Osa 3: Kalpastatiini ehkäisee angiotensiini l:n välittämää podosyyttivauriota ylläpitämällä autofagiaa

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klikkaa tästä päästäksesi osaan 2

cistanchevoi hoitaaakuutti munuaisten vajaatoiminta

Kuva 8| Kalpastatiinin yli-ilmentyminen estää angiotensiini Il:n (Angel) ja runsaasti suolaa sisältävän ruokavalion (HSD) aiheuttaman autofagian vähenemisen podosyyteissä. (a, b) Edustavia immunofluoresenssikuvia P62:n (vihreä) ja Podokalyksiinin (PODXL; punainen) ilmentymisestä glomeruluksissa vihreästä fluoresoivasta proteiinista (GFP) -LC3 ja CST'9 (siirtogeeninen kalpastatiini) GFP-LC3 -hiiristä 6 viikon kuluttua Angel plus HSD. Kuvan alaosat, joissa on prime, osoittavat suurempaa suurennusta. Tumat värjättiin Hoechstilla (sininen). Bars{10}} um. (c,d) P62 plus -alueen kvantifiointi glomerulaarista leikkausta kohti.n=9 villityypin (WT) hiiret ja n=7 CST'9-hiiret kohdassa (c) ja n=16 GFP-LC3-hiiret ja n=16 CST'9 GFP-LC3-hiiret kohdassa (d). Arvot esitetään yksittäisinä käyrinä ja keskiarvo ± SEM. Mann-Whitney testi:**P=0.0033 in (c),**P=0.0011 in (d),(e,f) Edustaja

immunofluoresenssikuvat GFP(vihreä) ja P62 (punainen) ilmentymisestä glomeruluksissa GFP-LC3- ja CST'9GFP-LC3-hiiristä kuuden viikon Angel plus HSD:n jälkeen. Kuvan alaosat, joissa on prime, osoittavat suurempaa suurennusta. Nuolenpäät osoittavat GFP plus P62 plus autofagosomeja. G Pariton t-testi yhtä suurella SD:llä: P=0.1014. Voit optimoida tämän kuvan katselun tutustumalla tämän artikkelin online-versioon osoitteessa www. munuais-kansainvälinen org.

vahvisti kulman vaikutuksen podosyyttivaurioon ja podosyyttispesifinen AT1:n geenikohdistus osoitti, että AT1-reseptorien aktivaatio glomeruluksessa kokeellisessa lupusnefriitissä riittää nopeuttamaan munuaisvauriota ilman verenpainetautia. Kalpaiinivälitteinen autofagian dysregulaatio mallissamme voi liittyä suoraan AnglI-AT1-signalointiin podosyyteissä tai olla seurausta verenpaineesta. Voimme antaa varhaisessa vaiheessa vastauksen tähän kysymykseen. Todellakin, DOCA-suolamallissa havaitsimme myös P62:n kertymisen hypertensiivisten hiirten podosyytteihin (lisäkuva S3). Tämä viittaa siihen, että autofagian salpaus tapahtuu podosyyteissä tässä mallissa, jonka oletetaan olevan kulmasta riippumaton. Lisätutkimukset, joissa arvioidaan podosyyttien vaurioita, jotka liittyvät kalpaiiniaktiivisuuteen ja autofagiseen virtaukseen hiirillä, joista puuttuu AT1 podosyyteissä, olisi tarpeen määrittää, riippuuko tällainen podosyyttiautofagian säätely Angin suorista tai epäsuorista vaikutuksista.

Kalpaiini-1 ja kalpaiini-2 ovat kaikkialla esiintyviä tulehdusta edistäviä proteaaseja, joiden toimintaa säätelee kalpastatiini, niiden spesifinen estäjä. Itse asiassa kalpastatiini estää selektiivisesti cal-kipuja eikä muita proteaaseja tähän mennessä. Kalpaiinin aktivaatio on äskettäin liitetty munuaisvaurioon useissa patologisissa yhteyksissä." Kalsiumkanavan kuljettajan ohimenevän reseptorin potentiaalikanavan C6 havaittiin aktivoivan kalpaiinia-1 podosyyteissä Ca²f/kalsineuriiniaktivaation kautta. Potilaiden munuaiset, joilla on fokaalinen ja segmentaalinen glomeruloskleroosi oli lisännyt ohimenevän reseptoripotentiaalin kanavan C6 ilmentymistä, lisääntynyt kalpaiinin ja kalsineuriinin aktiivisuus ja vähentynyt kalpaiinikohdetaliinin ilmentyminen -1, mikä on kriittistä podosyyttien sytoskeletaalin stabiiliudelle. Ohimenevä reseptoripotentiaalikanava C6 sitoutuu myös suoraan kalpaiiniin-1 ja kalpaiiniin-2. Tämä vuorovaikutus on ratkaisevan tärkeä taliinin-1 pilkkomisen säätelylle ja podosyyttien liikkuvuuden säätelylle.2

