. Samoin pentoksifylliini vähensi TNF- ja gamma-interferoni-T-solujen ilmentymistä ESKD-potilailla [136].

Kuten edellä on käsitelty, useimmat pentoksifylliinin munuaisvaikutuksia DM-potilailla arvioivat RCT:t ovat osoittaneet munuaissuojausta, mikä on todistettu proteinurian vähenemisenä ja joissakin tapauksissa GFR:n paranemisena tai säilymisenä (kuvio 2). Tärkeää on, että jotkin RCT:t havaitsivat myös merkittävän tulehdusparametrien laskun. Pentoksifylliinin antiproteinuurinen vaikutus on yhdistetty TNF-tasojen merkittävään laskuun [95, 99]. Vastaavasti kliiniset tutkimukset, jotka suoritettiin kroonisesti kroonisesti 3. vaiheen tai korkeamman vaiheen potilailla, raportoivat munuaisten toiminnan vakiintumisesta ja verenkierron TNF-, fibrinogeeni- ja CRP-tasojen laskusta pentoksifylliinihoidon jälkeen [118] sekä proteinurian ja virtsan TNF- ja MCP1-pitoisuuksien vähenemisen 1 vuoden kuluttua. vuosi lisättynä pentoksifylliinillä ARB-taustahoitoon [104]. PREDIAN-tutkimuksessa [84] arvioitiin pentoksifylliinin munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia DKD-potilailla RAS-salpauksen aikana. Kahden vuoden kuluttua pentoksifylliiniä saaneiden potilaiden munuaissairauden eteneminen väheni, johon liittyi proteinurian ja virtsan TNF-pitoisuuden lasku. Kaksi meta-analyysiä osoitti myös proinflammatoristen sytokiinien tuotannon vähenemisen todennäköisimpänä selityksenä tälle antiproteinuuriselle vaikutukselle DKD-potilailla [137] ja pääteltiin, että pentoksifylliini vähentää additiivisesti proteinuriaa ja TNF:ää DKD-potilailla, jotka saavat RAS-estäjiä [138].

Pentoksifylliinin odottamaton hyödyllinen vaikutus DKD-potilailla voi olla munuaisten terveyttä edistävien tekijöiden stimulaatio [139]. Klotho-proteiini on tärkeä kivennäisaineenvaihdunnan säätelijä, joka ilmentyy pääasiassa munuaisten tubulusepiteelisoluissa ja vähemmässä määrin lisäkilpirauhasissa, aivojen suonipunoksessa, verisuonikudoksessa ja ääreisverisoluissa [140, 141]. Klothosta löytyy kaksi muotoa: yksivaiheinen transmembraaniproteiini ja liukoinen muoto, joka syntyy kalvoon sitoutuneen muodon solunulkoisen domeenin proteolyyttisellä pilkkoutumisella [142]. Liukoista Klothoa löytyy aivo-selkäydinnesteestä, virtsasta ja verestä, ja sen määrä vähenee CKD-potilailla taudin edetessä. Klotholla on ikääntymistä estäviä ja munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia. Klothon alasäätelyn spesifinen epigeneettinen esto esti akuutin munuaisvaurion hiirillä [143]. Mielenkiintoista on, että tyypin 2 DM-potilailla on myös alhaisemmat liukoiset Klotho-tasot [144, 145] ja munuaisten Klotho-arvot ovat vähentyneet DKD:n alkuvaiheessa olevien potilaiden biopsioissa [146]. Yhdessä nämä tiedot viittaavat Klothon mahdolliseen käyttökelpoisuuteen munuaisten vajaatoiminnan varhaisena biomarkkerina tyypin 2 DM-potilailla ja Klothon heikkenemiseen DKD:n etenemisen edistäjänä [147]. Lisäksi Klotho on yhdistetty käänteisesti tulehdukseen. Proinflammatoriset sytokiinit, kuten TNF ja TWEAK (kasvainnekroositekijän kaltainen heikko apoptoosin indusoija), estävät munuaisten Klotho-ilmentymistä NF-κB-välitteisellä tavalla in vivo ja in vitro [148–151]. Tämän havainnon kliinistä käännöstä tukee PREDIAN-tutkimuksen post hoc -analyysi [84]. Pentoksifylliinin antaminen tyypin 2 DM-potilaille, joilla oli kroonisen taudin vaiheet 3 ja 4, vähensi seerumin ja virtsan TNF:ää ja nosti seerumin ja virtsan Klotho-tasoja [85]. Vaikka tarkkoja mekanismeja ei tunneta, toteuttamiskelpoinen hypoteesi on, että pentoksifylliinin aiheuttama Klotho-tuotannon stimulaatio voi johtua sen anti-inflammatorisista ominaisuuksista, vaikka viljellyissä tubulussoluissa pentoksifylliini esti suoraan albuminuria-indusoidun Klothon ilmentymisen heikkenemisen [85, 152 ]. Lisäksi pentoksifylliini nosti tubulussolujen Klothoa perustason yläpuolelle, mikä viittaa siihen, että munuaisekspression edistäminen voi olla yksi pentoksifylliinin munuaissuojan mekanismeista. Lisäksi äskettäin julkaistu kokeellinen tutkimus vahvisti terapeuttisten pentoksifylliiniannosten (10 ug/ml) positiivisen vaikutuksen Klothon ilmentymiseen RAW 264.7 -soluissa, mikä osoitti, että tämä lisääntynyt säätely ei rajoitu munuaissoluihin [153].

