Osa 3 Endoteelisolujen toimintahäiriö ja lisääntynyt kardiovaskulaarinen riski potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus
Jun 08, 2023
2. Oksidatiivinen stressi
Oksidatiivinen stressi määritellään epätasapainoksi prooksidanttien ja antioksidanttien välillä. Prooksidanttien lisääntyminen sekä reaktiivisten happilajien (ROS) ja reaktiivisten typpilajien muodostuminen vaikuttaa solujen aineenvaihduntaan ja voi laukaista vakavia soluvaurioita ja apoptoosia.122 Se voi johtua mitokondrioiden toimintahäiriöstä, joka johtaa kohonneisiin superoksiditasoihin ja lisääntyneeseen aktiivisuuteen. NOX (NADPH-oksidaasi), mikä lisää vetyperoksiditasoja sekä eNOS- irtoamisen kautta, mikä johtaa peroksinitriitin tuotantoon.122
Verisuonistoon NOX on tärkein ROS123:n synnyttäjä. Seitsemästä NOX-isoformista endoteelisolut ilmentävät 4:ää: NOX-1 (NADPH-oksidaasi 1), NOX-2, NOX{{6 }} ja NOX-5, jossa NOX-4 on selkeimmin ilmennyt alatyyppi endoteelisoluissa.123 124 Erityisesti NOX-2 ja NOX-4 liittyvät usein initiaatioon ja kardiovaskulaaristen komplikaatioiden eteneminen.124 Pidentynyt NOX-aktivaatio, esim. tulehdusvälittäjien, kuten TNF-:n, stimuloinnin kautta, lisää ROS-tuotantoa endoteelisoluissa ja välittää siten NF-KB-signalointia, tehostaen verisuonitulehdusta ja indusoimalla tulehduksen ja oksidatiivisen stressin noidankehän.125,126 Lisäksi useiden ureemisten toksiinien on kuvattu laukaisevan tulehduksen ja pitkittyneen NOX-aktivaation johtavan oksidatiiviseen stressiin endoteelisoluissa.127 Laajan yleiskatsauksen eri NOX-isoformeista CVD:ssä katsomme Zhang et al.:n yksityiskohtaiseen katsaukseen. 128
Viime aikoina ROS:n aiheuttamaa ROS:n vapautumista, joka on NOX-entsyymeistä johdetun ROS:n ja mitokondrioiden välisen solunsisäisen viestinnän muoto, on esitetty syöttömekanismina ROS-signaloinnin ylläpitämiseksi ja vahvistamiseksi.123 CKD:n yhteydessä, jossa systeemiset AGE-tasot ovat lisääntyneet, endoteelisolut AGE:illa stimuloitujen NOX-2-, sytosolisten ja mitokondrioiden ROS-tasot lisääntyivät, mutta mitokondrioiden sirtuiinin-3 tasot laskivat. Sirtuiini-3-salpauksen analyysi viittaa mitokondrioiden ROS-osuuden osuuteen sytoplasman ROS-tuotannossa. .129
Lisäksi eNOS:n irtoaminen indusoituu CKD-välitteisten LDL:n (pientiheyksisen lipoproteiinin) ja HDL:n (korkean tiheyden lipoproteiinin) posttranslationaalisten modifikaatioiden kautta, mikä johtaa lisääntyneeseen endoteelin ROS-tuotantoon130–132 (translation jälkeiset modifikaatiot kuvataan tarkemmin alla). Lopuksi antioksidanttimekanismien väheneminen voisi lisätä yleistä oksidatiivista stressitasoa. Esimerkiksi potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaistauti, vähenee NRF-2 (nukleaarinen tekijä erytroidi 2-liittyvä tekijä-2), joka suojaa soluja oksidatiiviselta stressiltä.133 134 NRF:n indusointi{{10} } polku endoteelisoluissa voisi siksi olla uusi terapeuttinen lähestymistapa tulehdussairauksien, kuten ateroskleroosin, hoitoon suojaamalla endoteelia oksidatiivisilta vaurioilta, kuten kohdassa 135 esitetään.
Näiden pro-/antioksidatiivisen tasapainon häiriöiden perusteella myös kroonisen taudin122 yhteydessä oksidatiivisen stressin uskotaan olevan tärkeä tekijä sydän- ja verisuonisairauksiin yleisväestössä sekä CKD-potilailla.122,136
Napsauta tästä saadaksesi Cistanchen edut
3. Ureemiset toksiinit
Uremic toxins are broadly defined as substances of organic or inorganic origin that accumulate in the circulation due to kidney function decline and/or increased production, with harmful effects on the body. Currently >Tällaisia liuenneita aineita on tunnistettu 140.137 Kaiken kaikkiaan ureeminen miljöö laukaisee tulehdusta edistäviä vaikutuksia (esim. VCAM-1 ja CC-motiivi kemokiiniligandi 2:n ilmentyminen), NOX-ilmentymistä ja ROS-tuotantoa sekä alentanut antioksidanttientsyymiaktiivisuutta endoteelisolut, kuten on osoitettu inkuboitaessa endoteelisoluja ureemisen seerumin kanssa in vitro (taulukko 2).127 145 Lisäksi kroonista munuaistautia sairastavilta potilailta kerätty ureeminen seerumi vähentää asteittain endoteelin glykokalyksin korkeutta ja lisää CKD-vaihetta ja lisää myös glykokaliksin jäykkyyttä kuin plasmakalvon alla olevasta aktiinirikkaasta aivokuoresta in vitro. Tämä, samoin kuin ureemisen seerumin aiheuttama eNOS:n ja NO:n tuotannon väheneminen in vitro, voitaisiin torjua estämällä mineralokortikoidireseptorit ja epiteelin Na plus -kanava sen alavirran kohteena.146
Harlacherin et al.127 äskettäisessä systemaattisessa katsauksessa kuvattiin yksityiskohtaisesti tunnetut ureemiset toksiinit, joilla on haitallisia vaikutuksia endoteeliin. Tämä paljasti, että ureemiset toksiinit, kuten p-kresyylisulfaatti, indoksyylisulfaatti, syanaatti, AGE:t, asymmetrinen dimetyyliarginiini ja virtsahappo, aiheuttavat oksidatiivista stressiä (ROS-tuotanto, NOX-aktivaatio) ja tulehdusta ja edistävät tulehduksellisten leukosyyttien kiinnittymistä endoteeliin.127,145 , osa näistä ureemisista toksiineista vähentää endoteelisolujen lisääntymiskykyä ja voi laukaista solukuoleman. Syanaatti myös tehostaa endoteelin protromboottisia vaikutuksia laukaisemalla TF:n ja PAI:n ilmentymisen-1.127 Nämä ureemiset toksiinit aktivoivat taustamekanismeina MAPK:ta [mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi]/NF-KB, RAGE, CREB ( cAMP-vasteelementtiä sitova proteiini)/ATF1 (AMP-riippuvainen transkriptiotekijä 1) ja AhR (aryylihiilivetyreseptori) -riippuvaiset reitit endoteelisoluissa (taulukko 2),127,145, joiden tiedetään indusoivan muun muassa oksidatiivista stressiä ja tulehdusta. Indoksyylisulfaatti myös säätelee liuenneen aineen kantajaperheen 22 jäsenen 6 (OAT1 [orgaaninen anionin kuljettaja 1]) endoteelin ekspressiota. Se on kalvonkuljettajamolekyyli, joka välittää p-kresyylisulfaatin ja indoksyylisulfaatin soluunottoa.145
Lisäksi AGE:iden osoitettiin lisäävän endoteelin läpäisevyyttä ja indusoivan endoteelin vanhenemista, kuten vanhenemiseen liittyvä -galaktosidaasivärjäys ja vanhenemiseen liittyvien proteiinien p53, p21 ja p16.152 p-kresyylisulfaatti, indoksyylisulfaatti, AGE-syaani ja ekspressio osoittavat. virtsahappo vähensi eNOS:n ilmentymistä ja aktiivisuutta, mikä vähensi NO:n biologista hyötyosuutta ja lisäsi verisuonten jäykkyyttä.127 Samalla linjalla ureeminen toksiini kinureniini laukaisi superoksidin tuotannon lisääntymisen verisuonistoon ainakin osittain AhR-riippuvaisen signaloinnin kautta endoteelisoluissa, vähentää siten NO-välitteistä verisuonten rentoutumista.144 Krooninen munuaistautia sairastavilla potilailla kinureniinin pitoisuus plasmassa korreloi positiivisesti sICAM-1, sVCAM-1, vWF ja trombomoduliini kanssa endoteelisolujen toimintahäiriön merkkiaineina.153
