Osa Ⅱ: Aldosteronin biosynteesin patologia ja sen toiminta

Aldosteronitoimintojen patologia

Aldosteronin vaikutukset ihmisen keuhkoihin ja sen häiriöihin

Raportoimme ensimmäistä kertaa 11 -HSD2:n ilmentymisestä ihmisen keuhkojen hengitystiehyiden keuhkoputkien pylväsepiteelissä, joka on lokalisoitunut samanaikaisesti MR:n kanssa, mikä viittaa myös siihen, että aldosteroni voi olla mukana paikallisessa tai in situ -säätelyssä. natriumia ja vettä ihmisen keuhkoissa. Rottamalleissa aldosteronin on myös raportoitu lisäävän Na plus, K plus -ATPaasin mRNA- ja proteiinitasoja ja lisäävän sen jälkeen keuhkopöhön puhdistumaa. Lisäksi 11 -HSD2:n ilmentymisen on raportoitu lisääntyneen sikiön keuhkokudoksessa aikuisen keuhkoihin verrattuna, jotta voidaan välttää liiallisten glukokortikoidien mahdollisesti haitalliset vaikutukset ja lisätä nesteretentiota hengitysteihin niiden kasvun stimuloimiseksi. On erityisen mielenkiintoista huomata, että aldosteronin on myös raportoitu osallistuvan keuhkojen karsinogeneesiin. Glukokortikoidien tiedetään estävän keuhkojen kasvainten muodostumista syklo-oksigenaasi{6}}välitteisen reitin kautta. Siten 11 -HSD2:n estolla voi olla kasvaimia estäviä vaikutuksia, jotka liittyvät kohonneisiin kudosaktiivisten glukokortikoiditasojen ja COX-2-ilmentymisen vähenemiseen keuhkokudoksessa. Lisäksi RAAS-salpaajat yhdistettynä edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän systeemiseen hoitoon paransivat potilaiden kliinisiä tuloksia. Siten aldosteronivaikutusta ja 11 -HSD2:ta voidaan pitää yhtenä huonoista ennustetekijöistä keuhkosyöpäpotilailla, ja tällä mielenkiintoisella alueella on parhaillaan tutkimuksia. Aldosteronin rooli sydän- ja verisuonijärjestelmässä ja sen häiriöissä

Aldosteronin uskottiin alun perin säätelevän natriumin ja veden homeostaasia kehossa pääasiassa munuaisissa tapahtuvan toiminnan kautta. Useiden tutkimusten tulokset ovat kuitenkin osoittaneet, että aldosteroni indusoi suoraan sydänlihaksen ja verisuonten fibroosia, mikä lisää sairastuvuutta ja kuolleisuutta, riippumatta systeemisestä verenpaineesta tai epänormaalista elektrolyyttitilasta. Aldosteronista riippuvaisen sydänkudoksen fibroosin on raportoitu välittyvän NADPH-oksidaasin aktivaatiosta, reaktiivisten happilajien (ROS) tuotosta sydänlihaskudoksessa aldosteronin vaikutuksesta ja tulehdusta edistävistä välittäjistä. Sydäninfarktin rottamallissa sydäninfarkti johti 2--kertaiseen nousuun aldosteronisyntaasin (CYP11B2) mRNA-tasoissa ja 37--kertaiseen nousuun plasman aldosteronitasoissa. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittiin myös kohonneita MR-mRNA- ja proteiinitasoja vajaatoiminnan sydämen vasemmassa kammiossa. Lisääntynyttä MR-ilmentymistä on raportoitu myös eteiskudoksessa potilailla, joilla on eteisvärinä. Lisäksi 11 -HSD2 on yli-ilmentynyt sydänlihasfibroosia sairastavien rottien vasemmassa kammiossa ja eteisvärinää sairastavien potilaiden eteiskudoksessa. Erityisen huomionarvoista on, että tyypin 1 ja tyypin 3 kollageenin mRNA-tasot olivat merkittävästi korkeammat aivohalvausalttiissa spontaanisti hypertensiivisissä rotissa kuin kontrollirotissa. Normaalissa sydämessä sydänlihassolut ovat jatkuvasti endogeenisten glukokortikoidien käytössä, koska 11 -HSD2-ekspressio on suhteellisen alhainen. Siten endogeeninen glukokortikoidien miehittämä MR voi tarjota suojaavan vaikutuksen suhteessa aldosteronivälitteiseen MR-aktivaatioon, vaikka tässä suhteessa onkin kiistaa. Lisäksi MR-salpaajalla spironolaktonihoidon on raportoitu vähentävän merkittävästi etenevän kuulon vajaatoiminnan ja äkillisen kuoleman riskiä sydämen vajaatoiminnassa ja parantavan erilaisia ​​sydämen vajaatoiminnan oireita. Tämä johtuu pääasiassa spironolaktonivälitteisestä kaliumhukasta ja sydänlihasfibroosin ehkäisystä.