Herba Cistanche

PÄÄTELMÄT JA TULEVAISUUDEN NÄKYMÄT

Diabeteksen maailmanlaajuisen taakan ennustetaan kasvavan dramaattisesti tulevina vuosikymmeninä samanaikaisesti liikalihavuuden lisääntymisen kanssa. Yksi tärkeimmistä diabeteksen komplikaatioista on DKD, joka lisää merkittävästi sydän- ja verisuonisairauksien sairastuvuutta ja kuolleisuutta, mikä heikentää merkittävästi elämänlaatua. Itse asiassa CKD:stä tulee viidenneksi maailmanlaajuinen kuolinsyy vuoteen 2040 mennessä [154]. Äskettäisessä laajassa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, johon sisältyi 65 000 aikuista, joilla oli tyypin 2 DM ja krooninen munuaistauti, suurella osalla (10–17 prosenttia) potilaista sairaus eteni vain 2 vuoden seurannan mediaanien aikana [153]. . Aiemmat tutkimukset osoittivat myös, että DM on yleisempi syy kiihtyneeseen CKD:stä ESKD:hen etenemiseen verrattuna muihin ennustajiin, mukaan lukien proteinuria, sydämen vajaatoiminta, anemia ja kohonnut systolinen verenpaine [155].

Vaikka SGLT2i- ja GLP{1}}-reseptoriagonistien laajaa käyttöä käytettäisiin, DKD:n etenemisen riski on edelleen olemassa. Siksi on tarpeen löytää uusia terapeuttisia kohteita ja strategioita. Pentoksifylliini on mahdollinen uudelleen käytettävä lääke DKD:n hoitoon. Vaikka pentoksifylliinin uudelleenkäyttö muodostaa lupaavan mahdollisuuden tarjota edullisia mahdollisia hoitoja DKD:ssä, useita haasteita on edelleen. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa kerrottiin lisääntyneestä vakavien verenvuototapahtumien riskistä CKD-potilailla, jotka saavat pentoksifylliinihoitoa [156]. Tässä populaatiossa on suurempi verenvuotoriski verihiutaleiden toimintahäiriön ja anemian vuoksi, erityisesti potilailla, joilla on albuminuria [157, 158].

