Osa Ⅰ Angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden diagnostinen arvo preeklampsian erotusdiagnoosissa

Abstrakti

Preeklampsian määritelmä on muuttumassa. Kuitenkin, kun verenpainetaudin esiintymiseen raskauden aikana on lisätty elinoireita pelkän proteinurian sijasta, ei ole saavutettu tarkempaa havaitsemista naisista, joilla on preeklampsiaan liittyvien haittatapahtumien riski. Sen sijaan American College of Obstetricians and Gynecologists ja International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy uusien määritelmien mukaan yhä useammat naiset luokitellaan preeklampsiaksi, joilla on taipumus lievempään sairauteen. Lisäksi angiogeeniset ja antiangiogeeniset tekijät ovat nousseet keskeisiksi työkaluiksi preeklampsian ennustamiseen ja diagnosointiin suurella tarkkuudella. Sen lisäksi, että ne ovat juurtuneet taudin patofysiologiaan, ne ovat osoittautuneet luotettaviksi työkaluiksi taudin ennustamiseen ja diagnosointiin. Lisäksi kliinisen ympäristön osalta on arvioitu 2 rajaa. Kuten Raskaana olevien naisten, joilla epäillään preeklampsiaa -tutkimuksen lyhytaikaisen lopputuloksen ennuste osoittaa, liukoisen fms:n kaltaisen tyrosiinikinaasi-1etoeplacentaalisen kasvutekijäsuhteen raja-arvolla 38, preeklampsia voidaan sulkea pois 1 viikon ajaksi negatiivisella tuloksella. ennustearvo 99,3 prosenttia (95 prosentin luottamusväli, 97,9 e99,9) ja positiivinen ennustearvo 36,7 prosenttia (95 prosentin luottamusväli, 28,4 e45,7). Diagnostisen rajan 85 on osoitettu tunnistavan tarkasti preeklampsiaa sairastavat naiset, joiden herkkyys on jopa 88 prosenttia ja spesifisyys 99,5 prosenttia. Tässä katsauksessa korostamme angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden keskeistä roolia sellaisten naisten erotusdiagnoosissa, joilla on korkea sairausriski, kuten potilailla, joilla on krooninen verenpainetauti tai krooninen munuaissairaus. Keskitymme heidän kykyynsä ennustaa preeklampsiaan liittyviä haitallisia sikiön ja äidin seurauksia. Tämä on mahdollista vain, kun tarkastellaan kriittisesti "preeklampsian" määritelmän kehitystä. Näytämme, kuinka muutokset tässä määritelmässä muokkaavat kliinistä kuvaamme tilasta ja kuinka angiogeeniset ja antiangiogeeniset biomarkkerit voidaan sisällyttää paremmin tunnistamaan naiset, joiden on määrä kehittää preeklampsiaan liittyviä haittavaikutuksia.

Avainsanat

krooninen verenpainetauti, krooninen munuaissairaus, preeklampsian erotusdiagnoosi, preeklampsia, raskaus, sFlt{0}}/PlGF

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanchen vaikutukset ja mikä Cistanche on

Preeklampsian määritelmän kehitys

Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder in pregnancy. The definitions have evolved, depending on advances in means to detect distinct features of the syndrome. Proteinuria, which was first described in association with eclampsia in 1843, is no longer mandatory for the diagnosis of the disease in the 2018 definition of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Although the triad of hypertension, proteinuria, and edema served as the definition of the disease for most of the 20th century, Leon Chesley suggested in 1976 to exclude the symptom "edema" because of a lack of specificity for the condition. However, the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy published revised PE classification criteria only in 2000. In their report, PE was classified as a pregnancy-specific syndrome characterized by new-onset hypertension in a previously normotensive woman after 20 weeks gestation with proteinuria. Blood pressure (BP) criteria included a systolic BP of >140 mm Hg or a diastolic BP of >90 mm Hg. Proteinuria was defined as the urinary excretion of ≥ 0.3 g of protein in a 24-hour specimen, which correlates with a random ≥ 1+ urine dipstick in the absence of a urinary tract infection. The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) followed that definition, as published in their 2002 Practice Bulletin. From a perspective of the research definition, "the new-onset of hypertension (>140/ 90 mm Hg) and proteinuria (>300 mg/24 h tai proteiini-kreatiniinisuhde, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 mg/mmol) 20 raskausviikon jälkeen" vaikutti eniten tieteelliseen kirjallisuuteen viimeisten 20 vuoden aikana. Näin ollen viime aikoihin asti termi "Preeklampsia" tarkoittaa "hypertensiota ja proteinuriaa." Tämä on kriittistä ymmärtää, kun selvitetään angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden vaikutusta PE:n erotusdiagnostiikkaan.