Yhdessä tämä viittaa ureemisten toksiinien merkittävään osuuteen CKD-potilaiden sydän- ja verisuoniriskiin. Meta-analyysitutkimukset päättelivät ureemisen toksiinin p-kresyylisulfaatin merkittävän yhteyden sydän- ja verisuoniriskiin potilailla, joilla on krooninen sydänkohtaus,154, kun taas indoksyylisulfaatti ja asymmetrinen dimetyyliarginiini korreloivat kokonaiskuolleisuuden kanssa, mutta ei sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen.154,155
4. Posttranslational modifikations
Ureminen toksiinin kertyminen ja oksidatiivinen stressi CKD:ssä eivät ainoastaan laukaise tulehdusta edistäviä signalointia, vaan myös indusoivat translaation jälkeisiä modifikaatioita, jotka voivat muuttaa kohteena olevien proteiinien sekä lipoproteiinipartikkelien toimintaa. Esimerkiksi CKD-potilaiden lisääntyneiden ureapitoisuuksien laukaisemana solunsisäinen lajittelureseptorisortiliini karbamyloituu CKD:ssä. Karbamyloitu sortiliini edistää VSMC:n kalkkeutumista in vitro, ja se liittyy lisääntyneeseen sepelvaltimoiden kalkkeutumiseen CKD-potilailla.156 Myös PTM:ien on havaittu vaikuttavan negatiivisesti lipoproteiinipartikkelien toimintaan kroonisessa munuaissairauspotilailla, millä on negatiivinen vaikutus endoteelin terveyteen. Sekä LDL- että HDL-partikkelit hapettuvat ja karbamyloituvat kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla157, mikä johtuu lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä ja plasman ureapitoisuuksista kroonisessa munuaissa. oxLDL tunnetaan hyvin inflammatorisista vaikutuksistaan sekä CVD- että CKD-potilailla. 157 158 Karbamyloitu LDL, mutta ei natiivi LDL, heikensi endoteeliriippuvaista verisuonirelaksaatiota ja tehosti ROS-tuotantoa NADPH-oksidaasin aktivoitumisen ja eNOS-irtautuman LOX{5}}-reseptorin kautta. .130 Karbamyloidun LDL:n osoitettiin myös indusoivan autofagiaa, solukuolemaa ja DNA-fragmentaatiota endoteelisoluissa.159 Lisäksi se tehosti trombiinin muodostumista ja vaurioiden aiheuttamaa veritulpan muodostumista hiirimallissa sekä lisäsi TF:n ja PAI:n tuotantoa. {9}} endoteelisoluissa LOX:n kautta-1.160
HDL:llä on anti-inflammatorisia ja proliferatiivisia vaikutuksia endoteelisoluissa, kun taas 130 161 oxHDL (hapetettu HDL) laukaisi NOX2-välitteisen ROS-tuotannon sekä proinflammatorisen NF-κB-signaloinnin ja sytokiinien ilmentymisen endoteelisoluissa LOX{{6:n kautta. }}.131 Tällä linjalla karbamyloitu HDL vähensi endoteelin migraatiota ja proliferaatiota.161 Myös CKD-potilaiden HDL osoitti rikastumista proinflammatorisessa proteiinissa SAA (seerumin amyloidi A) sekä ureemisessa toksiinissa SDMA. SDMA-rikastettu HDL ja CKD-HDL lisäsivät ROS:ia NADPH-oksidaasin aktivoitumisen kautta ja vähensivät endoteelin NO-tuotantoa TLR2:n kautta in vitro. Toisin kuin terveiltä luovuttajilta saatu HDL, SDMA:lla rikastettu HDL ja CKD-HDL eivät tukeneet endoteelin korjausta kaulavaltimon vaurion jälkeen hiirimallissa.132
Yhteenvetona voidaan todeta, että CKD:n aiheuttamat muutokset lipoproteiinipartikkeleissa tekevät LDL:stä vieläkin haitallisemman hiukkasen ja muuttavat HDL:n suojaavasta hiukkasesta vahingolliseksi lipoproteiinipartikkeliksi. Lisätietoa ja lisämuutoksia lipoproteiinipartikkeleissa kroonisessa munuaissairauspotilailla on äskettäin Noelsin et al.157 tekemässä yksityiskohtaisessa katsauksessa.
Cistanche-uute
5. Metabolinen asidoosi
Esiintyvyys on 39 prosenttia esidialyysipotilailla, joilla on glomerulussuodatusnopeus<20, chronic metabolic acidosis is a common complication in patients with advanced CKD,162 although it is consistently underdiagnosed and undertreated.163 It is caused by reduced excretion of metabolically produced acids, leading to decreased systemic bicarbonate levels. Metabolic acidosis in CKD has been associated with CKD progression as well as with an increased risk of adverse cardiovascular events, including heart failure.164,165 On a molecular level, chronic metabolic acidosis has been shown to induce ammonia genesis and to increase the production of angiotensin II, aldosterone, and endothelin-1, to enhance net acid excretion.166 However, sustained upregulation of these mediators exerts proinflammatory and profibrotic effects on the kidney, thus again contributing to CKD progression. Furthermore, these mediators exert proinflammatory and vasoconstrictive effects on the endothelium.167,168 Also, in vitro studies revealed acidosis to trigger proinflammatory NF-κB signaling, endoplasmic reticulum stress, and the unfolded protein response in the endothelium via the proton-sensing receptor GPR4.169,170 Specifically extracellular acidification inhibited store-operated Ca2+ entry through divalent cation channels and thereby interfered with agonist-mediated production of the protective factors NO and prostaglandin I 2 by endothelial cells.171 A pilot study identified an improvement of endothelial function in CKD stage 3b-4 patients upon sodium bicarbonate treatment for 6 weeks, as detected by a 1.8% increase in brachial artery flow-mediated dilation. Overall effects on cardiovascular outcomes were not examined.172
6. Sympaattinen hermotoiminta
Sympaattinen hermoaktiivisuus – esimerkiksi plasman norepinefriinin tai katekoliamiinien pitoisuuksilla mitattuna – lisääntyy yhdessä munuaisten toiminnan heikkenemisen kanssa, minkä mahdollisesti laukaisee muun muassa lisääntynyt reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän signalointi, vähentynyt NO:n biologinen hyötyosuus ja lisääntynyt oksidatiivinen stressi.173 174 Lisääntynyt sympaattisen hermon aktiivisuus edistää verenpainetautia, mutta myös verenpainevaikutuksista riippumatta korkea sympaattisen hermon aktiivisuus liittyy kroonisen taudin etenemiseen sekä kohonneeseen kardiovaskulaariseen riskiin sekä esidialyysi- että dialyysipotilailla.173,175,176. lisää verisuonten jäykkyyttä, kuten Kaur et al.173 tarkastelevat yksityiskohtaisesti.173 Eläinmalleissa sympaattisen hermon toiminnan estäminen vähensi mikrovaskulaarista harvinaistumista.49 Lisäksi in vitro -tutkimukset osoittivat, että korkeat tasot katekoliamiinin välittäjäaineita laukaisevat endoteelin adrenergisiä reseptoreita, mikä johtaa endoteelin läpäisyyn ja glykokalyyksiin. endoteelisolujen menetys.177 Yhdessä nämä havainnot viittaavat myös lisääntyneen sympaattisen hermon toiminnan osuuteen CKD:n endoteelin toimintahäiriössä.