Kuten Leporini et ai. [119] systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä, jonka tarkoituksena oli arvioida pentoksifylliinin etuja munuaisoireiden kannalta kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, jää osittain vaille vastausta tietyistä syistä, voiko tämä lääke olla hyödyllinen taudin etenemisen hidastamisessa. Yksi niistä on tutkimusten heterogeenisyys koskien näytekokoja, pentoksifylliiniannoksia, tutkimuksen populaatiota (CKD-vaihe ja etiologia, proteinuriatasot), kontrolliryhmiä ja samanaikaisia ​​RAS-salpaushoitoja. Useimmat RCT-tutkimukset olivat metodologisesti laadultaan heikkoja, ja ne suoritettiin pienillä näytteillä, ja ne toimittivat vain lyhytaikaisia ​​tietoja korvike munuaistoiminnan päätepisteistä, kuten eGFR:stä tai seerumin kreatiniinista, proteinuriasta ja albuminuriasta.

Tarvitaan tulevia tutkimuksia, joissa on pidempi seuranta, suurempi otoskoko ja kovia kliinisiä tuloksia. Tietojemme mukaan tällä hetkellä kaksivaiheisissa IV kliinisissä tutkimuksissa arvioidaan pentoksifylliinin vaikutuksia DKD-potilaiden etenemiseen. Veterans Affairs (VA) PTXRx (NCT03625648) on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monikeskustutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan pentoksifylliinin hyödyllisyyttä tavalliseen hoitoon lisättynä ESRD:n tai kuoleman esiintyvyyden vähentämisessä potilailla, joilla on tyyppiä. 2 diabetes ja DKD [159]. Potilaiden ilmoittautuminen tähän tutkimukseen (johon on arvioitu 2510 osallistujaa) alkoi vuonna 2019 ja ensisijainen valmistumispäivä on vuoden 2028 alussa. Kurssin toinen kliininen tutkimus, PENFOSIDINE (Pentoxifylline Effect in Patients With Diabetic Nephropathy, NCT03664414 ), aloitti vuonna 2018. PENFOSIDINE-tutkimukseen osallistui 196 DKD-potilasta, ja tavoitteena oli arvioida pentoksifylliinin (400 mg/kolme kertaa päivässä) antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja antifibroottisia vaikutuksia kahden vuoden ajan. Näiden kokeiden tulokset valaisevat pentoksifylliinin pitkäaikaisia ​​vaikutuksia erilaisiin tulehduksen, oksidatiivisen stressin ja fibroosin markkereihin, munuaisten toiminnan korvikemarkkereihin, kuten proteinurian vähenemiseen ja eGFR:n muutoksiin, sekä koviin päätepisteisiin, kuten kuten ESRD ja kuolema.

Cistanche-uute

Joka tapauksessa tärkeä ongelma, joka liittyy monien lääkkeiden, mukaan lukien pentoksifylliinin, uudelleenkäyttöön, on yksinoikeuden puuttuminen teollisuudesta. Koska pentoksifylliini hyväksyttiin ajoittaiseen kyynärhäiriöön, sen käyttökelpoisuudesta muihin sairauksiin ei tehty tutkimuksia ennen patentin hyväksymistä tai voimassaolon päättymistä. Tämä tarkoittaa, että tulevan tutkimuksen rahoitus on erittäin vaarassa, vaikka nykyinen tutkimus saattaa osoittaa pentoksifylliinin tehokkuuden muihin sairauksiin. Lääkeyhtiöiden mielestä on vähemmän tuottoisaa ohjata resursseja ohjelmien uudelleenkäyttöön, koska markkinoiden suojaamiseksi ei ole standardoituja säännöksiä. Lisäksi markkinoille saattamista koskevan hyväksynnän jälkeen tämän vanhan lääkkeen geneerisen version poikkeava ja lisensoimaton resepti jättää teollisuudelle vain vähän tai ei ollenkaan tilaa voitolle. Siksi keskeiset RCT-tutkimukset, jotka etsivät DKD-indikaatiota pentoksifylliinille, tulisi rahoittaa valtion tukemilla tutkimusohjelmilla.