Klikkaa tästä ostaaksesiCistanche Supplements -tuotteita

Aldosteronin vaikutukset verisuonten sileisiin lihassoluihin ja niiden merkitys vaskulopatiassa

MR:n esiintymisestä ihmisen verisuonijärjestelmässä raportoivat ensimmäisen kerran vuonna 1986 Sasano et ai. Myöhemmin raportoitiin, että MR:tä ei esiinny ainoastaan ​​ihmisen verisuonijärjestelmän endoteelisoluissa vaan myös sileissä lihassoluissa. Verisuonten rakenteellista uudelleenmuotoilua on raportoitu myös pienissä resistenteissä keskikokoisissa valtimoissa primaarista aldosteronismia sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla on primaarinen hypertensio, mikä viittaa siihen, että MR sileissä lihassoluissa voi suoraan välittää verisuonten uudelleenmuotoiluprosessia. Olemme myös aiemmin osoittaneet, että aldosteroni edistää MDM2:n, ydinproteiinin, joka osallistuu p53-välitteiseen solusyklin ehkäisyyn, ilmentymistä, jota myöhemmin heikentää aldosteronireseptorin salpaaja eplerenoni. Lisäksi in vivo -tuloksemme osoittivat myös, että MDM2:n ilmentyminen oli merkittävästi korkeampaa APA:n pienten valtimoiden sileissä lihassoluissa kuin toimimattomissa adenoomissa ja normaaleissa lisämunuaisissa. Aldosteronivälitteistä verisuonten uudelleenmuotoilua on raportoitu myös MR-poistohiirten sileissä lihassoluissa. Lisäksi MR-välitteiset reitit liittyivät myös 11 -HSD2-aktiivisuuteen, vaikkakin alhaisilla ilmentymistasoilla.MR:n on myös raportoitu osallistuvan SMC:n lisääntymiseen Rho-kinaasisignaloinnin, istukan kasvutekijäsignaloinnin, gal{{ 10}} ja int-alpha 5 -reitit. Yllä olevat havainnot viittaavat siihen, että MR-antagonisteilla on keskeinen rooli verisuonten uudelleenmuodostumisen ja uusien sydän- ja verisuonitautien kehittymisen estämisessä plasman aldosteronitasoista riippumatta.