Cistanche tubulosa
7. Verisuonten ikääntyminen
Vaikka ikääntyminen on luonnollinen prosessi, CKD:n tapauksessa se kiihtyy. Solujen ikääntymisen ja sitä seuraavan toiminnan heikkenemisen indikaattori on telomeerien pituus. Telomeerien pituuden lyheneminen voi ajaa endoteelisolut vanhenemaan, jolle on tunnusomaista stabiili solukasvun pysähtyminen ja tulehdusta edistävä fenotyyppi.178 Vaikka telomeerien lyhenemistä on havaittu kroonisessa munuaissairaudessa iästä riippumatta179, äskettäinen meta-analyysi osoitti paradoksaalisen yhteyden kroonisen taudin välillä. ja telomeerien pituus. Sellaisenaan kirjoittajat olettivat, että munuaisten toiminnan heikkenemiseen liittyvää telomeerien lyhenemistä todennäköisesti kompensoivat solujen telomeerien korjaavat mekanismit potilailla, jotka elävät pidempään CKD:n kanssa,180 mutta lisätutkimusta tarvitaan. Lisäksi on epäselvää, missä määrin telomeerien lyhenemistä tapahtuu endoteelikerroksessa heikentyneen munuaisten toiminnan seurauksena.
Ennenaikainen ikääntyminen johtuu osittain systeemisestä tulehduksesta ("tulehduksesta").79 Päinvastoin, vanhenevat solut voivat kehittää ikääntymiseen liittyvän erittyvän fenotyypin vapauttaakseen muun muassa tulehdusta edistäviä sytokiineja, kasvutekijöitä ja liukoisia reseptoreita, jotka myötävaikuttavat paikalliseen sekä systeeminen tulehdus, joka kiihdyttää kudosvaurioita kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla.80
Lisäksi kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Klotho on vähentynyt. Klotho on suojaava proteiini, jolla on antioksidanttisia, antiapoptoottisia ja vanhenemista estäviä vaikutuksia, myös endoteelisoluja kohtaan,181 ja sen ehtyminen on ratkaiseva tekijä kroonisessa taudissa ennenaikaisessa verisuonten ikääntymisessä.80 182 183 Shin et al:n eläintutkimukset yhdistävät Klothon vähenemisen autofagian väheneminen. Varhainen Klothon antaminen lisäsi autofagivuon induktiota akuutin munuaisvaurion yhteydessä ja suojasi munuaisvaurion etenemiseltä CKD:ksi, mikä viittaa Klothon antamiseen mahdollisena hoitona akuutin munuaisvaurion jälkeen munuaisten vajaatoiminnan käänteessä.184 Häiriintynyttä autofagista virtausta aiheuttavat lisäksi ureemiset toksiinit, kuten kuten indoksyylisulfaatti, p-kresyylisulfaatti ja indolietikkahappo, mikä johtaa hapettuneiden proteiinien ja organellien kertymiseen ja lisää endoteelisolujen herkkyyttä oksidatiiviselle stressille.185
Klothon ehtymiseen aortan endoteelisoluista ja sileistä lihassoluista liittyy merkittävä SIRT1:n (sirtuiini-1) väheneminen. Kuten Klotho, SIRT1 on anti-inflammatorinen, antioksidantti, antiapoptoottinen ja vanhenemista estävä; se estää NADPH-oksidaasien aktivaatiota ja estää ROS:n tuotannon endoteelisoluissa.186 SIRT1:n estäminen laukaisi proinflammatorisen fenotyypin, jota havainnollistaa lisääntynyt ROS-tuotanto aortan endoteelisoluissa ja vähentynyt endoteelista riippuvainen verisuonten rentoutuminen heikentyneen NO-tuotannon vuoksi.187,188 Beyon tulehdukselta, oksidatiiviselta stressiltä ja vanhenemiselta, SIRT1 suojaa myös CKD:hen liittyvältä fibroosilta ja verisuonten kalkkeutumisesta, mikä viittaa siihen, että SIRT1 on mahdollinen tulevaisuuden terapeuttinen kohde CKD:lle.186
8. Sileät lihakset – endoteelin vuorovaikutus ja verisuonten kalkkiutuminen
Verisuoniston sisällä endoteelisolut ja VSMC:t voivat kommunikoida kaksisuuntaisesti.189 Tietoja VSMC-viestinnästä endoteelisoluihin, VSMC:iden kanssa yhteisviljellyt endoteelisolut ilmentävät lisääntyneitä MMP-2- ja MMP-9-tasoja.190 Synteettiset VSMC:t tuottavat tulehdusta edistävää IL{ {4}} ja IL-6, jotka indusoivat NF-κB:n aktivaatiota ja E-selektiinin ilmentymistä yhteisviljeltyissä endoteelisoluissa.191 Myös mekaanisen stressin aiheuttama mikropartikkelituotannon VSMC:t indusoivat tulehdusta estäviä vasteita endoteelisoluissa.192 Näistä havainnoista huolimatta. VSMC-muutosten kokonaisvaikutus endoteelisolujen toimintahäiriöihin CVD:ssä on edelleen epäselvä. Tämä pätee myös CKD:n yhteydessä. CKD-potilailla esiintyy usein mediaalista verisuonten kalkkeutumista, esimerkiksi 88 prosentilla 20–30-vuotiaista dialyysipotilaista.193 Mediaalinen verisuonten kalkkeutuminen liittyy lisääntyneeseen verisuonten jäykkyyteen sekä kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen kroonista munuaistautipotilailla.194 195 Kun taas verisuonten vaikutus endoteelin toimintaan kohdistuvaa kalkkeutumista ei tietojemme mukaan ole tutkittu, toimintahäiriöinen endoteelisolukerros myötävaikuttaa mediaaliseen kalkkeutumiseen. Esimerkiksi endoteelisolujen tuottama NO estää VSMC:n kalkkeutumista.196 Myös L-NAME:n eNOS-välitteisen NO-tuotannon estäminen lisää varfariinin aiheuttamaa mediaalista kalkkeutumista rotilla197, ja varfariini laukaisee verisuonten kalkkeutumisen häiritsemällä kalkkeutumisen estäjän aktivoitumista. matriisin GLA-proteiini. Kuten edellä on käsitelty, CKD:ssä endoteelisolut osoittavat vähentynyttä eNOS-ilmentymistä ja -aktivaatiota, mikä johtaa esimerkiksi NO:n biologisen hyötyosuuden alenemiseen, mikä laukaisee esimerkiksi ureemiset toksiinit sekä hyper- ja hypofosfatemia.127 Lisäksi ureemiset toksiinit voivat laukaista endoteelitulehduksen127. tulehdusvälittäjät, kuten TNF- ja IL-1, joiden on raportoitu pystyvän herkistämään endoteelisoluja BMP-indusoidulle osteogeeniselle erilaistumiselle osteoprogenitorisoluiksi, mikä voisi edistää verisuonten kalkkeutumista.198
Standardoitu Cistanche
FARMAKOLOGISTEN INTERVENTIOIDEN VAIKUTUS ENDOTEELISOLUJÄRJESTELMÄÄN CKD:ssa
Ottaen huomioon endoteelin tehtävän verisuoniterveyden portinvartijana, sen eheyden säilyttäminen farmakologisilla toimenpiteillä voisi osaltaan lievittää CKD-potilaiden kardiovaskulaarista riskiä. Lääkkeitä, joita annetaan CKD-potilaille samanaikaisten sairauksien, kuten verenpainetaudin, hyperlipidemian ja diabeteksen hoitoon, on tutkittu laajasti endoteelisolujen toiminnan valossa. Tästä johtuen verenpainetta alentavien, lipidejä alentavien (statiinien) ja verensokeria alentavien lääkkeiden suorat ja epäsuorat endoteelia suojaavat vaikutukset on dokumentoitu hyvin.199 Näistä endoteeliin kohdistuvista myönteisistä vaikutuksista vastuussa olevien mekanismien kattavaa katsausta varten viittaamme äskettäiseen katsaukseen, jonka Xu et al.199 Myös kroonisen taudin yhteydessä on havaittu antihypertensiivisten lääkkeiden endoteelia suojaavia vaikutuksia statiinilisähoidon kanssa tai ilman sitä,200 201, vaikka on huomattava, että ACE:n estäjät – mutta eivät angiotensiinireseptorin salpaajat – lisäsivät tulehdusta estävää epäsymmetriaa. dimetyyliarginiinitasot hemodialyysipotilailla.202