Lisäksi uuden lääkkeen onnistunut indikaatio edellyttää laajaa tietämystä kohdesairauden patogeneesistä sekä lääkkeen oletetusta vaikutusmekanismista. Nykyiset tiedot viittaavat pentoksifylliinin kykyyn hidastaa CKD:n etenemistä, kun makroalbuminuria on läsnä, jopa DKD:n pitkälle edenneissä vaiheissa maksimaalisella RAS-salpaajahoidolla. Vaikka anti-inflammatorisesta vaikutuksesta on todisteita, hyödyllisen vaikutuksen tarkkaa mekanismia ei tunneta, ja se voi myös liittyä Klotho-tuotannon lisäämiseen. DKD:n patogeeniset reitit ovat huonosti ymmärrettyjä, mistä esimerkkinä on huono terapeuttinen työkalupakki, ja matala-asteinen tulehdus on vain yksi toisiinsa vaikuttavista mekanismeista yhdessä hyperglykemian, muuttuneen lipidimetabolian, RAS-hyperaktivaation ja lisääntyneen sympaattisen aktiivisuuden kanssa. Joka tapauksessa syvällinen tutkimus pentoksifylliinin piilotetusta terapeuttisesta potentiaalista ja sen uudelleenkäyttö DKD:n uuteen indikaatioon tarjoaa valtavan toivon vähentää munuaisriskiä ja estää DKD-pandemian kasvua.

VIITTEET

87. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. Drugs-FDA: FDA:n hyväksymät lääketuotteet. http://www.accessdata.fda.gov (15. lokakuuta 2021, viimeinen käyttöpäivä)

88. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G et ai. Jaksottaisen kyynärkivun hoito pentoksifylliinillä: 12 kuukautta, satunnaistettu koe-kävelymatka ja mikroverenkierto. Angiology 2002; 53: 7–12

89. Aviado DM, Porter JM. Pentoksifylliini: uusi lääke jaksoittaisen rappeutumisen hoitoon. Vaikutusmekanismi, farmakokinetiikka, kliininen teho ja haittavaikutukset. Farmakoterapia 1984; 4: 297–307

90. Aviado DM, Dettelbach HR. Pentoksifylliinin, hemorheologisen aineen, farmakologia ajoittaisen kyynärhäiriön hoitoon. Angiology 1984; 35: 407-417

91. Bell DSH. Ovatko pentoksifylliinin proteaasivaikutukset diabeteksen ja sen komplikaatioiden hoidossa edelleen merkityksellisiä? Diabetes Ther 2021; 12: 3025–3035

92. Blagosklonnaia IAV, Mamedov R, Kozlov VV et ai. Trentalin vaikutus munuaisten toiminnan indekseihin diabetes mellituksessa. Probl Endokrinol 1982; 28: 3-8

93. Doherty GM, Jensen JC, Alexander HR et ai. Pentoksifylliini tuumorinekroositekijägeenin transkription suppressio. Surgery 1991; 110: 192-198

94. Wen WX, Lee SY, Siang R et ai. Pentoksifylliinin uudelleenkäyttö fibroosin hoitoon: yleiskatsaus. Adv Ther 2017; 34: 1245–1269

95. Navarro JF, Mora C, Rivero A et ai. Virtsaproteiinin erittyminen ja seerumin tuumorinekroositekijä diabeetikoilla, joilla on edennyt munuaisten vajaatoiminta: pentoksifylliinin annon vaikutukset. Am J Kidney Dis 1999; 33: 458-463

96. Aminorroaya A, Janghorbani M, Rezvanian H et ai. Pentoksifylliinin ja kaptopriilin vaikutuksen vertailu proteinuriaan potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus. Nephron Clin Pract 2005; 99: c73–c77

97. Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F. Pentoksifylliini on yhtä tehokas kuin kaptopriili mikroalbuminuriaa vähentävillä ei-hypertensiivisillä tyypin 2 diabeetikoilla – satunnaistettu, vastaava tutkimus. Clin Nephrol 2005; 64: 91-97

98. Navarro JF, Mora C, Muros M et ai. Pentoksifylliinin additiivinen antiproteinuurinen vaikutus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes angiotensiini II -reseptorisalpauksen aikana: lyhytaikainen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2119–2126