Aldosteroni Vaikuttaa krooniseen munuaissairauteen

Ilmoitimme aiemmin, että kroonisen munuaissairauden (CKD) esiintyvyys PA-potilailla oli merkittävästi pienempi ennen PA-hoitoa kuin hoidon jälkeen koko 12-kuukauden seurantajakson ajan. Potilailla, joilla oli aldosteronia tuottava adenooma ja molemminpuolinen hyperaldosteronismi (BHA), kroonisen munuaistaudin esiintyvyys lisääntyi johtuen alentuneesta arvioidusta glomerulussuodatusnopeudesta (eGFR), joka saavutti noin 20 prosenttia. Yllä olevat tulokset viittaavat myös PA:n merkittävään vaikutukseen CKD:n patogeneesiin. Plasman kohonneiden aldosteronipitoisuuksien on raportoitu olevan yksi tärkeimmistä riskitekijöistä ihmisen munuaisvaurion kehittymiselle, jota voidaan vaimentaa MR-antagonistihoidolla. Esimerkiksi histologisesti vahvistettu munuaisvaurio APA-potilailla on selvempi kuin ennen leikkausta munuaisarvioinnissa odotettiin. MR-aktivaatio voi myös aiheuttaa munuaisten endoteelin toimintahäiriötä, jolle on tunnusomaista tulehdusaktivaatio, heikentynyt vasodilataatio ja fibroosi. Lisäksi MR-välitteinen glomeruloskleroosi voi heikentää kapillaarin hapetuskapasiteettia, mikä lopulta johtaa iskeemiseen munuaisvaurioon. Spironolaktonin, yhden MR-salpaajista, on myös raportoitu heikentävän eGFR:n laskua ja histopatologisten leesioiden vakavuutta, mikä viime kädessä suojaa potilaita mahdolliselta iskeemiseltä munuaisvauriolta. Spironolaktonin on myös raportoitu olevan renoprotektiivisia vaikutuksia vähentämällä proteinuriaa. Eplerenonin, toisen MR-antagonistin, jolla on heikentyneet vaikutukset CKD:ssä, on raportoitu olevan selektiivisempi MR:lle verrattuna spironolaktoniin, joka myös sitoutuu progesteronireseptoreihin. Eplerenoni on hiljattain kehitetty MR-antagonisti, joka on selektiivisempi MR:lle kuin spironolaktoni ja eplerenoni, ja sen verenpainetta alentava vaikutus on osoitettu in vitro -tutkimuksissa. Eplerenonin vaiheen III kliinisistä tutkimuksista saadut tulokset ovat myös osoittaneet sen tehokkuuden paitsi verenpainepotilailla, myös tyypin 2 diabetesta ja mikroalbuminuriaa sairastavilla potilailla, mikä voisi myös tehdä eplerenonista lääkehoitovaihtoehdon kroonista munuaistautia sairastaville potilaille.

Herba Cistanche

Primaarisen aldosteronismin patologia

Primaarista aldosteronismia on 5-10 prosenttia kaikista verenpainepotilaista, ja sitä pidetään yhtenä yleisimmistä hormonaalisista häiriöistä tällä ajanjaksolla. Ottaen huomioon aldosteronin suorat haitalliset vaikutukset useisiin edellä mainittuihin kudoksiin, PA-potilaiden varhainen havaitseminen ja hoito on kriittisempi kuin muut verenpainetaudit. Lisäksi primaarisen aldosteronismin varhaisten tai prodromaalisten leesioiden patologisten ominaisuuksien selvittäminen on välttämätöntä PA-potilaiden asianmukaisen kliinisen hoidon luomiseksi. Tämä tarjoaa myös kliinistä hyötyä potilaille, jotka eivät täytä PA:n klassisia kriteerejä, kun otetaan huomioon verenpaineesta ja seerumin elektrolyyttitasoista riippumattomat aldosteroniylimäärän systeemiset haittavaikutukset ja PA:n korkea esiintymistiheys yleisväestössä. Siksi keskustelemme uusimmasta kehityksestä primaarisen aldosteronismin patologiassa seuraavissa osissa.