Viime vuosina SGLT2:n (natrium-glukoosin yhteiskuljettajan-2) estäjät ovat saaneet paljon huomiota sydän- ja verisuonijärjestelmää ja munuaisia suojaavien vaikutustensa vuoksi. Myös kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla SGLT2-estäjät liittyivät sydämen ja verisuonten ja munuaisten terveyden paranemiseen diabeteksen tilasta riippumatta.203 Mitä tulee endoteelia suojaaviin vaikutuksiin, äskettäinen meta-analyysi osoitti, että hoito SGLT2-estäjällä dapagliflotsiinilla paransi tehoa. Suu- ja sorkkatauti tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.204 Kliininen tutkimus PROCEED on parhaillaan käynnissä sen selvittämiseksi, pystyvätkö SGLT2:n estäjät myös parantamaan endoteelin toimintaa diabeetikoilla ja kroonisesti kroonisesti kroonisesti. voisi ehkäistä ureemisen seerumin altistuksen aiheuttamaa oksidatiivisen stressin lisääntymistä ja endoteelin typpioksidin biologisen hyötyosuuden vähenemistä, mutta taustalla olevat mekanismit ovat edelleen epäselviä.206
Mineralokortikoidireseptorin antagonisteilla, jotka ovat kaliumia säästäviä diureetteja, on osoitettu olevan myös endoteelia suojaavia vaikutuksia. Potilailla, joilla oli stabiili lievä tai keskivaikea krooninen sydämen vajaatoiminta, spironolaktonihoito paransi endoteeliriippuvaista vasodilataatiota ja lisäsi NO:n bioaktiivisuutta.207 Myös CKD:n yhteydessä on havaittu mineralokortikoidireseptoriantagonistien endoteelia suojaavia vaikutuksia. Pienellä ryhmällä stabiileja kroonisia hemodialyysipotilaita 4 kuukauden spironolaktonihoito johti endoteelin toiminnan paranemiseen laskimotukoksen pletysmografialla arvioituna.208 Munuaisten vajaatoiminnan eläinmalleissa spironolaktoni ja hienompi enoni paransivat endoteelin toimintahäiriötä lisäämällä biosaatavuutta ja NO:ta. vähentää oksidatiivista stressiä.129,209,210
Mitä tulee tulehdukseen kohdistuviin lääkkeisiin, IL-1 / rilonaseptin salpaus 12 viikon ajan CKD3-4-potilailla paransi olkapäävaltimon suu- ja sorkkatautia ja alensi hsCRP:n systeemistä tasoa sekä NADPH-oksidaasin ekspressiota endoteelissä. 211 Allopurinolilla, ksantiinioksidaasin estäjällä, jota käytetään hyperurikemian hoitoon, on ristiriitaisia tuloksia sen endoteelivaikutuksista. Tutkimukset eivät raportoineet vaikutusta212 213 tutkimuksiin, jotka osoittivat endoteelin toiminnan paranemista verisuonia laajentavien vasteiden suhteen potilailla, joilla on krooninen munuaistauti ja joita hoidettiin allopurinolilla 8 viikon ajan. tai 9 kuukautta.214 215 Samoin D-vitamiinin endoteelia suojaavista vaikutuksista on julkaistu ristiriitaisia tuloksia. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet endoteelin toiminnan paranevan D-vitamiinilisän myötä, mutta 216 217 muissa tutkimuksissa ei havaittu muutosta.218–220
Viime vuosina on aloitettu monia muita kliinisiä tutkimuksia, joissa on tutkittu monenlaisten farmakologisten toimenpiteiden tai ravintolisien ja/tai mukautusten vaikutuksia (esim. endoteliinireseptoriantagonismi, antioksidanttimolekyyli mitoQ, matala-AGE-ruokavalio, kasviperäiset lisäravinteet tai prebiootit ) CKD:n endoteelin toiminnasta; Tulokset eivät kuitenkaan aina olleet selkeitä tai niitä ei ole vielä raportoitu (perustuu www.clinicaltrials.gov-tietokannan hakuun endoteelin toimintaa mittaavien kroonisten munuaistautien kliinisistä tutkimuksista). Koska CKD:n vaikutukset endoteeliin ovat monitekijäisiä ja CKD-potilaspopulaatio on hyvin heterogeeninen, endoteelin eheyden suojaaminen ja ylläpitäminen saattaa edellyttää myös varhaista ja monitekijäistä lähestymistapaa.
Cistanche jauhe
PÄÄTELMÄT
Terve endoteelikerros on tärkeä portinvartija, joka estää sydän- ja verisuonitautien kehittymistä. CKD-potilailla on heikentynyt endoteelin suojatoiminto johtuen proinflammatorisesta, protromboottisesta ja ureemisesta ympäristöstä, joka johtuu heidän munuaisten toiminnan heikkenemisestä, mikä osaltaan lisää näiden potilaiden kardiovaskulaarista riskiä. Viimeisen vuosikymmenen aikana tutkimukset ovat alkaneet paljastaa solu- ja molekyylimekanismeja, jotka ovat endoteelisolujen toimintahäiriön taustalla CKD:ssä, tunnistaen haitallisten tulehdus- ja ureemisten välittäjien roolin, jotka lisääntyvät CKD:ssä, toisin kuin suojaavien tekijöiden väheneminen. Kliiniset tutkimukset, joissa arvioidaan valittujen farmakologisten interventioiden vaikutusta endoteelin toimintaan erityisesti kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, on aloitettu ja jatkuvat, ja ne keskittyvät esimerkiksi vähentämään endoteelin typpioksidin biologista hyötyosuutta sekä lisäämään tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. lisää näkemyksiä potilastasosta tulevina vuosina. Lisäksi prekliiniset ja kliiniset tutkimukset tukevat edelleen uusien terapeuttisten vaihtoehtojen kehittämistä paljastamalla uusia sairausmekanismeja, jotka lisäävät kardiovaskulaarista riskiä erityisesti tässä CKD-populaatiossa. Tähän tulisi myös keskittyä entistä enemmän immuuni-tromboosivuorovaikutusten tasoon endoteelin kanssa, joka on sydän- ja verisuoniterveyden portinvartija. Kaiken kaikkiaan näiden toimien pitäisi tukea kardiovaskulaarisen riskin vähentämistä edelleen tässä haavoittuvassa asemassa olevassa potilasjoukossa.
VIITTEET
122. Daenen K, Andries A, Mekahli D, Van Schepdael A, Jouret F, Bammens B. Oksidatiivinen stressi kroonisessa munuaissairaudessa. Pediatr Nephrol. 2019; 34:975–991. doi: 10,1007/s00467-018-4005-4
123. Fukai T, Ushio-Fukai M. Ristikeskustelu NADPH-oksidaasin ja mitokondrioiden välillä: rooli ROS-signalointissa ja angiogeneesissä. Solut. 2020; 9:1849. doi: 10,3390/solut9081849
124. Drummond GR, Sobey CG. Endoteelin NADPH-oksidaasit: mihin NOX:iin kohdistaa verisuonisairaudet? Trends Endocrinol Metab. 2014; 25:452–463. doi 10.1016/j.tem.2014.06.012
125. Vaziri ND. Syy-yhteys oksidatiivisen stressin, tulehduksen ja verenpainetaudin välillä. Iran J Kidney Dis. 2008; 2:1–10.