Kalpastatiinia yli-ilmentävät siirtogeeniset hiiret ovat suojattuja verisuonten uudelleenmuodostumista ja AngII-riippuvaista tulehdusta vastaan; tulehdusta vastaan ​​glomerulonefriitin, sepsiksen tai allograftin hylkimisreaktion malleissa; ja ikääntymiseen liittyvää tulehdusta vastaan./"Näiden hiirten podosyyttivaurioita ei ole tutkittu. Peltier et al. osoittivat, että kalpastatiinin yli-ilmentyminen esti kulmariippuvaisen perivaskulaarisen tulehduksen munuaisissa. Siten munuaissuojaus CST-hiirillä saattoi olla välittäjänä, ainakin Arvioimme makrofagien ja lymfosyyttien infiltraatiota mallissamme emmekä löytäneet merkittävää eroa munuaistulehduksessa CST- ja kontrollihiirten välillä analysoitaessa maailmanlaajuista munuaisten leukosyyttiinfiltraatiota (lisäkuva S6).

Cistanchevoilievittää munuaissairauksia

Kalpaiini osallistui äskettäin autofagian säätelyyn (tarkasteltiin äskettäin julkaisussa Weber et al.), jolla oli mielenkiintoisia endo-atheroprotektiivisia ominaisuuksia kalpaiinin estämisessä diabeettisessa kontekstissa autofagian palauttamisen kautta. Täällä me

Kuva 9] Glomerulaarisen endoplasmisen retikulumin (ER) stressi ja oksidatiivinen stressi. (a) Kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktioanalyysi ER-stressin, oksidatiivisen stressin ja apoptoosireitin geenien mRNA-ilmentymisestä käyttämällä Qiagenin kvantitatiivista polymeraasiketjureaktiota villityypin (WT), Nphs2.cre Atg5:n ja glomeruluissa. CST'9-hiiret 6 viikon angiotensiini II:n (Angel) ja runsaasti suolaa sisältävän ruokavalion (HSD) jälkeen. Tiedot esitetään lämpökartana log2-kertaisen muutoksen geeniekspressiossa.n=5 hiirtä genotyyppiä kohti. (b) Nphs2.cre Atg5:ssä WT-hiiriin verrattuna merkittävästi ylös- tai alasäädeltyjen geenien esitys. (c) Geenien esitys, joka on merkittävästi ylös- tai alasäädelty CSTl9:ssä verrattuna WT-hiiriin. (b,c) Pariton t-testi yhtä suurella SD:llä: P<>

cistanchevoiakuutin munuaisten vajaatoiminnan hoitoon

raportoi, että kalpaiinin esto kalpastatiinin yli-ilmentymisen kautta (i) esti podosyyttivaurion verenpainetaudin aikana ja (ii) palautti autofagian podosyyteissä, mikä korostaa kalpaiinin aktivoitumisen uutta haitallista roolia verenpaineen aikana autofagian estämisen kautta.

Kalpaiinien osoitettiin pilkkovan lähes kaikki ATG-proteiinit in vitro. Tässä oletimme, että autofagian ylläpito hypertensiivisissä CST'8-hiirissä välitti kalpaiinin eston. Hypoteesimme tueksi osoitimme, että CSTTg:n podosyyteillä on vähentynyt kalpaiiniaktiivisuus, kun ne altistetaan AnglI:lle.

in vitro (kuvio 3c). Löysimme kohonneen ATG5-proteiinin tason podosyyteissä CST'号 micista, mikä viittaa siihen, että kalpastatiinin yli-ilmentyminen esti kalpaiinivälitteisen ATG5:n pilkkoutumisen tässä yhteydessä (kuva 5a). Sitä vastoin osoitettiin, että kalpastatiinivälitteinen kalpaiinin esto saattoi olla riippumaton niiden proteaasiaktiivisuuden estämisestä; näin ollen emme voineet sulkea pois autofagian säätelyä kalpastatiinilla riippumatta kalpaiinin entsymaattisesta aktiivisuudesta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä havainnot paljastivat kalpastatiinin aiemmin tuntemattoman roolin podosyyttien autofagian säätelyssä ja tarjosivat johdon uusien terapeuttisten strategioiden tutkimiseen podosyyttien eloonjäämisen parantamiseksi hypertensiivisten nefropatioiden aikana.