Somaattiset mutaatiot PA-potilailla

Uusi käsite PA-patologiassa on, että suurimmalla osalla autonomiseen aldosteronin tuotantoon ja eritykseen osallistuvista lisämunuaiskuoren soluista on somaattisia mutaatioita ionikanavissa tai pumpuissa, mukaan lukien kaliumin kokonaislukukanavan alaperheen J jäsen 5 (KCNJ5), kalsiumjänniteporttikanavan alayksikkö 1D ( CACNA1D), ATPaasi Na plus /K plus kuljetusalayksikkö 1 (ATP1A1) ja ATPaasi plasmamembraani Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), kuten aiemmin on kuvattu. Yllä olevat tulokset viittaavat myös näiden somaattisten mutaatioiden merkitykseen tai tärkeyteen PA-patologiassa. Lisäksi somaattisten mutaatioiden esiintyvyyden PA-potilailla on raportoitu riippuvan potilaan rodusta tai etnisestä taustasta, ja kliiniset patologiset ja histopatologiset ominaisuudet vaihtelevat somaattisten mutaatioiden välillä. Esimerkiksi KCNJ5-mutaatiot ovat yleisimpiä kaikista PA-potilailla raportoiduista somaattisista mutaatioista, mutta ne ovat myös yleisempiä Itä-Aasian APA-potilailla, ja niiden esiintyvyys on lähes 70 prosenttia kaikista PA-potilaista verrattuna 38 prosenttiin valkoihoisilla potilailla. Toisaalta ATP1A1- ja CACNA1D-mutaatiot olivat yleisempiä valkoihoisilla kuin Itä-Aasialaisilla PA-potilailla.

Mutaatiot KCNJ5:ssä, joka koodaa sisäänpäin tasaavaa K plus -kanavaa 4, johtavat lisääntyneeseen Na plus -läpäisevyyteen, mikä puolestaan ​​johtaa aldosteronia tuottavien solujen solukalvon jatkuvaan depolarisaatioon. Tämä depolarisoitunut solukalvo indusoi sytoplasmisen Ca2:n ja sisäänvirtauksen toissijaisena lähettinä, mikä lopulta käynnistää aldosteronin biosynteesin. CACNA1D:n mutaatiot koodaavat l-tyypin kalsiumkanava-alayksikköä CaV1.3, joka säätelee solunsisäistä kalsiumin homeostaasia. mutaatiot Na plus /K plus -ATPaasi 1 -alayksikön ATP1A1-geenissä johtavat kalsiumin sisäänvirtaukseen muuttamalla natriumin ja kaliumin homeostaasia. ATP2B3:n mutaatiot vaikuttavat suoraan Ca2:n ja kuljetuksen tilaan kalsiumpumpun plasmamembraanissa, mikä lisää sytoplasman kalsiumtasoja. Kaikki nämä muuttavat solunsisäisiä Ca-tasoja, mikä lopulta johtaa liialliseen aldosteronin tuotantoon mutanttisoluissa.

Somaattiset mutaatiot normaaleissa lisämunuaisissa

Somaattisia mutaatioita ei ole vain APA:issa vaan myös normaaleissa lisämunuaiskuoren ZG:issä. Ilmoitimme aiemmin somaattisten mutaatioiden esiintymisestä 21/61 APM:ssä (34 prosenttia) normaaleista lisämunuaiskuoren ZG-soluista, mukaan lukien 14 CACNA1D-mutaatiota; 3 ATP2B3-mutaatiota, 2 ATP1A1-mutaatiota ja 2 samanaikaista CACNA1D- ja ATP2B3-mutaatiota. Normaaleissa lisämunuaiskuoren ZG-soluissa oli 6 CACAN1D- ja 2 ATP1A1-mutaatiota, ja somaattisia mutaatioita löydettiin myös 8/23 APM:stä (35 prosenttia). Lisäksi somaattisia mutaatioita KCNJ5:ssä havaittiin 5 APM:ssä lisämunuaiskuoren ZG:ssä ei-patologisten APA:iden vieressä. Toisaalta ikääntymisen on raportoitu olevan yksi potentiaalisista tekijöistä APM:iden kehittymiselle, koska APM:ien määrä normaaleissa ZG:issä kasvaa ikääntymisen myötä. Tämä viittaa myös ikääntymisen ja siihen liittyvien geenien somaattisten mutaatioiden väliseen yhteyteen ihmisen lisämunuaisen APM:iden kehittymisessä, mutta lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi.