126. Zhao W, Feng H, Guo S, Han Y, Chen X. Danshenol A estää NOX4:n välittämää TNFalfan aiheuttamaa solujen välisen adheesiomolekyylin -1 (ICAM- 1) ilmentymistä endoteelisoluissa. Sci Rep. 2017;7:12953. doi: 10,1038/s{10}}
127. Harlacher E, Wollenhaupt J, Baaten C, Noels H. Ureemisten toksiinien vaikutus endoteelin toimintahäiriöön kroonisessa munuaissairaudessa: systemaattinen katsaus. Int J Mol Sei. 2022; 23:531. doi: 10.3390/ijms23010531
128. Zhang Y, Murugesan P, Huang K, Cai H. NADPH oksidaasit ja oksidaasin ylikuuluminen sydän- ja verisuonisairauksissa: uudet terapeuttiset kohteet. Nat Rev Cardiol. 2020; 17:170–194. doi: 10,1038/s41569-019-0260-8
129. Wang CC, Lee AS, Liu SH, Chang KC, Shen MY, Chang CT. Spironolaktoni parantaa endoteelin toimintahäiriötä estämällä AGE/RAGE-akselia kroonisen munuaisten vajaatoiminnan rottamallissa. BMC Nephrol. 2019; 20:351. doi: 10,1186/s12882-019-1534-4
130. Speer T, Owala FO, Holy EW, Zewinger S, Frenzel FL, Stähli BE, Razavi M, Triem S, Cvija H, Rohrer L et ai. Karbamyloitu matalatiheyksinen lipoproteiini indusoi endoteelin toimintahäiriötä. Eur Heart J. 2014;35:3021–3032. doi: 10.1093/eurheartj/ehu111
131. Pérez L, Vallejos A, Echeverria C, Varela D, Cabello-Verrugio C, Simon F. OxHDL säätelee LOX-1-ilmentymistä ja plasmakalvon lokalisaatiota mekanismilla, joka riippuu NOX/ROS/NF-κB-reitistä endoteelissä soluja. Lab Invest. 2019;99:421–437. doi: 10,1038/s{10}}
132. Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y et ai. Epänormaali suuritiheyksinen lipoproteiini indusoi endoteelin toimintahäiriötä aktivoimalla Tollin kaltaisen reseptorin-2. Immuniteetti. 2013; 38:754–768. doi 10.1016/j.immuni.2013.02.009
133. Aranda-Rivera AK, Cruz-Gregorio A, Pedraza-Chaverri J, Scholze A. Nrf2-aktivaatio kroonisessa munuaissairaudessa: lupaukset ja sudenkuopat. Antioksidantit (Basel). 2022;11:1112. doi: 10.3390/antiox11061112
134. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systemaattinen katsaus ydintekijän erytroidiseen 2- liittyvään tekijä 2:een (NRF2) ihmisen kroonisessa munuaissairaudessa: muutokset, interventiot ja suhde sairastuvuuteen. Nephrol Dial -siirto. 2022;37:904–916. doi: 10.1093/ndt/gfab031
135. Chen XL, Dodd G, Thomas S, Zhang X, Wasserman MA, Rovin BH, Kunsch C. Nrf2/ARE-reitin aktivointi suojaa endoteelisoluja hapettumisvauriolta ja estää tulehduksellista geeniekspressiota. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 290:H1862–H1870. doi: 10.1152/ajpheart.00651.2005
136. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Elefantti uremiassa: hapetusstressi yhdistävänä käsitteenä sydän- ja verisuonitautien uremiassa. Kidney Int. 2002;62:1524–1538. doi: 10.1046/j.{7}}.2002.00600.x
137. Duranton F, Cohen G, De Smet R, Rodriguez M, Jankowski J, Vanholder R, Argiles A; Euroopan ureemisten toksiinien ryhmä. Ureemisten toksiinien normaalit ja patologiset pitoisuudet. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1258–1270. doi: 10.1681/ASN.2011121175
138. Kasvain Z, Shimizu H, Enomoto A, Miyazaki H, Niwa T. Indoksyylisulfaatti säätelee ICAM-1 ja MCP-1 ilmentymistä oksidatiivisen stressin aiheuttaman NF-kappaB-aktivoinnin avulla. Olen J Nephrol. 2010; 31:435–441. doi: 10.1159/000299798
139. Masai N, Tatebe J, Yoshino G, Morita T. Indoksyylisulfaatti stimuloi monosyyttien kemoattraktanttiproteiinin-1 ilmentymistä ihmisen napalaskimon endoteelisoluissa indusoimalla oksidatiivista stressiä aktivoimalla NADPH-oksidaasi-ydintekijä-kB-reitin. Circ J. 2010;74:2216–2224. doi 10.1253/circa.cj-10-0117
140. El-Gamal D, Holzer M, Gauster M, Schicho R, Binder V, Konya V, Wadsack C, Schuligoi R, Heinemann A, Marsche G. Syanaatti on uusi endoteelin cam{2}} ilmentymisen indusoija. Antioxid Redox -signaali. 2012;16:129–137. doi 10.1089/ars.2011.4090
141. Saum K, Campos B, Celdran-Bonafonte D, Nayak L, Sangwung P, Thakar C, Roy-Chaudhury P, Owens Iii AP. Ureemiset edistyneet glykaation lopputuotteet ja proteiineihin sitoutuneet liuenneet aineet aiheuttavat endoteelin toimintahäiriötä estämällä Krüppel-kaltaista tekijää 2. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007566. doi: 10.1161/JAHA.117.007566
142. Guo ZJ, Niu HX, Hou FF, Zhang L, Fu N, Nagai R, Lu X, Chen BH, Shan YX, Tian JW, et ai. Edistyneet hapettumisproteiinituotteet aktivoivat verisuonten endoteelisoluja RAGE-välitteisen signalointireitin kautta. Antioxid Redox -signaali. 2008;10:1699–1712. doi 10.1089/ars.2007.1999
143. Ito S, Osaka M, Edamatsu T, Itoh Y, Yoshida M. Aryylihiilivetyreseptorin (AhR) ratkaiseva rooli indoksyylisulfaatin aiheuttamassa verisuonitulehduksessa. J Atheroscler Thromb. 2016; 23:960–975. doi 10.5551/jat.34462
144. Nakagawa K, Kobayashi F, Kamei Y, Tawa M, Ohkita M. Rotan rinta-aortan akuutti kynureniinialtistus indusoi verisuonten toimintahäiriöitä superoksidianionituotannon kautta. Biol Pharm Bull. 2022;45:522–527. doi: 10.1248/bpb.b21-01079
145. Stafim da Cunha R, Gregório PC, Maciel RAP, Favretto G, Franco CRC, Gonçalves JP, de Azevedo MLV, Pecoits-Filho R, Stinghen AEM. Ureemiset toksiinit aktivoivat CREB/ATF1:n endoteelisoluissa, jotka liittyvät krooniseen munuaissairauteen. Biochem Pharmacol. 2022;198:114984. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114984
146. Fels B, Beyer A, Cazaña-Pérez V, Giraldez T, Navarro-González JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et ai. Mineralokortikoidireseptori välittää kroonisen munuaissairauden vaikutukset endoteelin glykokaliksin nanomekaniikkaan. Int J Mol Sei. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659
147. Davel AP, Anwar IJ, Jaffe IZ. Endoteelinen mineralokortikoidireseptori: välittäjä verisuoniterveydestä sairauteen. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017; 26:97–104. doi: 10.1097/MNH.0000000000000306
148. Yang K, Nie L, Huang Y, Zhang J, Xiao T, Guan X, Zhao J. Ureemisen toksiinin indoksyylisulfaatin aiheuttaman endoteelisolujen toimintahäiriön parantaminen Klotho-proteiinilla. Toxicol Lett. 2012; 215:77–83. doi: 10.1016/j.toxlet.2012.10.004
149. El-Gamal D, Rao SP, Holzer M, Hallström S, Haybaeck J, Gauster M, Wadsack C, Kozina A, Frank S, Schicho R, et ai. Urean hajoamistuotteen syanaatti edistää endoteelin toimintahäiriötä. Kidney Int. 2014;86:923–931. doi 10.1038/ki.2014.218
150. Linden E, Cai W, He JC, Xue C, Li Z, Winston J, Vlassara H, Uribarri J. Endoteelin toimintahäiriö potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, johtuu edistyneestä glykaation lopputuotteiden (AGE) välittämästä endoteelin typpioksidin estämisestä syntaasi RAGE-aktivoinnin kautta. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:691–698. doi: 10.2215/CJN.04291007