ILMAISEKSI

Kaikki kirjoittajat eivät ilmoittaneet kilpailevia etuja.

KIITOKSET

Tätä työtä tukivat Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) ja Université de Paris.IB oli

Ministere de IEducation Nationalen, de la Recherche et de la Technologien jatko-apurahalla. OL rahoitettiin Euroopan diabeteksen tutkimussäätiön (EFSD) palkinnon kautta, jota tuki EFSD/Novo Nordisk -ohjelma diabeteksen tutkimus Euroopassa sekä Société Francophone du Diabetes (SFD) -apuraha.BR ja CH rahoitettiin Starting Grantista. 107037 Euroopan tutkimusneuvostolta ja Euroopan unionilta (P-LT). YS:ää tuki Fundation de Francen tutkinnon suorittanut apuraha.

Kiitämme Elizabeth Hucia, Nicolas Pereziä, Corina Suldacia ja ERI U970 -tiimiä (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Ranska) avusta eläinten hoidossa ja käsittelyssä, Nicolas Sorhaindoa biokemiallisista mittauksista (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie). , Hopital Bichat, Pariisi, Ranska) sekä Alain Schmitt ja Jean-Marc Masse transmissioelektronimikroskooppia varten (Institut Cochin, Pariisi, Ranska). Kiitämme Morgane Le Gallia (Cochinin proteominen laitos 3P5, Pariisi, Ranska) avusta silico-analyysissä. Tunnustamme Véronique Oberweisin, Bruno Pillardin ja Cyrille Mahieux'n (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Ranska) hallinnollisen tuen.

OHEISMATERIAALI

Täydentävä tiedosto (PDF)

Kuva S1. Primaarinen podosyyttiviljelmä ilmentää podosyyttimarkkereita. Western blot -analyysi podosyyttimarkkerien NPHS1 ja NPHS2 ilmentymisestä primaarisessa podosyyttiviljelmässä WT- ja CST-hiiristä. Tubuliini (TUBA) toimii kuormituksen ohjaajana. Edustaa n =4 hiirtä genotyyppiä kohden.

Kuva S2. Podosyyttien autofagian korkea perustaso. (A, B)

Edustavia immunofluoresenssikuvia GFP:n (vihreä) ja NPHS1 (punainen) ilmentymisestä glomeruluksissa GFP-LG-hiiristä, joita on käsitelty tai ei ole käsitelty CQ:lla (80 mg/kg) 4 tuntia ennen tappamista. Nuolenpäät osoittavat GFP:tä plus autofagosomeja. (C, D) Edustavia immunofluoresenssikuvia GFP (vihreä) ja P62 (punainen) ilmentymisestä glomeruluksissa GFP-LC3-hiiristä, joita on käsitelty tai ei ole käsitelty CQ:lla (80 mg/kg) 4 tuntia ennen tappamista. Nuolenpäät osoittavat GFP:tä plus P62:ta plus autofagosomeja. (AD)() edustavat suurempaa suurennusta. Tumat värjättiin Hoechstilla (sininen). Bar=50 μm. N=4 hiirtä per kunto (EH) Edustavia immunofluoresenssikuvia GFP:n (vihreä) ja P62:n (punainen) ilmentymisestä primaarisessa podosyytissä GFP-LC3-hiiristä, jotka on käsitelty (F, H) tai ei (E, G) Bafilomysiini A1 (100 nM) 4 tunnin ajan.N=5 hiirtä per tila.

Kuva S3.P62 kerääntyy podosyytteihin verenpainetaudin DOCA-suolamallissa. (AC) Edustavia immunofluoresenssikuvia P62:n (vihreä) ja PODXL:n (punainen) ilmentymisestä WT-hiirten glomeruluksissa 2–6 viikon DOCA-suolamallin jälkeen. (') edustavat suurempaa suurennusta. Tumat värjättiin Hoechstilla (sininen). Bar= 50 μm. (D) P62-alueen kvantifiointi podosyyttialuetta kohti (prosenttia ).N=5-6 hiirtä per tila. Yksisuuntainen varianssianalyysi: aika P= 0.0059, Sidakin moninkertainen vertailutesti: D42 vs. D14* P=0.0055, D28 vs. D14P=0.8590.

