Osa Ⅰ Mitokondrioiden DNA-vaurioiden roolit munuaissairauksissa: uusi biomarkkeri

Abstrakti

Munuaiset ovat runsaasti mitokondrioita sisältävä elin, ja munuaissairaudet tunnustetaan mitokondrioihin liittyviksi sairauksiksi. Ehjä mitokondrio-DNA (mtDNA) ylläpitää normaalia mitokondrioiden toimintaa. MtDNA-vaurion aiheuttama mitokondrioiden toimintahäiriö, mukaan lukien heikentynyt mtDNA:n replikaatio, mtDNA-mutaatio, mtDNA-vuoto ja mtDNA-metylaatio, on osallisena munuaissairauksien etenemisessä. Tässä tarkastellaan mtDNA-vaurion rooleja munuaissairauksien eri tilanteissa, mukaan lukien akuutti munuaisvaurio (AKI) ja krooninen munuaissairaus (CKD). Monissa munuaissairauksissa mtDNA-vaurio liittyy läheisesti munuaisten toiminnan menettämiseen. MtDNA:n taso perifeerisessä seerumissa ja virtsassa heijastaa myös munuaisvaurion tilaa. MtDNA-vaurion lievittäminen voi edistää mitokondrioiden toiminnan palautumista eksogeenisellä lääkehoidolla ja siten vähentää munuaisvaurioita. Lyhyesti sanottuna päätämme, että mtDNA-vaurio voi toimia uutena biomarkkerina arvioitaessa munuaisvaurion eri syitä munuaisten vajaatoimintaan, mikä tarjoaa uuden teoreettisen perustan mtDNA-kohdennetulle interventiolle munuaissairauksien terapeuttisena vaihtoehtona.

Avainsanat

mitokondriaalinen DNA; munuaissairaudet; mtDNA:n replikaatio; mtDNA-mutaatio; mtDNA-vuoto; mtDNA:n metylaatio.

Napsauta tätä saadaksesi Cistanchen edut

Johdanto

Munuaiset poistavat kuona-aineenvaihduntatuotteita glomerulusten suodatusesteen kautta ja ylläpitävät vesi-elektrolyyttitasapainoa munuaistiehyiden reabsorption kautta. Koska munuaisessa on suuri energiantarve, siinä on runsaasti mitokondrioita, jotka tuottavat ATP:tä ylläpitämään sisäistä homeostaasia. Yhä useammat tutkimukset ovat paljastaneet, että mitokondrioiden toimintahäiriöillä on tärkeä rooli munuaissairauksien, mukaan lukien akuutin munuaisvaurion (AKI) ja kroonisen munuaissairauden (CKD) esiintymisessä ja etenemisessä [1,2]. Mitokondrioiden toimintahäiriön mekanismi on kuitenkin edelleen määrittelemätön.

Mitokondriaalinen DNA (mtDNA) on kaksijuosteinen pyöreä DNA, joka on riippumaton tuman DNA:sta. Normaalisti mtDNA, jonka pituus on 16 596 emäsparia, sijaitsee mitokondriomatriisissa. mtDNA:lla on oma transkriptio- ja translaatiojärjestelmä, ja se koodaa 2 rRNA:ta, 22 tRNA:ta ja 13 polypeptidiä. Näitä polypeptidejä ovat ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPaasi6 ja ATPaasi8, jotka osallistuvat mitokondrioiden hengityskompleksien koostumukseen elektroninkuljetusketjun (ETC) eheyden ylläpitämiseksi ja oksidatiivisen fosforylaation (OXPHOS) stabiilisuus [3]. OXPHOSin toiminta tarjoaa fysiologisesti tarvittavan energian soluille ja elimille, ja ETC on tärkein reaktiivisten happilajien (ROS) tuotannon lähde. mtDNA-vaurio johtaa tehottomaan mitokondrioiden toimintaan, kuten ROS-ylituotantoon, vähentyneeseen ATP:n muodostumiseen ja muuttuviin metaboliittiprofiileihin [4]. Vaurioituneeseen mtDNA:han liittyi oksidatiivinen stressiaktivaatio ja vähentynyt mitokondriomassa [5]. Tärkeää on, että mtDNA:n eheys liittyy läheisesti mitokondrioiden toimintaan. Sen lisäksi, että mtDNA määrittää suoraan mitokondrioiden toiminnan, se voi toimia myös endogeenisenä patogeenisena tekijänä. Kummallista kyllä, viimeisimmät tutkimukset ovat raportoineet, että sytoplasmaan vuotava mtDNA voi toimia tulehduksen välittäjänä ja aktivoida luonnollisen immuuni-inflammatorisen vasteen [6,7].