151. Li P, Zhang L, Zhang M, Zhou C, Lin N. Virtsahappo tehostaa PKC-riippuvaista eNOS-fosforylaatiota ja välittää solujen ER-stressiä: virtsahapon aiheuttaman endoteelin toimintahäiriön mekanismi. Int J Mol Med. 2016;37:989–997. doi: 10.3892/ijmm.2016.2491
152. Cheng M, Yang Z, Qiao L, Yang Y, Deng Y, Zhang C, Mi T. AGE:t indusoivat endoteelisolujen vanhenemista ja endoteelisuojan toimintahäiriöitä miR-1-3-p/MLCK-signalointireittien kautta. Gene. 2023;851:147030. doi 10.1016/j.gene.2022.147030
153. Pawlak K, Mysliwiec M, Pawlak D. Kynurenine pathway - uusi yhteys endoteelin toimintahäiriön ja kaulavaltimon ateroskleroosin välillä kroonista munuaissairauspotilailla. Adv Med Sci. 2010;55:196–203. doi: 10,2478/v10039-010-0015-6
154. Lin CJ, Wu V, Wu PC, Wu CJ. Meta-analyysi kresyylisulfaatin (PCS) ja indoksyylisulfaatin (IS) yhteyksistä sydän- ja verisuonitapahtumiin ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta. PLoS One. 2015;10:e0132589. doi: 10.1371/journal.pone.0132589
155. Zhang H, Xiang S, Dai Z, Fan Y. Epäsymmetrinen dimetyyliarginiinitaso sydän- ja verisuonisairauksien tai kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden biomarkkereina potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus: meta-analyysi. Biomarkkerit. 2021;26:579–585. doi: 10.1080/1354750X.2021.1954694
156. Jankowski V, Saritas T, Kjolby M, Hermann J, Speer T, Himmelsbach A, Mahr K, Augusto Heuschkel M, Schunk SJ, Thirup S, et ai. Karbamyloitu sortiliini, joka liittyy kardiovaskulaariseen kalkkeutumiseen potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus. Kidney Int. 2022; 101:574–584. doi: 10.1016/j.kint.2021.10.018
157. Noels H, Lehrke M, Vanholder R, Jankowski J. Lipoproteiinit ja rasvahapot kroonisessa munuaissairaudessa: molekyyli- ja metaboliset muutokset. Nat Rev Nephrol. 2021;17:528–542. doi: 10,1038/s41581-021-00423-5
158. Soppert J, Lehrke M, Marx N, Jankowski J, Noels H. Lipoproteiinit ja lipidit sydän- ja verisuonisairauksissa: mekanistisista näkemyksistä terapeuttiseen kohdistukseen. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:4–33. doi: 10.1016/j.addr.2020.07.019
159. Bose C, Shah SV, Karaduta OK, Kaushal GP. Carbamylated Low Density Lipoprotein (cLDL) -välitteinen autofagian induktio ja sen rooli endoteelisoluvauriossa. PLoS One. 2016;11:e0165576. doi: 10.1371/journal.pone.0165576
160. Holy EW, Akhmedov A, Speer T, Camici GG, Zewinger S, Bonetti N, Beer JH, Lüscher TF, Tanner FC. Karbamyloidut matalatiheyksiset lipoproteiinit indusoivat protrombottisen tilan LOX-1:n kautta: vaikutus valtimotukoksen muodostumiseen in vivo. J Am Coll Cardiol. 2016; 68:1664–1676. doi 10.1016/j.jacc.2016.07.755
161. Sun JT, Yang K, Lu L, Zhu ZB, Zhu JZ, Ni JW, Han H, Chen N, Zhang RY. HDL:n kohonnut karbamylaatiotaso loppuvaiheen munuaissairaudessa: karbamyloitu HDL heikensi endoteelisolujen toimintaa. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F511–F517. doi: 10.1152/ajprenal.00508.2015
162. Moranne O, Froissart M, Rossert J, Gauci C, Boffa JJ, Haymann JP, M'Rad MB, Jacquot C, Houillier P, Stengel B, et ai. CKD:hen liittyvien metabolisten komplikaatioiden alkamisajankohta. J Am Soc Nephrol. 2009;20:164–171. doi: 10.1681/ASN.2008020159
163. Whitlock RH, Ferguson TW, Komenda P, Rigatto C, Collister D, Bohm C, Reaven NL, Funk SE, Tangri N. Metabolinen asidoosi on alihoidettu ja alidiagnosoitu: retrospektiivinen kohorttitutkimus. Nephrol Dial -siirto. 2022:gfac099. doi: 10.1093/ndt/gfac299
164. Dobre M, Yang W, Chen J, Drawz P, Hamm LL, Horwitz E, Hostetter T, Jaar B, Lora CM, Nessel L, et ai. Seerumin bikarbonaatin yhteys munuaisten ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiin CKD:ssä: raportti kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kohortin (CRIC) tutkimuksesta. Olen J Kid Dis. 2013; 62:670–678. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.01.017
165. Collister D, Ferguson TW, Funk SE, Reaven NL, Mathur V, Tangri N. Metabolinen asidoosi ja sydän- ja verisuonitauti kroonisessa munuaissairaus. Kid Med. 2021; 3:753–761. e1. doi 10.1016/j.xkme.2021.04.011
166. Wesson DE, Buysse JM, Bushinsky DA. Metabolisen asidoosin aiheuttaman munuaisvaurion mekanismit kroonisessa munuaissairaudessa. J Am Soc Nephrol. 2020; 31:469–482. doi: 10.1681/ASN.2019070677
167. Mehta PK, Griendling KK. Angiotensiini II -solujen signalointi: fysiologiset ja patologiset vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292:C82–C97. doi: 10.1152/ajpcell.00287.2006
168. Chen ZW, Tsai CH, Pan CT, Chou CH, Liao CW, Hung CS, Wu VC, Lin YH. Endoteelin toimintahäiriö primaarisessa aldosteronismissa. Int J Mol Sei. 2019; 20:5214. doi: 10.3390/ijms20205214
169. Dong L, Li Z, Leffler NR, Asch AS, Chi JT, Yang LV. Protoneja tunnistavan GPR4-reseptorin asidoosiaktivaatio stimuloi verisuonten endoteelisolujen tulehdusvasteita, jotka paljastetaan transkriptianalyysillä. PLoS One. 2013;8:e61991. doi: 10.1371/journal.pone.0061991
170. Dong L, Krewson EA, Yang LV. Asidoosi aktivoi endoplasmisen retikulumin stressireittejä GPR4:n kautta ihmisen verisuonten endoteelisoluissa. Int J Mol Sei. 2017; 18:278. doi: 10.3390/ijms18020278
171. Asai M, Takeuchi K, Saotome M, Urushida T, Katoh H, Satoh H, Hayashi H, Watanabe H. Ekstrasellulaarinen asidoosi suppressoi endoteelin toimintaa estämällä varastoitua Ca2 plus sisäänpääsyä ei-selektiivisten kationikanavien kautta. Cardiovasc Res. 2009;83:97–105. doi: 10.1093/cvr/cvp105
172. Kendrick J, Shah P, Andrews E, You Z, Nowak K, Pasch A, Chonchol M. Metabolisen asidoosin hoidon vaikutus verisuonten endoteelin toimintaan CKD-potilailla: pilotti satunnaistettu cross-over tutkimus. Clin J Am Soc Nephrol. 2018; 13:1463–1470. doi: 10.2215/CJN.00380118
173. Kaur J, Young BE, Fadel PJ. Sympaattinen yliaktiivisuus kroonisessa munuaissairaudessa: seuraukset ja mekanismit. Int J Mol Sei. 2017; 18:1682. doi: 10.3390/ijms18081682
174. Schlaich MP, Socratous F, Hennebry S, Eikelis N, Lambert EA, Straznicky N, Esler MD, Lambert GW. Sympaattinen aktivaatio kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa. J Am Soc Nephrol. 2009;20:933–939. doi: 10.1681/ASN.2008040402
175. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, Cutrupi S, Benedetto FA, Tripepi G, Bonanno G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Seminara G et ai. Plasman norepinefriini ennustaa eloonjäämistä ja sydän- ja verisuonitapahtumia potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus. Levikki. 2002; 105:1354–1359. doi: 10.1161/hc1102.105261
176. Penne EL, Neumann J, Klein IH, Oey PL, Bots ML, Blankestijn PJ. Sympaattinen hyperaktiivisuus ja kliininen tulos kroonisesta munuaissairauspotilaista tavanomaisen hoidon aikana. J Nephrol. 2009;22:208–215.