Kuva S4. Podosyyttien autofagia on välttämätön podosyyttien kehitykselle. (A) Systolinen verenpaine, (B) virtsan albumiini-kreatiniinisuhde ja (C) veren ureatyppitasot Atgsloxlbx- ja Nphs2.cre Atg5oxlox-hiirillä. N =5-6 hiirtä genotyyppiä kohden. Arvot esitetään yksittäisinä käyrinä ja keskiarvoina ± SEM. Mann-Whitney-testi: P=0.7273(A), P=0.4286(B) ja P=0.6623(C). (DE) Edustavia kuvia Atg5oxlox- ja Nphs2.cre Atgsloxlbx-hiirten glomerulusten Massonin trikromivärjätyistä osista. (FG) Edustavia immunofluoresenssikuvia PODXL(vihreä) ja WT1(punainen) ilmentymisestä Atg5bxlox- ja Nphs2.cre Atgsboxlo-hiirissä. Tumat värjättiin Hoechstilla (sininen). (DG)Bar=50 um.N=6 hiirtä genotyyppiä kohti. (HI) Edustavia mikrovalokuvia Atgslox/ox- ja Nphs2.cre Atgsox/o-hiirten glomerulusten transmissioelektronimikroskooppileikkeistä. Baari=1 um. N=3 hiirtä genotyyppiä kohden. Kuva S5. Kalpastatiinin yli-ilmentyminen ei vaikuta munuaisten toimintaan lähtötilanteessa. (A)veren ureatypen ja (B) plasman albumiinin tasot 12-viikon ikäisillä GFP-LC3- ja CST'9 GFP-LC3-hiirillä.N=5 GFP-LC3 ja N=6CST9 GFP -LC3. Arvot esitetään yksittäisinä käyrinä ja keskiarvoina ± SEM. Mann-Whitneyn testi: P=0.6623 (A) ja P=0.9307(B). (C,D) Edustavia kuvia Massonin trikromilla värjätyistä glomerulusten osista GFP-LC3- ja CST19 GFP-LC3 -hiiristä. (EH) Edustavia immunofluoresenssikuvia PODXL(E, F)- ja NPHS1(G, H)-ilmentymisestä GFP-LC3 ja CSr9 GFP-LC3 hiiret. (CH) Bar =50 um. (UJ) PODXL- ja NPHS1-alueen kvantifiointi glomerulusleikkausta kohti. N=5 GFP-LG3 ja N=6 CST19 GFP-LC3. Arvot esitetään yksittäisinä käyrinä ja keskiarvoina ± SEM. Mann-Whitneyn testi: P=0.1898(A) ja P= 0.8413 (B).

Kuva S6. Kalpastatiinin yliekspressio ei vaikuta globaaliin munuaistulehdukseen. Edustava immunohistokemia F4/80(A,B)- ja CD3(DE)-ekspressiosta GFP-LG3- ja CS79-GFP-LC3-hiirissä kuuden viikon angiotensiini I plus HSD.Bar{11}} um. (C, F) F4/80- ja CD3-alueen kvantifiointi munuaisleikkausta kohti. N=7 CST19 GFP-LG3 ja N=8 GFP-LC3 hiiret. Arvot esitetään yksittäisinä käyrinä ja keskiarvoina ± SEM.Mann-Whitneyn testi: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Taulukko S1. Kalpaiinin katkaisukohtien in silico ennakkoarviointi. Kalpaiinin pilkkoutumiskohdat ennustettiin podosyytteihin ja autofagiaan liittyvissä proteiineissa GPS-CCD:llä (http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB:llä (http://calpain.org) ja DeepCalpain Predictillä (http://deepcalpain.cancerbio). . info/help.php).

Täydentävä tiedosto (Excel)

Täydentävä taulukko S2. Täysi tiedosto in silico prevision of calpain cleavage sites. Kalpaiinin pilkkoutumiskohdat ennustettiin podosyytteihin ja autofagiaan liittyvissä proteiineissa GPS-CCD:llä (http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB:llä (http://calpain.org) ja DeepCalpain Predictillä (http://deepcalpain). .cancerbio.info/help.php). Ennustuskatkaisukohdat jatketaan jokaiselle proteiinille GPS-CCD:lle ja DeepCalpain Predictille.

Cistanchevoi lievittäämunuaissairaus

VIITTEET

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et ai. Kroonisen munuaissairauden esiintyvyys Yhdysvalloissa. JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et ai. Kenelle CKD 27 tulisi kohdistua. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al, Cyclic stretching force selectively up-screening? Diabeteksen, verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien vaikutukset. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.säätelee transformoituvia kasvutekijä-beeta-isoformeja viljellyissä rotan mesangiaalisoluissa. Olen J Pathol. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et al. ESRD:n riskitekijät henkilöillä, joilla on 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. Podosyyttivaurio on kriittinen säilynyt arvioitu GFR albuminurialla ja ilman: tulokset munuaisten varhaisesta arvioinnista Ohjelma (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et ai. Kohonnut verenpaine ja loppuvaiheen munuaissairauden riski henkilöillä, joilla ei ole munuaissairausta. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, et ai. Podosyyttivaurio on Dahl-suolasta kärsivien rottien glomerulopatian taustalla, ja aldosteronisalpaaja Hypertension kumoaa sen. 2006:47;1084-1093.

6. Garovic VD. Wagner SJ, Turner ST, et ai., Virtsan podosyyttien erittyminen preeklampsian merkkiaineena. Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et ai. Podosyturia edeltää proteinuriaa

ja preeklampsian kliiniset piirteet: pitkittäinen prospektiivinen tutkimus. Hypertensio. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et ai. Podosyyttien menetys ihmisen hypertensiivisessä nefroskleroosissa. Olen J Hypertens. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et al-miRNAsiinipotilaiden munuaistensisäinen ilmentyminen, joilla on hypertensiivinen nefroskleroosi. Olen JHypertens. 2010;23:78-84. 10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et ai. Krooninen proteinuria

nefropatiat: tulokset ja hoitovaste mahdollisessa 352 potilaan kohortissa, joilla on erilaisia ​​munuaisvauriomalleja. Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et ai. Angiotensiini l:stä riippuvainen jatkuva podosyyttien menetys epävakaaista glomeruluksista aiheuttaa loppuvaiheen munuaissairauden etenemisen. Kidney Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Angiotensiini-ll-reseptorin salpaajien vaikutukset podosyyttivaurioihin ja munuaiskerästen apoptoosiin kokeellisen streptotsotosiinin aiheuttaman diabeettisen nefropatian rottamallissa. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et ai. Angiotensiini Ⅱl edistää podosyyttivaurioita lisäämällä TRPC6:n ilmentymistä NFAT-välitteisen positiivisen palautesignalointireitin kautta. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. EUCLID Study Group. Satunnaistettu lumekontrolloitu lisinopriilitutkimus normotensiivisillä potilailla, joilla on insuliinista riippuvainen diabetes ja normoalbuminuria tai mikroalbuminuria. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et ai., Proteinuria, tyypin 2 diabeettista nefropatiaa sairastavien potilaiden renoprotektion kohde: oppitunteja RENTALilta. Kidney Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Angiotensiinin aiheuttamat muutokset munuaiskerästen permselektiivisyydessä merkitsevät podosyyttien toimintahäiriötä ja rakokalvon proteiinien uudelleenjärjestelyä. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Angiotensiini Il-reseptorialatyyppien karakterisointi podosyyteissä. JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et ai. Proteinuria ja podosyyttiraon diafragmaproteiinin, nefriinin, ilmentyminen diabeettisessa nefropatiassa: angiotensiinia konvertoivan entsyymin estämisen vaikutukset. Diabetologia. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et ai. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän, angiotensiini Ⅱ -reseptorin salpaajan ja kalsiumantagonistin vaikutukset virtsan podosyytteihin potilailla, joilla on IgA-nefropatia. Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG, et ai. Angiotensiini ll lisää sytosolisen kalsiumin aktiivisuutta rotan podosyyteissä viljelmässä. Kidney Int. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C, et ai. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estämisen pitkäaikaiset hyödylliset vaikutukset potilailla, joilla on nefroottinen proteinuria. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, et ai. Angiotensiini Ⅱl lisää solunsisäistä kalsiumaktiivisuutta ehjän glomeruluksen podosyyteissä. Kidney Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG, et ai. Angiotensiini II moduloi podosyyttien solutoimintoja. Kidney Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E, et ai. Stretch vähentää nefriinin ilmentymistä angiotensiini Il-AT(1)-riippuvaisen mekanismin kautta ihmisen podosyyteissä: rosiglitatsonin vaikutus. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Venytys, jännitys ja adheesio - aktiinin sytoskeleton mukautuvat mekanismit podosyyteissä. Eurj Cell Biol. 2006;85:229-234.

vaihe glomeruloskleroosin kehittymisessä uninefrektomoidulla desoksikortikosteronihypertensiivisellä rotalla. Virchows Archiv. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et ai. Autofagian menetys vähentää haiman beetasolumassaa ja toimintaa, mistä seuraa hyperglykemia. Cell Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et ai. Autofagia on tärkeä saarekkeiden homeostaasissa ja beetasolumassan kompensoivassa kasvussa vastauksena runsasrasvaiseen ruokavalioon, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, L

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et ai. Endoteelisolu ja podosyyttiautofagia suojaavat synergistisesti diabeteksen aiheuttamalta glomeruloskleroosilta. Autofagia. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, et ai. Autofagia vaikuttaa glomerulaaristen sairauksien herkkyyteen ja ylläpitää podosyyttien homeostaasia ikääntyvillä hiirillä. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A, et ai. Kahden tyyppistä autofagiaa podosyyteissä munuaisbiopsianäytteissä: ultrarakennetutkimus. J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et ai. MAP-LC3, lupaava autofagosomaalinen markkeri, prosessoidaan podosyyttien erilaistumisen ja toipumisen aikana PAN-nefroosista. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et ai. Autofagia taistelee sairauksia vastaan ​​solujen itsensä hajoamisen kautta. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S, et al. Viallinen maksan autofagia liikalihavuudessa edistää ER-stressiä ja aiheuttaa insuliiniresistenssiä. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Autofagosomien muodostuminen: ydinkoneisto ja mukautukset. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Ravinteiden tunnistus, autofagia ja diabeettinen nefropatia. Diabetes. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et ai. Autofagia: uusi terapeuttinen kohde munuaissairauksille. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, et al. Autofagian nouseva rooli munuaisten toiminnassa, sairauksissa ja ikääntymisessä, Autofagia. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB. Autofagian vaikutukset glomerulusten ikääntymiseen ja sairauksiin. Cell Tissue Res. 2011;343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K, et ai. Podosyytit ylläpitävät autofagian korkeita perustasoja mTOR-signaaleista riippumattomina.Autofagia.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A, Perez, et ai. Kalpaiinin aktivaatio ja eritys edistävät munuaiskerästen vaurioita kokeellisessa glomerulonefriitissä: todisteita kalpastatiinisiirtogeenisistä hiiristä. JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A, et ai. Cre-rekombinaasin podosyyttispesifinen ilmentyminen siirtogeenisissä hiirissä. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M, et ai. Perusautofagian tukahduttaminen hermosoluissa aiheuttaa neurodegeneratiivisen sairauden hiirillä. Nature.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et ai. Tetraspaniini CD9 säätelee parietaaliepiteelisolujen migraatiota ja proliferaatiota ja munuaiskerässairauden etenemistä. Nat Commun. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant M, Schordan S, et ai. Epidermaalinen kasvutekijäreseptori edistää glomerulusten vaurioita ja munuaisten vajaatoimintaa nopeasti etenevässä puolikuun muotoisessa glomerulonefriitissä. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A, et ai. Endoteliinin-1 suora vaikutus podosyytteihin edistää diabeettista glomeruloskleroosia. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O et ai. Ydintekijän erytroidiin 2- liittyvä tekijä 2 ohjaa peroksisomin proliferaattorin aktivoiman reseptorin Y podosyyttispesifistä ilmentymistä, joka on välttämätön resistenssille crescentic GN:lle.J Am Soc Nephrol,. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R. et ai. T-lymfosyyttien vapauttamat kalpaiinit pilkkovat TLR2:ta IL-17-ilmentymisen säätelemiseksi. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et ai. Kalpaiini/kalpastatiini

järjestelmällä on vastakkaiset roolit melanooman kasvussa ja metastaattisessa leviämisessä. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et ai. Kalpaiinit edistävät verisuonten korjausta nopeasti etenevässä glomerulonefriitin muodossa: niiden ulkoistamisen mahdollinen rooli. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26. Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et ai. Paikallisen aktivointi

53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E, et ai. Kahden vihaisen linnun tappaminen, joilla on yksi kudosten angiotensiinijärjestelmä podosyyteissä mekaanisella rasituksella. Kidney Int. 2004;65:30-39.stone: autofagian aktivaatio estämällä kalpaiinit hermoston rappeutumissairauksissa ja muissa.Biomed Res Int. 2019; 2019: 4741252.