DNA:n transkriptio- ja replikaatioprosessiin liittyy usein mutaatioita, deleetioita, insertioita, translokaatioita ja juosteen katkeamista. Tuman DNA-korjausjärjestelmä voisi paljastaa nämä vauriot nopeasti genomisen eheyden edistämiseksi (8).

wevermtDNA:sta puuttuu kypsiä vaurioita tunnistavia signalointi- ja suojaavia histoneita. Liiallinen ROS-tuotanto välittää oksidatiivista stressivauriota soluissa ja voi myös pahentaa mtDNA-mutaatioita, säikeen katkeamista ja deleetioita, mikä luo mtDNA-vaurion noidankehän (9] Siksi se on herkempi sisäisten ja ulkoisten epäsuotuisten tekijöiden vaikutuksille.

MtDNA-vaurion roolit useissa sairauksissa, kuten syövissä, sydän- ja verisuonitaudeissa, maksasairaudissa ja neurologisissa sairauksissa, ovat herättäneet paljon huomiota (10-13Samaan tapaan on raportoitu, että mtDNA-vauriot, mukaan lukien heikentynyt mtDNA:n replikaatiomtDNA-mutaatiot, mtDNA vuodolla ja mtDNA:n modifikaatiolla on tärkeä rooli munuaissairauksien etenemisessä (Kuva 1.) Tässä katsauksessa teemme yhteenvedon mtDNA-vaurion roolista munuaissairauksissa ja korostamme sen mahdollista arvoa diagnostisille ja terapeuttisille kohteille.

Kuva 1. Yleisiä mtDNA-vaurioita. mtDNA-vaurio sisältää heikentynyttä mtDNA-replikaatiota, mtDNA-mutaatioita, mtDNA-vuotoa ja mtDNA-metylaatiota. mtDNA:n replikaatio toimii puolikonservoituneella tavalla ja sisältää useita entsyymejä, kuten TWINKLE, Pol y, POLRMT ja mtSSB, jotka voivat estää mtDNA:n replikaatiota, kun ne häiriintyvät. Yleisiä mtDNA-mutaatiotyyppejä ovat substituutio, translokaatio, insertio ja deleetio. Vuotanut mtDNA voidaan siirtää perifeeriseen plasmaan ja virtsaan verenkierto- ja virtsatiejärjestelmien kautta, vastaavasti DNMl:n vaikutuksesta, SAM:sta peräisin olevat metyyliluovuttajayhdisteet siirtyvät CpGislandseihin muodostaen 5'-metyylisytosiinia. (OriH, raskaan juosteen replikaation aloituspaikka; OriL, kevyen juosteen replikaation aloituspaikka; Pol y, polymeraasi gamma; POLRMT, mitokondrion RNA-polymeraasi; mtSSB-mitokondrion yksijuosteinen sitova proteiini; SAM, S-adenosyyli-L-metioniini; SAH, S-adenosyyli-L.homokysteiini; SAMC, S-adenosyylimetioniinin kantaja; DNMT:t ja DNA-metyylitransferaasit).

Cistanche-uute

Yleiset mtDNA-vaurioiden tyypit

1. Heikentynyt mtDNA-replikaatio

MtDNA:n stabiilius on välttämätöntä mitokondrioiden terveen toiminnan ylläpitämiseksi soluissa. mtDNA:n replikaatiolla ja jakautumisella mitokondrioverkostoissa on tärkeä rooli mitokondrioiden homeostaasin ylläpitämisessä. Samoin kuin tuman DNA:n replikaatio, mtDNA:n replikaatio toimii puolikonservoituneella tavalla ja sisältää monen tyyppisiä mekanismeja, mukaan lukien säikeen syrjäytys- ja juosteeseen kytketyt mallit [14]. Jokaisessa solusyklissä mtDNA replikoituu useita kertoja, ja molempien juosteiden, raskaan juosteen ja kevyen juosteen replikaatiota ei synkronoida. mtDNA:n replikaatio liittyy läheisesti mitokondrioiden aineenvaihduntaan, ja sen aktiivisuuteen voivat vaikuttaa spesifisten mitokondrioiden metaboliittien, kuten nukleotidien ja NAD plus:n, muutokset. Mielenkiintoista on, että eksogeeninen lisäys NAD-prekursorilla, beeta-nikotiiniamidimononukleotidilla, lisäsi mitokondrioiden nukleotidien määrää ja edisti mtDNA:n replikaatiota [15]. Vähentynyt mtDNA-kopioluku liittyy lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin ROS-ylituotantoon, mikä johtaa edelleen mitokondrioihin liittyviin aineenvaihduntahäiriöihin ja apoptoosiin [16].

MtDNA:n replikaatioon osallistuu useita erilaisia ​​entsyymejä ja säätelytekijöitä, kuten mtDNA-polymeraasi (POL), mitokondrion yksijuosteinen sitova proteiini (mtSSB), mitokondriaalinen helikaasi TWINKLE, topoisomeraasi ja mitokondriaalinen transkriptiotekijä A (TFAM) [17,18 ]. Kaikkia näitä tekijöitä koodaavat pääasiassa tumageenit. Siksi mtDNA:n replikaatiota säätelee sekä sen oma että tuman DNA. POL-puutteiset solut kokevat vakavan mtDNA-deleetion, joka pelastuu lisäämällä mitokondrioiden deoksiribonukleosiditrifosfaatin tuotantoa [19]. Stressiin 1 liittyvä aktivoiva transkriptiotekijä (ATFS-1) puuttuu terveistä mitokondrioista, koska se hajoaa mtDNA:han sitoutuneen proteaasin Lon-peptidaasi 1:n (LONP-1) vaikutuksesta, mutta se kerääntyy vaurioituneisiin mitokondrioihin. LONP-1:n esto lisää ATFS-1- ja PLO-sitoutumista mtDNA:han ja edistää mtDNA:n replikaatiota, mikä parantaa mtDNA-heteroplasmasuhdetta ja palauttaa OXPHOS:n [20]. mtSSB:tä tarvitaan kriittisesti transkription aloituksen rajoittamiseen RNA-alukkeen muodostumisen optimoimiseksi kahdessa mtDNA-replikaation aloituskohdassa, ja sen mutaatiot vaikuttavat mtDNA:n replikaatioon ja indusoivat mtDNA-deleetiota [21,22]. TFAM-puutos pahentaa mtDNA:n kopiomäärän ja OXPHOS:n vähenemistä [23]. Yhteenvetona voidaan todeta, että täydellinen mtDNA-replikaatio on säännöllinen prosessi. Kun jokin näistä vaiheista häiriintyy, se voi heikentää mtDNA:n replikaatiota.

Standardoitu Cistanche

2. mtDNA-mutaatiot

mtDNA näyttää olevan yleisempää ja alttiimpia mutaatioille kuin tuma-DNA. mtDNA-mutaatioita löytyy yleisesti äidin perinnöllisistä sairauksista, ja myös epäsuotuisat ympäristötekijät voivat aiheuttaa satunnaisia ​​mtDNA-mutaatioita [24]. Sekä geeniä koodaava alue että syrjäytyssilmukka (D-silmukka), jolla on rooli transkription säätelyssä, voidaan mutatoida mtDNA:ssa, mikä vaikuttaa genomin elintärkeisiin alueisiin.

Koska jokainen mitokondrio sisältää eri määrän mtDNA-kopioita, mtDNA-mutaatioiden tyypit voidaan jakaa homogeenisiin ja heterogeenisiin mutaatioihin. Homogeeniset mutaatiot viittaavat kaiken mtDNA:n mutaatioon mitokondrioissa, kun taas heterogeeniset mutaatiot viittaavat mutantin ja villityypin mtDNA:n rinnakkaiseloon. mtDNA-mutaatioilla on mitokondrioiden viallisen toiminnan kumulatiivinen vaikutus, mikä heikentää solujen energian saantia [25]. Mutaatioiden biologiset seuraukset riippuvat mutantin mtDNA:n osuudesta ja solujen kuljettaman mutaation tyypistä. Vähimmäismäärää mtDNA-mutaatioiden kopioita, jotka aiheuttavat toimintahäiriöitä tietyissä kudoksissa ja elimissä, kutsutaan kynnysarvoksi, ja mitä pienempi kynnysarvo on, sitä suurempi on taudin esiintymisen todennäköisyys [26]. Mutaatiokynnysarvolla on tärkeitä vaikutuksia energiariippuvuuden kliiniseen ilmenemiseen ja sairauteen ja kynnysarvo on erilainen yksittäisten kudosten ja elinten välillä.

Havaitsemistekniikoiden jatkuvan parantamisen myötä mtDNA-mutaatioihin liittyviä sairauksia löydetään ja ne saavat yhä enemmän tutkijoiden ja kliinikkojen huomion. Tutkimukset ovat osoittaneet, että mtDNA-mutaatiot liittyvät lukuisten sairauksien, kuten sydän- ja verisuonitautien, munuaissairauksien, kasvainten ja ikääntymisen, kehittymiseen [27–30]. Tällä hetkellä mtDNA-mutaatioihin liittyviin sairauksiin puuttuu tehokas hoito, joka keskittyy pääasiassa kliinisten oireiden parantamiseen. Siksi on erityisen tärkeää havaita tarkasti mtDNA-mutaatioiden kohdat.

Cistanche jauhe

3. mtDNA-vuoto

Mitokondriokalvo on samanlainen kuin solukalvo, ja siinä on kaksikerroksinen rakenne mitokondrioiden eheyden ylläpitämiseksi. Lipidit ja proteiinit ovat sisäisen mitokondriaalikalvon (IMM) ja ulkoisen mitokondriaalikalvon (OMM) pääkomponentteja. Niiden koostumuksen ero määrittää, että IMM:llä ja OMM:llä on erilaiset fysiologiset toiminnot. OMM sisältää suuren määrän integroituja kalvoproteiineja, jotka säätelevät mitokondrioiden läpäisevyyttä. Sitä vastoin IMM koostuu useista kantajaproteiineista ja aineenvaihduntaan liittyvistä entsyymeistä, jotka ovat vastuussa monimutkaisista mitokondrioiden biokemiallisista reaktioista. Normaalisti mtDNA on kapseloitu mitokondriomatriisiin. Kun mitokondriokalvon rakenteellinen eheys on häiriintynyt, mtDNA vapautuu sytoplasmaan. Viallinen mitokondrioiden kalvorakenne ja lisääntynyt läpäisevyys ovat tärkeimpiä syitä mtDNA-vuotoon. Muuttunut lipidikoostumus mitokondrioiden kalvossa lisää mitokondrioiden läpäisevyyttä ja mtDNA-vuotoa [31]. Useiden tekijöiden aiheuttamiin mitokondriovaurioihin liittyy usein mtDNA-vuoto. Viimeaikaiset tutkimukset paljastivat, että mtDNA:ta voidaan vapauttaa sytoplasmaan useiden eri reittien kautta, kuten BAK/BAX-huokosten, jänniteriippuvaisen anionikanavan (VDAC) oligomeerihuokosen ja mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosen (mPTP) [32–34] kautta, kuten on esitetty. Kuvassa 2. Näitä prosesseja on kuitenkin tutkittu epäjohdonmukaisesti eri sairauksien kesken.

Kuva 2. mtDNA-vuoto indusoi tulehduksen aktivaation. mtDNA vapautuu sytoplasmaan useiden reittien kautta, kuten BAK/BAX-huokosten, VDAC-oligomeerihuokosten ja sytoplasmaan vapautuva mPTP tDNA aktivoi tulehdusvasteita useiden signalointireittien kautta, mukaan lukien cGAS-STING, TLR9, NLRP3 ja AIM2-tulehdus. (cGAS, syklinen GMP-AMP-syntaasi; STING, interferonigeenien stimulaattori; CGAMP, syklinen guanosiinimonofosfaatti-adenosiinimonofosfaatti; p-TBK1, fosfo-TANK:ia sitova kinaasi-1; TLR9, maksun kaltainen reseptori 9; TRIF TIRdomainin sisältävä adapteria indusoiva IFN B; MyD88, myelooinen erilaistumisproteiini 88, NLRP3nodin kaltainen reseptoripyriini 3; ASC, apoptoosiin liittyvä täplämäinen proteiini; AlM2, puuttuu melanoomasta2; VDAC, jännitteestä riippuva anionikanava; mPTP, mitokondrion siirtymäkyky huokos?INFa, tuumorinekroositekijä a; IL-6, interleukiini-6; IL-18, interleukiini-18; IL-1B, interleukiini{{30} }B; NF-KB.ydintekijä kappa-B; p-IRF3, fosfo-interferonin säätelytekijä -3; IFN, interferoni).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. DNA:n fosfolipaasirunko sitoutuu cGAS:iin ei-sekvenssiriippuvaisella tavalla ja indusoi konformaatiomuutoksia [38]. cGAS tunnistaa sytoplasmaan tai perifeeriseen verenkiertoon vapautuneen mtDNA:n ja katalysoi toisen lähettimen syklisen guanosiinimonofosfaatti-adenosiinimonofosfaatin (cGMP) muodostumista, mikä edelleen aktivoi STINGiin liittyviä reittejä, mukaan lukien tyypin 1 interferoni (IFN) vaste ja klassinen vaste. NF-κB tulehdusreitti, mikä aktivoi immuunitulehduksen [39]. TLR9 on transmembraaninen proteiini, joka sijaitsee pääasiassa endoplasmisessa retikulumissa ja sisältää solunulkoisen alueen, joka tunnistaa patogeeneihin liittyvät molekyylimallit (PAMP:t), ja solunsisäisen alueen, joka sisältää toll/interleukiini-1-reseptorin (TIR) ​​rakenteen alavirran signalointia varten. TLR9 voi toimia DNA:n tunnistusreseptorina ja osallistua luonnolliseen immuunivasteeseen ihmiskehossa. Yhä useammat tutkimukset viittaavat siihen, että TLR9:llä on tärkeä rooli autoimmuunisairauksien kehittymisessä [40,41]. TLR9 on TLR-proteiiniperheen jäsen, joka on läheisimmin sukua mtDNA:lle [42]. mtDNA aktivoi TLR9:n ja osallistuu sytokiinien tuotantoon, pernan apoptoosiin ja munuaisvaurioihin sepsiksessä [43]. TLR9 välittää tulehdusvasteiden muodostumista aktivoimalla NF-KB-tulehdusreitin myeloidisen erilaistumistekijän 88 (MyD88) kautta [44]. NLRP3 aktivoi kaspaasin-1 ja gastriini D:n (GSDMD), vapauttaen suuria määriä tulehduksellisia tekijöitä ja käynnistäen pyroptoosin, joka on uusi järjestelmällinen solukuolematapa [45]. NLRP3 voi tunnistaa sekä PAMP:t että vaaraan liittyvät molekyylikuviot (DAMP) ja aktivoida NLRP3-inflammasomin, joka koostuu NLRP3-reseptoriproteiinista, apoptoosiin liittyvästä pilkkumaisesta proteiinista (ASC) ja kaspaasi-1-prekursoriproteiinista (pro- kaspaasi-1). Äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että sytoplasmaan vuotava mtDNA aktivoi NLRP3-tulehduksen ruskeassa rasvakudoksessa, joka on mukana liikalihavuuden aiheuttamassa insuliiniresistenssissä ja heikentyneessä termogeneesissä [46]. Kaksijuosteinen DNA-reseptori AIM2 tunnistaa myös BAK/BAX-huokosten kautta vapautuneen mtDNA:n ja laukaisee IL-1-erityksen ja pyroptoosin [47].

Cistanche tubulosa

4. mtDNA-metylointi

DNA:n metylaatio on yksi laajimmin tutkituista epigeneettisistä mekanismeista. DNA-metyylitransferaasien (DNMT:t) vaikutuksesta S-adenosyylimetioniinista (SAM) peräisin olevat metyyliluovuttajayhdisteet siirtyvät CpG-saarille muodostaen 50 -metyylisytosiinia (50 -mC), joka on yleisin tyyppi. DNA:n metylaatiosta. DMNT:t sisältävät kaksi pääryhmää, DNMT3a ja DNMT3b, jotka katalysoivat metyloitumattomien DNA-dupleksien de novo -metylaatiota, ja DNMT1, joka ylläpitää DNA:n metylaatiotilaa puolikonservoituneen replikaation jälkeen. On raportoitu, että DNMT:illä on merkittävä rooli trikarboksyylihappometaboliittien, mitokondrioiden hengityksen ja oksidatiivisen stressin säätelyssä [48,49].

Viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet, että mtDNA voidaan myös metyloida ja metyloitu mtDNA on taudin etenemisen taustalla [50]. Useat solunsisäiset tai ekstrasellulaariset tekijät voivat vaikuttaa mtDNA:n metylaatiotasoihin. Merkittäviä poikkeavuuksia mtDNA:n metylaatiossa esiintyy useissa sairauksissa, erityisesti mitokondrioihin liittyvissä sairauksissa [51]. Mitokondriogenomin metylaatio voi johtaa ihmisen taudin etiologiaan, ja mtDNA:n muuttuneita metylaatiotasoja arvioitiin eläinmalleissa ja ihmiskudoksessa potilaista, joilla oli liikalihavuus, diabetes, syöpä sekä sydän- ja verisuoni- ja hermoston rappeumatauti [14]. MtDNA-geenien hypermetylaatio indusoi myös systeemistä insuliiniresistenssiä ja siihen liittyvää aineenvaihduntahäiriötä [52].

mtDNA:n metylaatio on nouseva ja epätäydellisesti ymmärretty ilmiö, joka säätelee mitokondrioiden toimintaa. mtDNA:n metylaatio ajautuu koodaavien geenilokusten eri kohtiin, mikä johtaa mtDNA:n kopiomäärän vähenemiseen ja muuttuneeseen geeniekspressioon [53]. MtDNA:n metylaatioaste korreloi negatiivisesti mtDNA-pitoisuuden kanssa [54]. mtDNA-metylaatiota voidaan pitää varhaisena molekyylitapahtumana ja potentiaalisena biomarkkerina tehokkaalle sairauden ennustamiselle ja diagnoosille. mtDNA:n metylaatio on palautuva epistaattinen modifikaatio, mikä tekee siitä tärkeän terapeuttisen kohteen. MtDNA-metylaation geenimuokkaus on vielä perustutkimuksessa ja varhaisessa kliinisessä vaiheessa, joten turvallisuuskysymyksiä ei voida jättää huomiotta. Toivomme, että mitokondrioiden geenien muokkausteknologian kehitys auttaa meitä ymmärtämään paremmin mtDNA:n metyloitumista.

Viitteet

1. Tang, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Mitokondrioiden laadunvalvonta munuaisvauriossa ja korjauksessa. Nat. Pastori Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, A.; Choi, ME Mitokondrioiden toimintahäiriö munuaisvauriossa, tulehduksessa ja taudeissa: Mahdolliset terapeuttiset lähestymistavat. Kidney Res. Clin. PR. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; tuomari, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae työkaluna mitokondrioiden DNA:n epävakauden aiheuttamiin sairauksiin liittyvien ydingeenien mutaatioiden tutkimiseen. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; et ai. Varhaisvaiheen mitokondrioiden DNA-vauriot johtavat elinikäisiin energiantuotannon puutteisiin, joita välittyy Caenorhabditis elegansin redox-signalointi. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EY; Star, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, HR Sepsis liittyy mitokondrioiden DNA-vaurioihin ja vähentyneeseen mitokondriomassaan sepsis-AKI-potilaiden munuaisissa. Crit. Hoito 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Han, F. Mitokondrioiden DNA-välitteinen tulehdus akuutissa munuaisvauriossa ja kroonisessa munuaistaudissa. Oksid Med. Solu Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Allaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; et ai. Verihiutaleet vapauttavat mitokondriaalisia antigeenejä systeemisessä lupus erythematosuksessa. Sci. Käännös Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. DNA-katkojen korjaaminen katkeamisen aiheuttamalla replikaatiolla. Annu. Rev. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Z.; Ren, J. Mitokondriaalinen DNA maksatulehduksessa ja oksidatiivisessa stressissä. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Jep, CT; Lin, WR Mitokondrioiden DNA:n toiminnallinen rooli syövän etenemisessä. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; et ai. Villityypin mitokondrioiden DNA-muunnelmien heteroplasmia hiirillä aiheuttaa metabolisen sydänsairauden, johon liittyy keuhkoverenpainetauti ja heikkous. Levikki 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Z.; Xu, J.; Sun, Y.; Hu, H.; Wang, P.; Xia, Y.; Pan, X.; Tang, W.; Chen, Z.; et ai. Ikääntyneiden makrofagien viallinen mitofagia edistää mitokondrioiden DNA:n sytosolista vuotoa aktivoimaan STING-signaloinnin maksan steriilin tulehduksen aikana. Aging Cell 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Heteroplasmiset mitokondrioiden DNA-mutaatiot frontotemporaalisessa lobardegeneraatiossa. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Mitokondrioiden DNA-metylaatio ja ihmisten sairaudet. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. Mitokondrioiden metabolomiikka paljastaa beeta-nikotiiniamidin mononukleotidiaineenvaihdunnan roolin mitokondrioiden DNA:n replikaatiossa. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Sun, J.; Guallar, E.; Arking, DE Ajatteleminen ytimen ulkopuolella: Mitokondrioiden DNA:n kopiomäärä terveydessä ja sairauksissa. Mitochondrion 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, A.; Kandettu, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Mitokondrioiden DNA:n replikaatio- ja korjausvirheet: Kliiniset fenotyypit ja terapeuttiset toimenpiteet. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A.; Abati, E.; Comi, GP; Corti, S.; Ronchi, D. Mitokondrioiden DNA:n homeostaasin heikkeneminen ja dopaminerginen toimintahäiriö: vapina tasapaino. Aging Res. Rev. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; et ai. Lisääntynyt dNTP-pooli pelastaa mtDNA:n ehtymisen ihmisen POLG-puutteellisissa fibroblasteissa. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Shpilka, T.; Du, Y.; Naresh, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Luk, K.; Lavelle, J.; et ai. LONP-1 ja ATFS-1 ylläpitävät haitallista heteroplasmiaa edistämällä mtDNA:n replikaatiota dysfunktionaalisissa mitokondrioissa. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manes, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Bocquet, B.; et ai. Hallitsevat mutaatiot mtDNA-ylläpitogeenissä SSBP1 aiheuttavat optista surkastumista ja homeopatiaa. J. Clin. Tutki. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenkovic, D.; Misic, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanassov, I.; et ai. Mitokondrioiden yksijuosteinen DNA:ta sitova proteiini on välttämätön mtDNA:n replikaation alkamiselle. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Kamps, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown Results in Reduction of mtDNA Copy Number, OXPHOS-puutos ja poikkeavuuksia seeprakalan alkioissa. Edessä. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Mitokondrioiden DNA:n dynamiikka uudelleenohjelmoinnissa pluripotenssiin. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, H.; Mori, T. Uusi ND1-mitokondrion DNA-mutaatio periytyy äidin kasvuhormonin siirtogeneesissä amagolohen (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Kvantitatiivinen vaihtelu m.3243A:ssa > G-mutaatio tuottaa erillisiä muutoksia energia-aineenvaihdunnassa. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. Mitokondriaalinen DNA on elintärkeä liikkeellepaneva voima iskemia-reperfuusiovauriossa sydän- ja verisuonisairauksissa. Oksid. Med. Solu Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C mitokondrioissa tRNAPhe edistää eristettyä kroonista munuaistautia ja hyperurikemiaa. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huang, Q.; et ai. MtDNA-kontrollialueen mutaatioprofilointi paljastaa kasvainspesifisen evoluutiovalinnan, joka liittyy mitokondrioiden toimintahäiriöihin. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Kontingenssi ja valinta mitokondrioiden genomidynamiikassa. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, AK; Ferguson, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. ER-lysosomin lipidinsiirtoproteiini VPS13C/PARK23 estää poikkeavaa mtDNA-riippuvaista STING-signalointia. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW;Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; et ai. BAK/BAX-makrohuokoset helpottavat mitokondrioiden herniaatiota ja mtDNA-effluksia apoptoosin aikana. Tiede 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, HE; Wang, X.; Kerkhofs, M.; et ai. VDAC-oligomeerit muodostavat mitokondriohuokosia vapauttamaan mtDNA-fragmentteja ja edistämään lupuksen kaltaista sairautta. Tiede 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Louis, C.; Low, R.; Mockingg, J.; De Nardo, D.; et ai. TDP-43 laukaisee mitokondrioiden DNA:n vapautumisen mPTP:n kautta aktivoidakseen cGAS/STING:n ALS:ssä. Cell 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Rekombinaasiavusteisen amplifikaation kehittäminen yhdistettynä lateraalivirtausmittatikkumääritykseen afrikkalaisen sikaruton viruksen nopeaa havaitsemista varten. Biomed. Ympäristö. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidson, S.; Yu, CH; Booty, L.; et ai. Organellaarinen homeostaasi ja luontainen immuunitunnistus. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleufer, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, M.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS aktivoidaan DNA:lla pituudesta riippuvalla tavalla. Embo. Tasavalta 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. Syklinen GMP-AMP endogeenisenä toisena sanansaattajana sytosolisen DNA:n synnynnäisessä immuunisignaalissa. Annu. Rev. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia, L.; McWhirter, SM; Katibah, GE; Corn, JE; Woodward, JJ; et ai. SLC19A1 kuljettaa immunoreaktiivisia syklisiä dinukleotideja. Luonto 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, P.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Toll-like reseptorin 9 puutos indusoi osteoklastista luukatoa suoliston mikrobiotaan liittyvän systeemisen kroonisen tulehduksen kautta. Bone Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, N.; Lowin, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Schneider, M.; Pongratz, G. Endogeenisesti tuotetut katekoliamiinit parantavat TLR9-aktivoitujen B-solujen säätelytoimintoa .n. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitokondriot systeemisen tulehduksen ja elinten ristiinpuhumisen välittäjinä akuutissa munuaisvauriossa. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Mitokondrioiden DNA:n rooli septisessä AKI:ssa Toll-Like Receptorin kautta. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P.; Toy, R.; Jhita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Beach, A.; Blanchard, EL; Moore, SG; Gaul, DA; Santangelo, PJ; et ai. TRAF6-IRF5-kinetiikka, TRIF ja biofyysiset tekijät ohjaavat synergistisiä synnynnäisiä vasteita hiukkasvälitteiselle MPLA-CpG-esittelylle. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Molecular Mechanisms of mtDNA-Mediated Inflammation. Cells 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min., W. Brownin rasvaisen TRX2-puutos aktivoi mtDNA-NLRP3:n heikentämään termogeneesiä ja suojaamaan ruokavalion aiheuttamalta insuliiniresistenssiltä. J. Clin. Sijoittaa. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Sun, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Hän, Y.; Zheng, Y.; Joo, X.; Bao, Q.; et ai. Perfluorialkyyliainesaasteet aktivoivat synnynnäistä immuunijärjestelmää AIM2-tulehduksen kautta. Nat. Commun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Zuscik, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ DNA-metyylitransferaasi 3b säätelee nivelruston homeostaasia muuttamalla aineenvaihduntaa. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Sinä, D.; Jung, BC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. DNMT3A:n välttämätön rooli kestävyysharjoituksessa tukahduttamalla. g ALDH1L1-välitteinen oksidatiivinen stressi. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Lyhytaikaisen henkilökohtaisen ilmansaasteille altistumisen vaikutukset verihiutaleiden mitokondrioiden DNA:n metylaatiotasoihin ja L-arginiinilisäyksen mahdolliseen lieventämiseen. J. Hazard. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Peng, X.; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; et ai. Mitokondrioiden biologiset ja epigeneettiset muutokset, jotka liittyvät ihmisen alkion keuhkojen fibroblastien solujen replikaatioon ja vetyperoksidin aiheuttamaan ennenaikaiseen vanhenemiseen. Ecotoxicol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W.; Wang, X.; Dong, S.; Liu, X.; Yang, T.; Xu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Zhao, D.; et ai. Maksan mitokondrioiden ND6:n hypermetylaatio aiheuttaa systeemistä insuliiniresistenssiä. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; Song, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z.; Gu, X. Mitokondrioiden DNA metylaatio drift ja postoperatiivinen delirium hiirillä. euroa J. Anesthesiol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, X.; Sun, R.; Ren, Z.; Wang, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; et ai. Vähentynyt mitokondrioiden D-silmukan alueen metylaatio välittää mitokondrioiden DNA:n kopioluvun kasvua CADASILissa. Clin. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 ja Guohua Ding 1,2,

1 Division of Nephrology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Kiina

2 Wuhanin yliopiston nefrologian ja urologian tutkimuslaitos, Wuhan 430060, Kiina