99. Rodríguez-Morán M, González-González G, BermúdezBarba MV et ai. Pentoksifylliinin vaikutukset virtsan proteiinin erittymisprofiiliin tyypin 2 diabeetikoilla, joilla on mikroproteinuria: kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu satunnaistettu tutkimus. Clin Nephrol 2006; 66: 3-10

100. Badri S, Dashti-Khavidaki S, Ahmadi F et ai. Lisäpentoksifylliinin vaikutus proteinuriaan kalvon glomerulonefriitissä: 6-kuukauden lumekontrolloitu tutkimus. Clin Drug Investig 2013; 33: 215–222

101. Diskin CJ, Stokes TJ, Dansby LM et ai. Vähentääkö pentoksifylliinin lisääminen proteinuriaa potilailla, joilla on diabeettinen glomeruloskleroosi, joka on vastustuskykyinen sekä angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjän että angiotensiinireseptorin salpaajan maksimiannoksille? J Nephrol 2007; 20: 410–416

102. Perkins RM, Aboudara MC, Uy AL et ai. Pentoksifylliinin vaikutus GFR:n laskuun CKD:ssä: pilotti, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu koe. Am J Kidney Dis 2009; 53: 606-616

103. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Quiroga B et ai. Pentoksifylliinin vaikutukset tulehdusparametreihin kroonisissa munuaissairauspotilailla: satunnaistettu tutkimus. J Nephrol 2012; 25: 969–975

104. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, et ai. Pentoksifylliinin vaikutus losartaanin lisäksi proteinuriaan ja GFR:ään CKD:ssä: 12 kuukauden satunnaistettu tutkimus. Am J Kidney Dis 2008; 52: 464–474

105. Chen YM, Lin SL, Chiang WC, et ai. Pentoksifylliini lievittää proteinuriaa estämällä munuaisten monosyyttien kemoattraktanttiproteiinia-1 potilailla, joilla on primaarisia proteinuurisia glomerulussairauksia. Kidney Int 2006; 69: 1410–1415

106. Chen P, Lai T, Chen P et ai. Renoprotektiivinen vaikutus, kun pentoksifylliini yhdistetään angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän tai angiotensiini II -reseptorin salpaajan kanssa edenneessä kroonisessa munuaissairaudessa. J Formos Med Assoc 2015; 113: 219–226

107. Shu KH, Wu MJ, Chen CH et ai. Pentoksifylliinin vaikutus munuaisensiirron saajien siirteen toimintaan, joka on monimutkainen kroonisen allograftin nefropatian kanssa. Clin Nephrol 2007; 67: 157-163

108. Han J, Thompson P, Beutler B. Deksametasoni ja pentoksifylliini estävät endotoksiinin aiheuttamaa kakektiinin/kasvaimen nekroositekijän synteesiä eri kohdissa signalointireittiä. J Exp Med 1990; 172: 391-394

109. Chen YM, Ng YY, Lin SL, et ai. Pentoksifylliini suppressoi munuaisten kasvainnekroositekijä-alfaa ja parantaa kokeellista puolikuun muotoista glomerulonefriittiä rotilla. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1106–1115

110. DiPetrillo K, Gesek FA. Pentoksifylliini parantaa munuaisten kasvainnekroositekijän ilmentymistä, natriumin retentiota ja munuaisten hypertrofiaa diabeettisilla rotilla. Am J. Nephrol 2004; 24: 352–359

111. Garcia FA, Rebouças JF, Balbino TQ et ai. Pentoksifylliini vähentää tulehdusprosessia diabeettisilla rotilla: suhde tulehdusta edistävien sytokiinien ja indusoituvan typpioksidisyntaasin vähenemiseen. J Inflamm (Lontoo) 2015; 12:33

112. Gentile G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Kaksoisreniini-angiotensiinijärjestelmän salpaus munuaisten suojauksessa: edelleen tarkasteltuna. Nephron 2015; 129: 39–41

113. Voisin L, Breuillé D, Ruot B et ai. PX:n sytokiinimodulaatio vaikuttaa eri tavalla spesifisiin akuutin vaiheen proteiineihin rottien sepsiksen aikana. Am J Physiol Content 1998; 275: R1412–R1419

114. Strutz F, Heeg M, Kochsiek T et ai. Pentoksifylliinin, pentifylliinin ja gamma-interferonin vaikutukset ihmisen munuaisten fibroblastien proliferaatioon, erilaistumiseen ja matriksisynteesiin. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1535–1546

115. Abdel-Salam O. Fosfodiesteraasi-inhibiittorin pentoksifylliinin anti-inflammatoriset vaikutukset rotalla. Pharmacol Res 2003; 47: 331-340

116. Dávila-Esqueda ME, Martínez-Morales F. Pentoksifylliini vähentää streptotsotosiinin aiheuttamaa munuaiskudokseen kohdistuvaa oksidatiivista vauriota rotalla. Exp Diabesity Res 2004; 5: 245–251

117. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Tulehduksellisten sytokiinien rooli diabeettisessa nefropatiassa. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 433–442

118. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M et ai. Tulehdukselliset sytokiinit diabeettisessa nefropatiassa. J Diabetes Res 2015; 2015: 948417

119. Leporini C, Pisano A, Russo E et ai. Pentoksifylliinin vaikutus munuaistuloksiin kroonisissa munuaissairauspotilailla: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Pharmacol Res 2016; 107: 315-332

120. Liu D, Wang LN, Li HX et ai. Pentoksifylliini plus ACEI/ARB:t proteinuriaan ja munuaisten toimintaan kroonisessa munuaissairaudessa: meta-analyysi. J Int Med Res 2017; 45: 383-398

121. Wu PC, Wu CJ, Lin CJ et ai. Pentoksifylliini vähentää dialyysiriskiä potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 442-449

122. Lugnier C. Syklisen nukleotidifosfodiesteraasin (PDE) superperhe: uusi kohde spesifisten terapeuttisten aineiden kehittämiselle. Pharmacol Ther 2006; 109: 366-398

123. Cheng J, Grande JP. Syklisen nukleotidifosfodiesteraasin (PDE) estäjät: uudet terapeuttiset aineet progressiiviseen munuaissairauteen. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 38–51

124. Lin SL, Chen RH, Chen YM et ai. Pentoksifylliini estää verihiutaleperäisen kasvutekijän stimuloiman sykliini D1:n ilmentymisen mesangiaalisoluissa estämällä Akt-kalvon translokaation. Mol Pharmacol 2003; 64: 811-822

125. Lin SL, Chen RH, Chen YM et ai. Pentoksifylliini heikentää tubulointerstitiaalista fibroosia estämällä Smad3/4--aktivoidun transkription ja sidekudoksen kasvutekijän profibrogeeniset vaikutukset. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2702–2713

126. Chen YM, Chiang WC, Lin SL, et ai. Tuumorinekroositekijä-alfa-indusoidun CCL2/monosyyttikemoattraktanttiproteiinin-1 kaksoissäätely verisuonten sileissä lihassoluissa tumatekijä-kappaB:n ja aktivaattoriproteiinin -1 avulla: modulaatio tyypin III fosfodiesteraasin estämisellä. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 978-986

127. Ward A, Clissold S. Pentoxifylline: katsaus sen farmakodynamiikkaan ja farmakokineettisiin ominaisuuksiin ja sen terapeuttiseen tehokkuuteen. Drugs 1987; 34: 50-97

128. Lee SY, Kim SI, Choi ME. Terapeuttiset kohteet fibroottisten munuaissairauksien hoidossa. Transl Res 2015; 165: 512–530

129. Toth-Manikowski S, Atta MG. Diabeettinen munuaissairaus: patofysiologia ja terapeuttiset tavoitteet. J Diabetes Res 2015; 2015: 697010