Standardoitu Cistanche

APM:n, APN:n ja mikro-APA:n ero

Yhä useammat PA-tapaukset diagnosoidaan kliinisesti lisämunuaisen laskimonäytteenotolla, mutta useimpia vaurioita ei aina havaita rutiininomaisessa TT-kuvauksessa. Näitä niin sanottuja "CT-negatiivisia vaurioita" ovat APDH, APN, APM ja aldosteronia tuottava mikro-APA, jotka on vahvistettava yksityiskohtaisella histopatologisella tutkimuksella. Kuten edellä mainittiin, H&E-värjätyt kudosleikkeet voivat erottaa APN:n APM:stä histopatologisesti; mikro-APA:illa on kuitenkin myös histologisia piirteitä, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin APN:llä tai APM:llä, ja niiden on raportoitu olevan maksimikooltaan alle 10 mm ja ne näkyvät vain, kun niitä tutkitaan rutiininomaisilla H&E-värjätyillä kudosleikkeillä. Siksi lopullisen eron APN/APM:n ja mikro-APA:n välillä tulisi perustua yksityiskohtaiseen histopatologiseen analyysiin, mukaan lukien validoitu CYP11B2-immunohistokemia. CYP11B2-immunoreaktiivisuusmallien gradientti ulkoisesta sisäiseen voidaan havaita ei-kasvaimenperäisissä APN/APM:issä, kun taas tämän ainutlaatuisen CYP11B2-ekspressiomallin polaarisuutta ei voida koskaan havaita tuumorigeenisissä mikro-APA:issa.

Mahdollisia assosiaatioita APM:n, APN:n ja APA:n välillä

Äskettäin on raportoitu APM:n havaitsemisen yhteydessä näiden aldosteronia tuottavien leesioiden välillä kussakin alatyypissä. Mitään vakiintunutta siirtymäreittiä vauriosta toiseen ei todellakaan ole raportoitu. Kuitenkin aiemmin raportoidut löydöksemme osoittavat, että sekä APN:llä että APM:llä on samanlainen somaattinen mutaatioprofiili, eli CACNA1D-mutaatiot havaittiin pääasiassa, vaikka APM ja APN eivät myöskään olleet hyvin erotettavissa analyysin aikaan. Yllä olevat tulokset viittaavat myös siihen, että APN:n ja APM:n välillä voi olla ei-tuumorigeeninen siirtymäreitti. Kuitenkin, voidaanko ei-kasvaingeeniset APN:t muuntaa tuumorigeenisiksi APA:iksi, ei tiedetä, koska APA:iden pääasiallista KCNJ5-somaattista mutaatiomallia verrataan APN:iden pääasialliseen CACNA1D-somaattiseen mutaatiomalliin.