177. Lopez Garcia de Lomana A, Vilhjalmsson AI, McGarrity S, Sigurethardottir R, Anuforo O, Viktorsdottir AR, Kotronoulas A, Bergmann A, Franzson L, Halldorsson H, et ai. Metabolinen vaste endoteelisoluissa katekoliamiinistimulaatiolle liittyy lisääntyneeseen verisuonten läpäisevyyteen. Int J Mol Sei. 2022; 23:3162. doi: 10.3390/ijms23063162
178. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Ikääntymisen tunnusmerkit. Cell. 2013;153:1194–1217. doi 10.1016/j.cell.2013.05.039
179. Park S, Lee S, Kim Y, Cho S, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW jne. Mendeliläinen satunnaistustutkimus havaitsi syy-yhteyden telomeerien kulumisen ja kroonisen munuaissairauden välillä. Kidney Int. 2021; 100:1063–1070. doi 10.1016/j.kint.2021.06.041
180. Ameh OI, Okpechi IG, Dandara C, Kengne AP. Telomeerien pituuden, kroonisen munuaissairauden ja munuaisten ominaisuuksien välinen yhteys: järjestelmällinen katsaus. OMICS. 2017;21:143–155. doi 10.1089/omi.2016.0180
181. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, Chihara Y, Kida I, Ogihara T. Klothon apoptoottiset ja vanhenemista estävät vaikutukset verisuonten endoteelisoluihin. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 339:827–832. doi 10.1016/j.bbrc.2005.11.094
182. Buendía P, Carracedo J, Soriano S, Madueño JA, Ortiz A, Martín-Malo A, Aljama P, Ramírez R. Klotho estää NFkB:n translokaation ja suojaa endoteelisolua uremian aiheuttamalta vanhenemiselta. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70:1198–1209. doi: 10.1093/gerona/glu170
183. Izquierdo MC, Perez-Gomez M, Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ruiz-Andres O, Poveda J, Moreno JA, Egido J, Ortiz A. Klotho, fosfaatti ja tulehdus/ikääntyminen kroonisessa munuaissairaudessa. Nephrol Dial -siirto. 2012;27:iv6–iv10. doi: 10.1093/ndt/gfs426
184. Shi M, Flores B, Gillings N, Bian A, Cho HJ, Yan S, Liu Y, Levine B, Moe OW, Hu MC. jopa lieventää AKI:n etenemistä CKD:ksi autofagian aktivoitumisen kautta. J Am Soc Nephrol. 2016; 27:2331–2345. doi: 10.1681/ASN.2015060613
185. Rodrigues SD, Santos SS, Meireles T, Romero N, Glorieux G, Pecoits-Filho R, Zhang DD, Nakao LS. Ureemiset toksiinit edistävät hapettuneen proteiinin kertymistä ja lisääntynyttä herkkyyttä vetyperoksidille endoteelisoluissa heikentämällä autofagista virtausta. Biochem Biophys Res Commun. 2020; 523:123–129. doi 10.1016/j.bbrc.2019.12.022
186. Yan J, Wang J, He JC, Zhong Y. Sirtuin 1 kroonisessa munuaissairaudessa ja sirtuiinin 1 kohdistamisen terapeuttinen potentiaali. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:917773. doi 10.3389/fend.2022.917773
187. Gao D, Zuo Z, Tian J, Ali Q, Lin Y, Lei H, Sun Z. SIRT1:n aktivointi heikentää klothon puutteen aiheuttamaa valtimon jäykkyyttä ja kohonnutta verenpainetta tehostamalla AMP-aktivoitua proteiinikinaasiaktiivisuutta. Hypertensio. 2016;68:1191–1199. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07709
188. Zarzuela MJ, López-Sepúlveda R, Sánchez M, Romero M, GómezGuzmán M, Ungvary Z, Pérez_ Vizcaíno F, Jiménez R, Duarte J. SIRT1 estää NADPH-oksidaasin aktivaatiota ja suojaa rotan aivokalvon toimintaa : vaikutukset verisuonten ikääntymiseen. Biochem Pharmacol. 2013;85:1288–1296. doi: 10.1016/j.bcp.2013.02.015
189. Zhang YX, Tang RN, Wang LT, Liu BC. Endoteelisolujen ja sileän lihassolujen välisen ylikuulumisen rooli verisuonten kalkkeutumisessa kroonisessa munuaissairaudessa. Cell Prolif. 2021;54:e12980. doi 10.1111/cpr.12980
190. Meng F, Zhao Y, Wang B, Li B, Sheng Y, Liu M, Li H, Xiu R. Endoteelisolut edistävät kalkkeutumista aortan sileissä lihassoluissa spontaanisti hypertensiivisistä rotista. Cell Physiol Biochem. 2018;49:2371–2381. doi: 10.1159/000493837
191. Chiu JJ, Chen LJ, Lee CI, Lee PL, Lee DY, Tsai MC, Lin CW, Usami S, Chien S. Endoteelisolujen E-selektiinin ilmentymisen induktiomekanismit sileillä lihassoluilla ja sen estäminen leikkausjännityksen avulla. Veri. 2007; 110:519–528. doi: 10,1182/veri-2006-08-040097
192. Jia LX, Zhang WM, Li TT, Liu Y, Piao CM, Ma YC, Lu Y, Wang Y, Liu TT, Qi YF, et ai. ER, stressiriippuvaiset mikropartikkelit, jotka ovat peräisin sileistä lihassoluista, edistävät endoteelin toimintahäiriötä rintakehän aortan aneurysman ja dissektion aikana. Clin Sci (Lontoo). 2017; 131:1287–1299. doi: 10.1042/CS20170252
193. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, et ai. Sepelvaltimon kalkkeutuminen nuorilla aikuisilla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat dialyysihoitoa. N Engl J Med. 2000;342:1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003
194. Chen Y, Zhao X, Wu H. Valtimon jäykkyys: keskittyminen verisuonten kalkkeutumiseen ja sen yhteyteen luun mineralisaatioon. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1078–1093. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.313131
195. Himmelsbach A, Ciliox C, Goettsch C. Kardiovaskulaarinen kalkkeutuminen kroonisessa munuaissairaudessa - terapeuttisia mahdollisuuksia. Toksiinit (Basel). 2020; 12:181. doi: 10,3390/toksiinit12030181
196. Kanno Y, Into T, Lowenstein CJ, Matsushita K. Typpioksidi säätelee verisuonten kalkkeutumista häiritsemällä TGF-signalointia. Cardiovasc Res. 2008;77:221–230. doi: 10.1093/cvr/cvm049
197. Van den Bergh G, Van den Branden A, Opdebeeck B, Fransen P, Neven E, De Meyer GRY, D'Haese PC, Verhulst A. Endoteelin toimintahäiriö pahentaa valtimoväliaineen kalkkeutumista varfariinia saaneissa rotissa. FASEB J. 2022;36:e22315. doi 10.1096/fj.202101919R
198. Zhang L, Yao J, Yao Y, Boström KI. Endoteelin vaikutus verisuonten kalkkiutumiseen. Front Cell Dev Biol. 2021;9:620882. doi: 10.3389/fcell.2021.620882
199. Xu S, Ilyas I, Little PJ, Li H, Kamato D, Zheng X, Luo S, Li Z, Liu P, Han J, et ai. Endoteelin toimintahäiriö ateroskleroottisissa sydän- ja verisuonisairauksissa ja sen ulkopuolella: mekanismista farmakoterapioihin. Pharmacol Rev. 2021;73:924–967. doi: 10.1124/pharmrev.120.000096
200. Yilmaz MI, Saglam M, Sonmez A, Caglar K, Cakir E, Kurt Y, Eyileten T, Tasar M, Acikel C, Oguz Y et ai. Parantaa proteinuriaa, endoteelitoimintoja ja epäsymmetrisiä dimetyyliarginiinitasoja kroonisessa munuaissairaudessa: ramipriili vs. valsartaani. Blood Purif. 2007;25:327–335. doi: 10.1159/000107410