Gold Standard Definitionin kyky havaita preeklampsiaan liittyvät haitalliset seuraukset

Hypertensio ja proteinuria ovat kaksi PE:n kliinistä piirrettä ja monimutkaisen patofysiologisen kaskadin tuloksia. Jokaisen harjoittavan synnytyslääkärin ja synnytyslääkärin tavoitteena on havaita varhaisessa vaiheessa naiset, jotka ovat vaarassa saada kuolemaan johtavia äidin tai sikiön haitallisia seurauksia. Pitkän aikaa paras käytäntö näiden haitallisten tulosten ennustamiseen oli käyttää "hypertensio ja proteinuria" -sanaa, osittain siksi, että ne ovat "käteviä mitata", kuten James Roberts esitti sen perustavanlaatuisessa työssään. Samaan aikaan on hyvin hyväksyttyä, että "hypertensiolla ja proteinurialla" on alhainen positiivinen ennustearvo (PPV) liittyvien komplikaatioiden havaitsemiseksi. Roberts on osoittanut, että verenpainetaudin ja proteinurian PPV PE:hen liittyvien komplikaatioiden havaitsemiseksi on noin 20 prosenttia. Julkaisussaan Zhang et al5 väittävät, että verenpaine ja proteinuria eivät ole tarpeeksi spesifisiä tämän häiriön määrittelemiseksi. Lisäksi he päättelevät, että ylidiagnoosi lisää herkkyyttä sen kustannuksella, että otetaan mukaan enemmän vääriä positiivisia koehenkilöitä (vähentää spesifisyyttä) ja myöhemmin ylihoidetaan potilaita, joiden äidin ja perinataaliset tulokset ovat normaaleja. Siksi he näkevät hyvän biomarkkerin tunnistamisen "lopullisena ratkaisuna" tähän ongelmaan: "Markerin tulee olla herkkä ja spesifinen tämän häiriön patofysiologialle, ja sitä voidaan käyttää ainoana kriteerinä tai yhdessä verenpaineen ja proteinurian kanssa."

Herba Cistanche

Preeklampsian uuden määritelmän vaikutus raskauden lopputulokseen

ISSHP:n äskettäin tekemässä preeklampsian määritelmän tarkistuksessa PE määritellään uudeksi hypertension puhkeamiseksi sekä elinten oireet, kuten maksan toimintahäiriö, hemolyysi, trombosytopenia tai sikiön kasvun rajoitus. On kyseenalaista, lisääkö tämä uusi määritelmä spesifisyyttä ja PPV:tä, jotta voidaan paremmin tunnistaa naiset, joilla on haitallisten tulosten riski. Nicolaidien ryhmä on äskettäin osoittanut, että ISSHP:n uusi määritelmä lisäsi PE-diagnoosin saaneiden naisten määrää noin 21 prosenttia ja 7 prosenttia, kun uutta ACOG-määritelmää sovelletaan. Tähän liittyy kuitenkin seurausten vakavuuden heikkeneminen, kuten raskausaika synnytyksessä, syntymäpaino, pienen raskausiän (SGA) vastasyntyneen syntymä ja perinataalinen kuolema. Retrospektiivisessä analyysissaan he keskittyivät vain näihin raskauden tuloksiin eivätkä kirjaaneet muita äidin ja sikiön haittavaikutuksia. Heidän havainnot ovat kuitenkin samaa mieltä muiden julkaistujen töiden kanssa, jotka tekivät PE:n uudet määritelmät ja vaikuttivat lopputulokseen. Homer ym. havaitsivat, että naisilla, joilla oli proteinurinen PE, verrattuna naisiin, joilla oli ei-proteiinia PE, jotka synnytettiin aikaisemmin (36,7 [2,8] vs. 37,3 [2,2] raskausviikkoa), heillä oli useammin vaikea verenpainetauti (38,7 vs 29,7 prosenttia) ja heillä oli suurempi perinataalisen esiintyvyys. kuolleisuus (25,2/1000 vs 6,67/1000). Kirjoittajat päättelivät, että ei-proteinuurinen PE on hyvänlaatuisempi tila kuin proteinurinen PE. Tochio ym. tutkivat 308 naisen kohorttia Japanissa. Uuden ISSHP-määritelmän soveltaminen lisäsi preeklampsiaksi leimattujen naisten määrää 155:llä. Tämä ei kuitenkaan liittynyt haitallisten sikiön tai äidin seurausten lisääntymiseen; ne pysyivät suunnilleen ennallaan (äidin haittavaikutukset [15,15 prosenttia vs 20 prosenttia ] ja sikiön haittavaikutukset [17 prosenttia vs 13,3 prosenttia ]). Kallela ym. selvittivät uuden määritelmän vaikutusta suuressa raskauskohortissa Suomessa, jossa he saattoivat myös osoittaa lisääntynyttä PE-diagnoosien määrää, sillä 27,9 prosenttia naisista, jotka aiemmin oli luokiteltu raskausajan verenpainetautiksi, oli nyt leimattu preeklampsiaksi. . Tässä tutkimuksessa ei kirjattu muutosta raskauden lopputulokseen. Tämä joukko julkaisuja osoitti yhtenäisesti, että preeklampsiaksi luokiteltujen naisten osuus kasvoi, kun ISSHP:n ja ACOG:n uusia määritelmiä käytettiin. Tämä ei kuitenkaan ole rinnakkainen näiden naisten vakavien tulosten lisääntymisen kanssa.

Yleiset käsitteet preeklampsian haitallisten tulosten ennustamiseksi angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden kanssa

Vuonna 2003 Karumanchi-ryhmä asetti tärkeimmän virstanpylvään PE:n patofysiologian ymmärtämisessä. He osoittivat ensin, että naisilla, joilla on PE, on lisääntynyt liukoisen fms:n kaltaisen tyrosiinikinaasin -1 (sFlt-1) ekspressio istukassa ja vähentynyt istukan kasvutekijän (PlGF) ja verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ilmentyminen. Lisäksi ne osoittivat, että sFlt-1-pitoisuudet olivat kohonneita, kun taas PlGF:n pitoisuudet laskivat PE-potilaiden perifeerisessä veressä. Muutoksen aste korreloi annos-vasteiden kaltaisessa suhteessa taudin vaikeusasteeseen: mitä epäsäännöllisempi istukan ilmentyminen ja kiertävät pitoisuudet ääreisveressä, sitä vakavampi sairaus oli. Samassa tutkimuksessa esiteltiin eläinkokeen tulokset. Adenoviraalinen sFlt-1:n antaminen raskaana oleville rotille johti kohonneeseen verenpaineeseen, proteinuriaan ja glomerulusendoteliineihin näissä eläimissä. Preeklampsisten piirteiden induktio korkeilla sFlt-1-pitoisuuksilla vahvisti sen etiologisen roolin.

VEGF, PlGF ja sFlt-1 ovat angiogeenisiä ja antiangiogeenisiä tekijöitä, joilla on tärkeä rooli fysiologisessa ja patologisessa angiogeneesissä, verisuonirakenteiden muodostumisessa ja ylläpidossa. VEGF:n ja rakenteellisesti erittäin homologisen PlGF:n ja sen reseptorien, VEGF-reseptorin 1 (VEGR1-synonyymi fms-tyyppinen tyrosiinikinaasi-1), Flt-1 ja Flt-2 välinen vuorovaikutus ohjaa kalvon läpi tapahtuvaa signalointia angiogeenisistä signaaleista. Raskauden aikana VEGFR1:n vaihtoehtoinen liukoinen silmukointivariantti (sVEGFR-1 tai sFlt-1) sitoutuu kuitenkin kiertävään VEGF:ään ja PlGF:ään ja estää signalointia kalvoon sitoutuneissa reseptoreissa ja saa siten aikaan antiangiogeenisen vaikutuksen. Kun sFlt{11}}-pitoisuudet ovat massiivisesti koholla, seurauksena on vähentynyt angiogeeninen signalointi.