Aldosteronia tuottavan adenooman morfologia

Normaali lisämunuaisen kuori koostuu ZG:stä, ZF:stä ja retikulaarisesta vyöhykkeestä (ZR) ulkopuolelta sisälle, mutta kun normaalit lisämunuaiskuoren solut erilaistuvat tai kehittyvät kyhmyiksi tai kasvaimiksi, mukaan lukien aldosteronia tuottavat leesiot, näiden vaurioiden solut ovat yleensä monimutkainen seos soluja, jotka jäljittelevät normaaleja aivokuoren soluja, erityisesti ZF- ja ZR-soluja. Olemme äskettäin viitanneet näihin ZF- ja ZG/ZR-soluja jäljitteleviin soluihin kirkkaina ja kompakteina soluina ZG- tai ZF-kaltaisten solujen sijaan mahdollisen sekaannuksen välttämiseksi ja mahdollisesti viitaten edellä mainittujen termien toiminnallisiin ominaisuuksiin. Tiheillä soluilla on suhteellisen korkea ydin ja huonot sytoplasmiset eosinofiiliset lipidit. Sitä vastoin kirkkailla soluilla on suhteellisen alhainen ytimen ja sytoplasman välinen suhde ja lipidirikas sytoplasma. APA:issa osoitimme aiemmin, että KCNJ5-mutantti-APA:t koostuivat pääasiassa kirkkaista soluista verrattuna KCNJ5-villityypin APA:ihin. Lisäksi CYP11B2-immuunivasteen suhteellinen intensiteetti korreloi merkittävästi ja positiivisesti kirkkaiden solujen lukumäärän kanssa, erityisesti KCNJ5-mutantti-APA:issa. Toisaalta osoitimme myös, että ATP1A1- ja CACNA1D-mutantti-APA:t koostuivat tiheämmistä soluista kuin kirkkaat solut. Sitä vastoin ATP2B3-mutantti-APA:t koostuivat pääasiassa hyaliinikasvainsoluista, samassa määrin kuin KCNJ5-mutantti-APA:t. APM:issä tai APN:issä 13 32 kyhmystä tai mikrosolmusta koostui pääasiassa tiheistä soluista ja 18 32 kyhmystä koostui pääasiassa kirkkaista soluista. Dominoivassa genotyypissä CACNA1D oli alempi hyaliinisolujen suhde tiheisiin soluihin verrattuna APA:han, jolla oli hallitseva genotyyppi KCNJ5-mutaatio. APDH:n aldosteronia tuottavat leesiot koostuivat morfologisesti normaaleista ZG-soluista, eivät tiheistä tai hyaliinisoluista.

Cistanche-uutejaCistanche-jauhe

Aldosteronia tuottavien leesioiden kliinispatologiset korrelaatiot

APA ja BHA muodostavat suurimman osan kliinisesti avoimista PA-tapauksista, mikä ei yleensä aiheuta diagnostisia vaikeuksia useimmille PA-potilaita hoitaville kliinikoille. Kuitenkin joillakin potilailla, joilla plasman reniiniaktiivisuus on vähentynyt, mutta plasman aldosteronitasot ovat normaalit tai hieman kohonneet, on raportoitu olevan normaali verenpaine. APM:t havaitaan yleensä normaalissa lisämunuaiskuoren ZG:ssä, mikä johtaa fysiologiseen aldosteronin tuotantoon. APM:itä on kuitenkin raportoitu löytyvän myös normaalista ZG:stä APA-leesioiden vieressä, mikä viittaa siihen, että APM:t ovat Autoren-riippumattomia. Lisäksi, kuten edellä mainittiin, APM:t käyvät läpi usein somaattisia mutaatioita, ja niiden lukumäärä kasvaa iän myötä. Yllä olevat havainnot viittaavat siihen, että fysiologiset reniiniriippuvaiset APM:t voivat kehittyä patologisiksi reniiniriippuvaiksi APM:iksi ikääntymisen tai geneettisten häiriöiden vuoksi, mikä voisi myös selittää PA:n normaalin verenpaineen. Lisäksi APM:iden tai APN:ien pinta-ala oli suurempi IHA-potilailla kuin tavallisilla potilailla, mikä viittaa siihen, että patologiset APM:t voivat myös liittyä muutokseen normaalista hallitsevaksi PA:ksi, mutta lisätutkimuksia tarvitaan tämän selvittämiseksi.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3ja Hironobu Sasano¹.

1. Patologian laitos, Tohoku University, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japani

2. Kliinisen hypertension, endokrinologian ja aineenvaihdunnan osasto, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japani

3. Nefrologian, endokrinologian ja verisuonilääketieteen osasto, Tohoku University Hospital, Sendai, Miyagi, Japani

4. Patologian osasto, lääketieteellinen tiedekunta, Tohokun lääketieteellinen ja farmaseuttinen yliopisto, Sendai, Miyagi, Japani

5. Patologian ja histoteknologian laitos, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japani