130. Chen YM, Wu KD, Tsai TJ et ai. Pentoksifylliini estää PDGF:n aiheuttamaa TGF-beeta-stimuloidun kollageenisynteesin proliferaatiota verisuonten sileissä lihassoluissa. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 773-783

131. Tenor H, Schudt C, Hatzelmann A. PDE-isoentsyymiprofiilien analyysi soluissa ja kudoksissa farmakologisilla menetelmillä. Fosfodiesteraasin estäjissä. Eur Respir J 1995; 8: 1179–1183

132. Wang P, Wu P, Ohleth KM et ai. Fosfodiesteraasi 4B2 on hallitseva fosfodiesteraasilaji, ja se käy läpi geenin ilmentymisen erilaista säätelyä ihmisen monosyyteissä ja neutrofiileissä. Mol Pharmacol 1999; 56: 170–174

133. Li H, Zuo J, Tang W. Fosfodiesteraasi-4-estäjät tulehdussairauksien hoitoon. Front Pharmacol 2018; 9: 1048

134. Fernandes JL, De Oliveira RTD, Mamoni RL et ai. Pentoksifylliini vähentää pro-inflammatorista ja lisää anti-inflammatorista aktiivisuutta potilailla, joilla on sepelvaltimotauti – satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus. Ateroskleroosi 2008; 196: 434-442

135. Mohammadpour AH, Falsoleiman H, Shamsara J et ai. Pentoksifylliini alentaa adheesiomolekyylien tasoa seerumissa ateroskleroosipotilailla. Iran Biomed J 2014; 18: 23-27

136. Cooper A. Pentoksifylliini parantaa hemoglobiinitasoja potilailla, joilla on erytropoietiiniresistentti anemia munuaisten vajaatoiminnassa. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1877–1882

137. McCormick BB, Sydor A, Akbari A, et ai. Pentoksifylliinin vaikutus proteinuriaan diabeettisessa munuaissairaudessa: meta-analyysi. Am J Kidney Dis 2008; 52: 454–463

138. Tian ML, Shen Y, Sun ZL et ai. Pentoksifylliinin yhdistämisen tehokkuus ja turvallisuus angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän tai angiotensiini II -reseptorin salpaajan kanssa diabeettisessa nefropatiassa: meta-analyysi. Int Urol Nephrol 2015; 47: 815-822

139. Ruiz-Andres O, Sanchez-Niño MD, Moreno JA et ai. Munuaista suojaavien tekijöiden väheneminen tulehduksella: transkriptiotekijöiden rooli ja epigeneettiset mekanismit. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311: F1329–F1340

140. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et ai. Hiiren Klotho-geenin mutaatio johtaa ikääntymistä muistuttavaan oireyhtymään. Nature 1997; 390: 45–51

141. Donate-Correa J, Mora-Fernández C, Martínez-Sanz R et ai. FGF23/KLOTHO-järjestelmän ilmentyminen ihmisen verisuonikudoksessa. Int J Cardiol 2013; 165: 179-183

142. Mencke R, Harms G, Moser J et ai. Ihmisen vaihtoehtoinen Klotho-mRNA on nonsense-välitteinen mRNA:n hajoamiskohde, joka on tehottomasti silmukoitunut munuaissairaudessa. JCI Insight 2017; 2: e94375

143. Liao HK, Hatanaka F, Araoka T et ai. In vivo kohdegeenin aktivointi CRISPR/Cas{1}}välitteisen trans-epigeneettisen modulaation kautta. Cell 2017; 171: 1495–1507

144. Liu JJ, Liu S, Morgenthaler NG et ai. Plasmaan liukenevan -kloton yhdistäminen pro-endoteliiniin-1 potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Ateroskleroosi 2014; 233: 415–418

145. Wu C, Wang Q, Lv C et ai. Seerumin klotho- ja NGAL-tasojen muutokset ja niiden korrelaatio tyypin 2 diabetes mellituspotilailla, joilla on eri vaiheissa virtsan albumiini. Diabetes Res Clin Pr 2014; 106: 343–350

146. Asai O, Nakatani K, Tanaka T et al. Vähentynyt munuais-Klotho-ilmentyminen varhaisessa diabeettisessa nefropatiassa ihmisillä ja hiirillä ja sen mahdollinen rooli kalsiumin erittymisessä virtsaan. Kidney Int 2012; 81: 539-547

147. Kim SS, Song SH, Kim IJ et ai. Vähentynyt plasma -Klotho ennustaa nefropatian etenemistä tyypin 2 diabeetikoilla. J Diabetes Complicat 2016; 30: 887-892

148. Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Niño MD et ai. Tulehdukselliset sytokiinit TWEAK ja TNF vähentävät munuaisten klotho-ilmentymistä NF-KB:n kautta J. Am Soc Nephrol 2011; 22: 1315–1325

149. Zhao Y, Banerjee S, Dey N, et ai. Klothon väheneminen edistää lisääntynyttä tulehdusta diabeteksen db/db-hiirimallin munuaisissa RelA (seriini)536-fosforylaation kautta. Diabetes 2011; 60: 1907–1916

150. Martín-Núñez E, Donate-Correa J, Ferri C et ai. Klothon seerumitasojen ja tulehduksellisten sytokiinien välinen yhteys sydän- ja verisuonisairauksissa: tapauskontrollitutkimus. Ikääntyminen (Albany, NY) 2020; 12: 1952–1964

151. Kovesdy CP, Isaman D, Petruski-Ivleva N et ai. Yhdysvaltain hallinnollisissa väitteissä tunnistettu krooninen munuaissairauden eteneminen tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla: väestökohorttitutkimus. Clin Kidney J 2020; 14: 1657–1664

152. Fernández-Fernández B, Valiño-Rivas L, Sánchez-Niño MD et ai. Albuminuria vähentää ikääntymistä estävän tekijän klothoa: puuttuva linkki, joka mahdollisesti selittää patologisen albuminurian yhteyden ennenaikaiseen kuolemaan. Adv Ther 2020; 37: 62-72

153. Seo MH, Kim DW, Kim YS, et ai. Pentoksifylliinin aiheuttama proteiinin ilmentymisen muutos RAW 264.7 -soluissa määritettynä immunosaostukseen perustuvalla korkean suorituskyvyn nestekromatografialla. PLoS One 2022; 17: e0261797

154. Ortiz A, et ai. Asociación Información Enfermedades Renales Geneticas (AIRG-E), Euroopan munuaispotilaiden liitto (EKPF) RICORS2040: yhteistutkimuksen tarve kroonisessa munuaissairaudessa. Clin Kidney J 2021; 15: 372–387

155. Go AS, Yang J, Tan TC et ai. Kroonisen munuaissairauden nopean etenemisen nykyiset luvut ja ennustajat aikuisilla, joilla on diabetes mellitus ja ilman sitä. BMC Nephrol 2018; 19: 146

156. Fang JH, Chen YC, Ho CH et ai. Vakavien verenvuototapahtumien riski potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus ja jotka saavat pentoksifylliinihoitoa. Sci Rep 2021; 11: 13521

157. Ocak G, Rookmaaker MB, Algra A et ai. Krooninen munuaissairaus ja verenvuotoriski potilailla, joilla on korkea kardiovaskulaarinen riski: kohorttitutkimus. J Thromb Haemost 2018; 16: 65–73

158. Acedillo RR, Shah M, Devereaux PJ et ai. Perioperatiivisen verenvuodon riski potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Ann Surg 2013; 258: 901-913

159. Leehey DJ, Carlson K, Reda DJ, et ai. Pentoksifylliini diabeettisessa munuaissairaudessa (VA PTXRx): protokolla käytännönläheiselle satunnaistetulle kontrolloidulle tutkimukselle. BMJ Open 2021; 11: e053019

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera 1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandezctor 4,6, Vínandez . Tagua1, Carmen Mora-Fernández 1,2,3, Alberto Ortiz 4,6 ja Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanja,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Espanja,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espanja,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Espanja,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Espanja,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espanja,

7 Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Espanja

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Espanja