Standardoitu Cistanche ja kuiva Cistanche

Preeklampsian diagnostiset rajat

Angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden, erityisesti sFlt-1etoePlGF-suhteen, kyky auttaa PE:n ennustamisessa ja diagnosoinnissa on tästä lähtien osoitettu useissa kliinisissä tutkimuksissa Karumanchin uraauurtavan työn jälkeen. Ryhmämme pystyi muun muassa osoittamaan, että sFlt-1:n ja PlGF:n suhde on hyödyllinen PE:n ennustamisessa ja diagnosoinnissa. Kuluneen vuosikymmenen aikana arvioitiin erilaisia ​​automatisoituja sFlt-1- ja PlGF-määrityksiä ja määritettiin kliiniset rajat. Olemme osoittaneet, että sFlt-1etoePlGF-suhde rajalla 85 voi havaita PE:n<34 0/7 weeks' gestation with a sensitivity of 89% and a specificity of 97%. A two-phase cutoff for diagnosing PE was evaluated, with a lower cutoff of 33 for the whole gestational phase after 20 weeks and an upper cutoff of 85 for <34 weeks and 110 for ≥ 34 weeks. This two-phase cutoff results in a sensitivity of up to 88% and a specificity of up to 99.5%. In the last few years, the sFlt-1etoePlGF ratio has been established in the obstetrical routine in Germany and Europe. In hospitals and outpatient clinics, the sFlt-1etoePlGF ratio is a daily routine parameter, and results are available within 24 hours. The use of angiogenic and antiangiogenic factors is encouraged in the guideline of the German-speaking societies of obstetrics and gynecology (Austrian, German, and Swiss) for predicting and diagnosing the disease in women at high risk.

Preeklampsian ennakoivat rajat

Lyhytaikaisen lopputuloksen ennuste raskaana olevilla naisilla, joilla epäillään preeklampsiaa -tutkimuksessa (PROGNOSIS) arvioitiin, voiko sFlt-1etoePlGF-suhde sulkea pois tai sulkea pois PE:n naisilla, joilla epäillään PE:tä välillä 24 0/7 ja 36 6/7 raskausviikkoa. Tähän laajaan prospektiiviseen monikeskustutkimukseen otettiin yhteensä 1273 potilasta 30 kansainvälisessä tutkimuspaikassa. He olivat oikeutettuja koulutukseen, jos heillä oli joko uusi verenpainetauti tai uusi proteinurian puhkeaminen tai yksi tai useampi PE:hen viittaava oire, kuten päänsärky, ylävatsan kipu, liiallinen turvotus, vaikea turvotus, näköhäiriöt, äkillinen painonnousu. tai patologinen kohdun valtimo Doppler (kohdun valtimoiden vastusindeksi<95th percentile or bilateral uterine notching). The primary endpoint was to demonstrate that low ratios of sFlt-1 and PlGF predict the absence of PE, eclampsia, or hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet count (HELLP) syndrome within 1 week of the baseline visit and that high ratios of sFlt-1 and PlGF predict the diagnosis of PE, eclampsia, or HELLP syndrome within 4 weeks of baseline visit. Secondary objectives included the use of the sFlt-1etoePlGF ratio to predict PE-related maternal and fetal adverse outcomes; the correlation of ratio dynamics with diagnosis and severity of PE, eclampsia, or HELLP syndrome; and the correlation of the sFlt-1etoePlGF ratio with preterm delivery and time to delivery. PROGNOSIS was designed to derive and validate a cutoff-based prediction model for each prediction claim (1-week rule out or 4-week rule in) in a 2-step approach. In the first development study, 500 subjects were enrolled, and a cutoff was derived, which was tested in a subsequent validation study of 550 patients. The cutoff that was derived was 38. An sFlt-1e toePlGF ratio of ≤ 38 had a negative predictive value (NPV) of 99.3% (95% confidence interval [CI], 97.9-99.9) to rule out PE in women presenting with signs and symptoms of the disease. Up to 4 weeks after testing, the high NPV of this cutoff prevailed, with 97.9%, 95.7%, and 94.3% at 2, 3, and 4 weeks, respectively. The PPV of an sFlt-1-toePlGF ratio of >38 hallitsemaan PE:ssä seuraavan 4 viikon aikana oli 36,7 prosenttia (95 prosenttia CI, 28.4-45.7), mikä vastaa 66,2 prosentin herkkyyttä (95 prosenttia CI, 54.{12}}.{101} {13}}) ja spesifisyys 83,1 prosenttia (95 prosentin luottamusväli, 79,4e86.3). Näin ollen PROGNOSIS kykeni osoittamaan, että sFlt-1etoePlGF-suhde voi sulkea pois taudin 1 viikon ajan naisilla, joilla on suuri riski korkean NPV:n vuoksi. SFlt- 1etoePlGF-suhde 38 tai enemmän on osoitus PE:n kehittymisestä seuraavien 4 viikon aikana, ja PPV on 36,7 prosenttia.

Sovio ym. arvioivat sFlt-1--PlGF-suhteen valitsemattomilla synnyttämättömillä naisilla eri raskausiässä ja a priori riskiryhmissä: Pienen riskin ryhmässä sFlt-1--PlGF-suhteen raja oli 38 viikolla 28 tuotti 33,3 prosentin PPV ja 99,5 prosentin NPV . Siten suhderaja 38 on myös mahdollista sulkea pois tila vähäisen riskin naisilla. Todisteet angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden toimivuudesta ovat olleet rajallisia kaksosraskauksien osalta. Äskettäin Binder et al osoittivat 38:n rajan soveltuvuuden sulkemaan pois PE:n aiheuttama synnytys kaksoisraskauksissa 1 ja 2 viikon ajan NPV:llä 98,8 prosenttia ja 96,4 prosenttia.

Yksittäisten mittausten jälkeen toistuvat mittaukset ovat tärkeitä: potilailla, joiden delta on 2 mittauksen välillä 2–3 viikon välein, on suurempi riski saada PE. Naisten ryhmässä, jolle lopulta kehittyi PE, sFlt-1--PlGF-suhteen keskimääräinen delta 2 viikon sisällä oli 31,2 (kvartiiliväli [IQR], 6,48e62,36), kun taas potilasryhmässä joka ei lopulta kehittänyt PE:tä, se oli 1,45 (IQR e0.12 - 9,41).

Lukuisat tutkimukset ovat arvioineet raja-arvot 38 ja 85. Taulukossa on yhteenveto tutkimuksista, jotka ovat arvioineet näitä raja-arvoja erilaisissa kliinisissä olosuhteissa ja erilaisilla määritysjärjestelmillä.

Cistanche-uute

Viite

1. London Journal of Medicine: kuukausittainen lääketieteen tietue. Lontoo, Englanti: Taylor, Walton ja Maberly; 1984.

2. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, et ai. Raskauden hypertensiiviset häiriöt: ISSHP:n luokitus, diagnoosi ja hoitosuositukset kansainväliseen käytäntöön. Raskaus Hypertens 2018; 13:291–310.

3. Chesley LC. Verenpaine, turvotus ja proteinuria raskauden aikana. 1. Historiallinen kehitys. Prog Clin Biol Res 1976;7:19-66.

4. Kansallinen korkean verenpaineen koulutusohjelma. Kansallisen korkean verenpaineen koulutusohjelman työryhmän raportti korkeasta verenpaineesta raskauden aikana. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1–22.

5. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. ACOG-harjoitustiedote nro. 33: preeklampsian ja eklampsian diagnoosi ja hoito: synnytys ja gynekologia. 2002.

6. Zhang J, Klebanoff MA, Roberts JM. Haitallisten tulosten ennustaminen yleisillä verenpaineen määritelmillä raskauden aikana. Obstet Gynecol 2001;97:261–7.

7. Khan N, Andrade W, De Castro HD, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Pre-eklampsian uusien määritelmien vaikutus ensimmäisen raskauskolmanneksen seulonnan esiintyvyyteen ja suorituskykyyn. Ultraääni Obstet Gynecol 2020; 55:50–7.

8. Homer CSE, Brown MA, Mangos G, Davis GK. Ei-proteinuurinen preeklampsia: uusi riskiindikaattori naisilla, joilla on raskausajan hypertensio. J Hypertens 2008;26:295–302.

9. Tochio A, Obata S, Saigusa Y, Shindo R, Miyagi E, Aoki S. Johtaako pre-eklampsia ilman proteinuriaa erilaisiin raskaustuloksiin kuin pre-eklampsia proteinurian kanssa? J Obstet Gynaecol Res 2019;45:1576–83.

10. Kallela J, Jääskeläinen T, Kortelainen E, et al. Preeklampsian diagnoosi kahdella tarkistetulla luokittelulla Suomen Preeklampsia Consortium (FINNPEC) -kohortissa. BMC Pregnancy Childbirth 2016;16:221.

11. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et ai. Verenkierron angiogeeniset tekijät ja preeklampsian riski. N Engl J Med 2004;350:672–83.

12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et ai. Liiallinen istukan liukoinen fms:n kaltainen tyrosiinikinaasi 1 (sFlt1) voi edistää endoteelin toimintahäiriötä, kohonnutta verenpainetta ja proteinuriaa preeklampsiassa. J Clin Invest 2003;111:649–58.

13. Karumanchi SA, Stillman IE. Preeklampsian in vivo rotan malli. Methods Mol Med 2006;122:393–9.

14. Verlohren S, Stepan H, Dechend R. Angiogeeniset kasvutekijät pre-eklampsian diagnosoinnissa ja ennustamisessa. Clin Sci (Lontoo) 2012;122:43–52.

15. Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et ai. Prospektiivinen kohorttitutkimus angiogeenisten ja antiangiogeenisten tekijöiden plasmapitoisuuksien arvosta raskauden alkuvaiheessa ja kolmanneksen puolivälissä sellaisten potilaiden tunnistamisessa, joille on määrä kehittyä preeklampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2009;22:1021–38.

16. Romero R, Nien JK, Espinoza J, et ai. Pitkittäinen tutkimus angiogeenisistä (istukan kasvutekijä) ja antiangiogeenisista (liukoinen endogliini ja liukoinen verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptori-1) tekijöistä normaalissa raskaudessa ja potilailla, joille on määrä kehittyä preeklampsia ja synnyttää raskausikään nähden pieni vastasyntynyt. J Matern Fetal Neonatal Med 2008;21:9–23.

17. Espinoza J, Romero R, Nien JK, et ai. Potilaiden tunnistaminen, joilla on riski saada varhainen ja/tai vaikea preeklampsia käyttämällä kohdun valtimon Doppler-nopeusmittaria ja istukan kasvutekijää. Am J Obstet Gynecol 2007;196: 326.e1–13.

18. Chaiworapongsa T, Romero R, Savasan ZA, et ai. Äidin angiogeenisten/anti-angiogeenisten tekijöiden pitoisuudet plasmassa ovat ennustearvoja potilailla, jotka saapuvat synnytysosastolle ja epäilevät preeklampsiaa. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:1187–207.

19. Levine RJ, Qian C, Maynard SE, Yu KF, Epstein FH, Karumanchi SA. Seerumin sFlt1-pitoisuus preeklampsian ja kolmanneksen puolivälin verenpaineen aikana terveillä synnyttämättömillä naisilla. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1034–41.

20. Levine RJ, Lam C, Qian C, et ai. Liukoinen endogliini ja muut verenkierrossa olevat antiangiogeeniset tekijät preeklampsiassa. N Engl J Med 2006;355:992–1005.

21. Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, et ai. Automaattinen menetelmä sFlt-1/PIGF-suhteen määrittämiseen preeklampsian arvioinnissa. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:161. e1-11.

22. Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et ai. Uudet raskausvaihekohtaiset raja-arvot liukoisen fms:n kaltaisen tyrosiinikinaasin -1/istukan kasvutekijäsuhteen käytölle preeklampsian diagnostisessa testissä. Hypertensio 2014; 63: 346–52.

23. Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, et ai. Uuden ja automatisoidun elektrokemiluminesenssi-immunomäärityksen arviointi plasman sFlt-1- ja PlGF-tasoille naisilla, joilla on preeklampsia. Hypertens Res 2010;33:422–7.

24. Hirashima C, Ohkuchi A, Arai F, et ai. Viitearvojen määrittäminen sekä liukoisen fms:n kaltaisen tyrosiinikinaasi 1:n kokonaismäärälle että istukan vapaalle kasvutekijälle raskaana olevilla naisilla. Hypertens Res 2005;28:727–32.

25. Villa PM, Hämäläinen E, Mäki A, et al. Vasoaktiiviset aineet varhaisen ja myöhään alkavan preeklampsian ennustamiseen korkean riskin kohortissa. BMC Pregnancy Childbirth 2013; 13: 110.

26. Dröge LA, Höller A, Ehrlich L, Verlohren S, Henrich W, Perschel FH. Preeklampsian ja sikiön kasvun rajoittumisen diagnoosi sFlt-1/PlGF-suhteella: automaattisen immuunimäärityksen Kryptor diagnostinen tarkkuus. Raskaus Hypertens 2017; 8:31–6.

27. Stepan H, Hund M, Dilba P, Sillman J, Schlembach D. Elecsys- ja Kryptor-immunomääritykset sFlt-1:n ja PlGF:n mittaamiseksi preeklampsiadiagnoosin helpottamiseksi: ovatko ne vertailukelpoisia? Clin Chem Lab Med 2019;57: 1339–48.

28. McCarthy FP, Gill C, Seed PT, Bramham K, Chappell LC, Shennan AH. Kolmen kaupallisesti saatavilla olevan istukan kasvutekijäpohjaisen testin vertailu naisilla, joilla epäillään ennenaikaista preeklampsiaa: COMPARE-tutkimus. Ultrasound Obstet Gynecol 2019;53:62–7.

29. Schiettecatte J, Russcher H, Anckaert E, et ai. Monikeskusarviointi ensimmäisistä automaattisista Elecsys sFlt-1- ja PlGF-määrityksistä normaaleissa raskauksissa ja preeklampsiassa. Clin Biochem 2010;43:768–70.

30. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et ai. SFlt-1:PlGF-suhteen ennustearvo naisilla, joilla epäillään preeklampsiaa. N Engl J Med 2016;374:13–22.

31. Zeisler H, Llurba E, Chantraine FJ, et ai. Liukoisen muodon kaltaisen tyrosiinikinaasin-1 ja istukan kasvutekijän suhde: sulkee pois preeklampsian jopa 4 viikon ajaksi ja uudelleentestauksen arvo. Ultraääni Obstet Gynecol 2019;53:367–75.

32. Sovio U, Gaccioli F, Cook E, Hund M, Charnock-Jones DS, Smith GCS. Preeklampsian ennustaminen liukoisen fms:n kaltaisen tyrosiinikinaasi 1:n ja istukan kasvutekijäsuhteen avulla: prospektiivinen kohorttitutkimus valitsemattomista synnyttämättömistä naisista. Hypertensio 2017; 69:731–8.

33. Dröge L, Herraìz I, Zeisler H, et ai. Äidin seerumin sFlt-1/PlGF-suhde kaksoisraskauksissa, joissa on preeklampsia ja ilman sitä, verrattuna yksittäisiin raskauksiin. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:286–93.

34. Binder J, Palmrich P, Pateisky P, et ai. Angiogeenisten markkerien prognostinen arvo kaksoisraskauksissa synnytyksen ennustamiseksi preeklampsian äidin komplikaatioiden vuoksi. Hypertensio 2020; 76:176–83.

35. Bian X, Biswas A, Huang X, et ai. Lyhyen aikavälin ennuste haittavaikutuksista käyttämällä sFlt-1 (liukoinen fms:n kaltainen tyrosiinikinaasi 1)/PlGF (istukan kasvutekijä) -suhdetta aasialaisilla naisilla, joilla epäillään preeklampsiaa. Hypertensio 2019; 74:164–72.

36. Dragan I, Wright D, Fiolna M, Leipold G, Nicolaides KH. Preeklampsian kehittyminen 4 viikon sisällä, kun sFlt-1/PlGF-suhde on > 38: suorituskyvyn vertailu raskausviikolla 31-34 vs. 35-37 raskausviikolla. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;49:209–12.

37. Cerdeira AS, O'Sullivan J, Ohuma EO, et ai. Satunnaistettu interventiotutkimus preeklampsian/eklampsian ennustamisesta naisilla, joilla epäillään preeklampsiaa: INSPIRE. Hypertensio 2019; 74:983–90.

38. Huhn EA, Kreienbühl A, Hoffmann I, et ai. Erilaisten liukoisen fms:n kaltaisen tyrosiinikinaasi 1:n ja istukan kasvutekijän raja-arvojen diagnostinen tarkkuus ennenaikaisen ja terminaalisen preeklampsian arvioinnissa: raskauden iän mukainen tapauskontrollitutkimus. Front Med (Lausanne) 2018; 5:325.

39. Salahuddin S, Wenger JB, Zhang D, Thadhani R, Karumanchi SA, Rana S. KRYPTOR-automaattiset angiogeeniset tekijämääritykset ja preeklampsiaan liittyvien haittavaikutusten riski. Hypertens Raskaus 2016; 35:330–45.

40. Rana S, Powe CE, Salahuddin S, et ai. Angiogeeniset tekijät ja haittavaikutusten riski naisilla, joilla epäillään preeklampsiaa. Levikki 2012; 125:911–9.