201. Han SH, Kang EW, Yoon HS, Lee HC, Yoo TH, Choi KH, Han DS, Kang SW. HMG-CoA-reduktaasin estäjän ja angiotensiinireseptorin salpaajan yhdistetyt verisuonivaikutukset ei-diabeettisilla potilailla, jotka saavat peritoneaalidialyysihoitoa. Nephrol Dial -siirto. 2011;26:3722–3728. doi: 10.1093/ndt/gfr108
202. Gamboa JL, Pretorius M, Sprinkel KC, Brown NJ, Ikizler TA. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin esto lisää ADMA-pitoisuutta potilailla, jotka saavat ylläpito hemodialyysihoitoa -- satunnaistettu ristikkäinen tutkimus. BMC Nephrol. 2015; 16:167. doi: 10,1186/s12882-015-0162-x
203. Nuffield Department of Population Health Renal Studies G ja Consortium SiM-AC-RT. Diabeteksen vaikutus natrium-glukoosin rinnakkaiskuljettajan-2 estäjien vaikutuksiin munuaisten tuloksiin: suurten lumekontrolloitujen tutkimusten yhteinen meta-analyysi. Lansetti. 2022;400:1788–1801. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02074-8
204. Patoulias D, Papadopoulos C, Kassimis G, Vassilikos V, Karagiannis A, Doumas M. Meta-analyysi, joka käsittelee natrium-glukoosi-kotransportteri 2:n estäjien vaikutusta virtausvälitteiseen laajentumiseen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus. Olen J Cardiol. 2022; 165:133–135. doi: 10.1016/j.amjcard.2021.11.003
205. Tanaka A, Shimabukuro M, Okada Y, Sugimoto K, Kurozumi A, Torimoto K, Hirai H, Node K; JATKA oikeudenkäynnin tutkijat. Perusteet ja suunnittelu tutkijan aloitteesta, monikeskustaisesta, tulevasta avoimesta, satunnaistetusta tutkimuksesta, jolla arvioidaan ipragliflotsiinin vaikutusta endoteelin toimintahäiriöihin tyypin 2 diabeteksessa ja kroonisessa munuaissairaudessa: PROCEED-tutkimus. Cardiovasc Diabetol. 2020; 19:85. doi: 10,1186/s12933-020-01065-w
206. Juni RP, Al-Shama R, Kuster DWD, van der Velden J, Hamer HM, Vervloet MG, Eringa EC, Koolwijk P, van Hinsbergh VWM. Empagliflotsiini palauttaa kroonisen munuaissairauden aiheuttaman kardiomyosyyttien rentoutumisen ja supistumisen endoteelin säätelyn heikkenemisen. Kidney Int. 2021;99:1088–1101. doi 10.1016/j.kint.2020.12.013
207. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolaktoni lisää typpioksidin bioaktiivisuutta, parantaa endoteelin verisuonia laajentavaa toimintahäiriötä ja estää verisuonten angiotensiini I/angiotensiini II -konversiota kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Levikki. 2000; 101:594–597. doi 10.1161/01.cir.101.6.594
208. Flevari P, Kalogeropoulou S, Drakou A, Leftheriotis D, Panou F, Lekakis J, Kremastinos D, Vlahakos DV. Spironolaktoni parantaa endoteelin ja sydämen autonomista toimintaa hemodialyysipotilailla, joilla ei ole sydämen vajaatoimintaa. J Hypertensistä. 2013;31:1239–1244. doi: 10.1097/HJH.0b013e32835f955c
209. Gil-Ortega M, Vega-Martin E, Martin-Ramos M, Gonzalez-Blazquez R, Pulido-Olmo H, Ruiz-Hurtado G, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Somoza B, et ai. Finerenoni vähentää valtimoiden luontaista jäykkyyttä Münchenin Wistarissa rotista, joka on kroonisen munuaissairauden geneettinen malli. Olen J Nephrol. 2020; 51:294–303. doi: 10.1159/000506275
210. Gonzalez-Blazquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martin Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martin E, Schulz A, Ruilope LM, Kolkhof P, Kreutz R, et ai. Finerenoni heikentää endoteelin toimintahäiriötä ja albuminuriaa kroonisen munuaissairauden mallissa vähentämällä oksidatiivista stressiä. Front Pharmacol. 2018; 9:1131. doi: 10.3389/par.2018.01131
211. Nowak KL, Chonchol M, Ikizler TA, Farmer-Bailey H, Salas N, Chaudhry R, Wang W, Smits G, Tengesdal I, Dinarello CA, et ai. IL-1:n esto ja verisuonten toiminta kroonisessa taudissa. J Am Soc Nephrol. 2017; 28:971–980. doi: 10.1681/ASN.2016040453
212. Jalal DI, Decker E, Perrenoud L, Nowak KL, Bispham N, Mehta T, Smits G, You Z, Seals D, Chonchol M, et ai. Verisuonten toiminta ja virtsahapon alentaminen vaiheen 3 CKD:ssä. J Am Soc Nephrol. 2017; 28:943–952. doi: 10.1681/ASN.2016050521
213. Rutherford E, Ireland S, Mangion K, Stewart GA, MacGregor MS, Roditi G, Woodward R, Gandy SJ, Houston JG, Jardine AG, et ai. Satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus allopurinolin vaikutuksesta vasemman kammion massaindeksiin hemodialyysipotilailla. Kidney Int Rep. 2020;6:146–155. doi: 10.1016/j.ekir.2020.10.025
214. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston JG, Lang CC, Struthers AD. Allopurinoli hyödyttää vasemman kammion massaa ja endoteelin toimintahäiriöitä kroonisessa munuaissairaudessa. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1382–1389. doi: 10.1681/ASN.2010111185
215. Yelken B, Caliskan Y, Gorgulu N, Altun I, Yilmaz A, Yazici H, Oflaz H, Yildiz A. Virtsahappopitoisuuden vähentäminen allopurinolihoidolla parantaa endoteelin toimintaa potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus. Clin Nephrol. 2012;77:275–282. doi: 10.5414/cn107352
216. Zoccali C, Curatola G, Panuccio V, Tripepi R, Pizzini P, Versace M, Bolignano D, Cutrupi S, Politi R, Tripepi G et ai. Parikalsitoli ja endoteelin toiminta kroonisen munuaissairauden tutkimuksessa. Hypertensio. 2014;64:1005–1011. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03748
217. Chitalia N, Ismail T, Tooth L, Boa F, Hampson G, Goldsmith D, Kaski JC, Banerjee D. D-vitamiinilisän vaikutus valtimoiden vasomotioniin, jäykkyyteen ja endoteelin biomarkkereihin kroonisissa munuaissairauspotilailla. PLoS One. 2014;9:e91363. doi: 10.1371/journal.pone.0091363
218. Thethi TK, Bajwa MA, Ghanim H, Jo C, Weir M, Goldfine AB, Umpierrez G, Desouza C, Dandona P, Fang-Hollingsworth Y, et ai. Parikalsitolin vaikutus endoteelin toimintaan ja tulehdukseen tyypin 2 diabeteksessa ja kroonisessa munuaissairaudessa. J Diabeteksen komplikaatiot. 2015; 29:433–437. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.01.004
219. Kendrick J, Andrews E, You Z, Moreau K, Nowak KL, Farmer-Bailey H, Seals DR, Chonchol M. Kolekalsiferoli, kalsitrioli ja verisuonten toiminta CKD:ssä: satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12:1438–1446. doi: 10.2215/CJN.01870217
220. Alborzi P, Patel NA, Peterson C, Bills JE, Bekele DM, Bunaye Z, Light RP, Agarwal R. Paricalcitol vähentää albuminuriaa ja tulehdusta kroonisessa munuaissairaudessa: satunnaistettu kaksoissokkoutettu pilottitutkimus. Hypertensio. 2008;52:249–255. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.113159
Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels
