Osa 2: Starmen-tutkimus osoittaa, että vuorotteluhoito kortikosteroideilla ja syklofosfamidilla on parempi kuin peräkkäinen hoito takrolimuusilla ja rituksimabilla primaarisessa kalvonefropatiassa

KlikkausTÄSSÄosalle 1

KESKUSTELU

Tutkimus ei tukenut hypoteesia, jolla jaksollinen terapiatakrolimuusijarituksimabioli parempi kuin syklinen vuorotteleva hoitokortikosteroiditjasyklofosfamidijatkuvan remission aikaansaamiseksi potilailla, joilla on PMN. Itse asiassa löysimme sen hoidonkortikosteroidijasyklofosfamidioli tehokkaampi kuin peräkkäinen hoitotakrolimuusijarituksimabiremission aikaansaamisessa. Remissioiden ilmaantuminen oli nopeampaa myös kortikosteroidi-syklofosfamidiryhmässä, jolloin remissioiden lukumäärässä oli merkittävä ero jo 3 kuukauden kohdalla. Lisäksi useimmat remissiot olivat täydellisiä kortikosteroidi-syklofosfamidiryhmässä, kun taas useimmat remissiot olivat osittaisia ​​takrolimuusi-rituksimabiryhmässä.

Aiemmat tutkimukset kalsineuriinin estäjillä jarituksimabiovat osoittaneet, että nämä lääkkeet ovat tehokkaita indusoimaan remissio PMN:ssä. On oletettu, että kalsineuriinin estäjien suotuisa vaikutus PMN:ssä voi johtua suurelta osin niiden vaikutuksista podosyyttien sytoskeletoniin, mikä johtaa epäspesifiseen proteinurian vähenemiseen.²³ Löysimme sen kuitenkintakrolimuusiaiheutti nopean laskun anti-PLA2R-tasoissa aiempien tutkimusten mukaisesti.²⁴

Kalsineuriinin estäjien tärkein rajoitus on korkea uusiutumisaste hoidon lopettamisen jälkeen, jota esiintyy 40–60 prosentilla potilaista. MENTOR-tutkimuksessa²⁰ rituksimabi(1 g 1. ja 15. päivänä satunnaistamisen jälkeen ja 2 muuta infuusiota 6. kuukaudella, jos potilas ei ollut saavuttanut täydellistä remissiota) verrattiin 12 kuukauden ajan annettuun siklosporiiniin. Remissioiden määrässä ei ollut merkittäviä eroja 12 kuukauden kohdalla. Kuitenkin suurempi osa siklosporiiniryhmän potilaista uusiutui hoidon lopettamisen jälkeen, ja 24 kuukauden kohdalla remissiossa olevien potilaiden määrä oli merkittävästi suurempirituksimabiryhmä (60 prosenttia vs. 20 prosenttia ).

Tutkimuksessamme remissioiden määrä 6 kuukauden kohdalla oli pienempitakrolimuusi-rituksimabiryhmässä kuinkortikosteroidi-syklofosfamidiryhmä.Rituksimabiinfuusio kuukautena 6 ei vähentänyt eroa remissioiden välillä, vaikka täydellisten remissioiden määrä lisääntyirituksimabiinfuusio. Tärkeä havainto oli jälkeisten uusiutumisten alhainen määrätakrolimuusilopettaminen. Tämä havainto on yhtäpitävä aiemman havainnointitutkimuksen kanssa, joka raportoi hyödyllisen vaikutuksenrituksimabiinfuusiona kalsineuriinin estäjän kapenemisen alkaessa estämään uusiutumista PMN-potilailla, jotka ovat reagoineet siklosporiiniin taitakrolimuusi.¹⁵

cistanchevoihoitaa munuaissairauksiaparantaamunuaisten toiminta

Patogeneesi uusiutumisen jälkeentakrolimuusiPMN:n lopettaminen ja sen mekanismitrituksimabivoivat estää tämän komplikaation ovat epäselviä. Erityisestirituksimabion myös tehokas vähentämään nefroottisen oireyhtymän uusiutumisten määrää muissa munuaissairauksissa, kuten minimaalinen muutossairaus ja fokaalinen ja segmentaalinen glomeruloskleroosi.^25,26 Tässä tutkimuksessa uusiutumisten alhainen määrä kompensoi odotettua pienemmän remissioiden määrän 24 kuukauden kohdalla. Näin ollen lopullinen vastausprosentti remissioista vuonnatakrolimuusi-rituksimabiryhmä oli 58 prosenttia, samanlainen kuin saaturituksimabi- vain viimeaikaisissa kokeissa^19,20ja parempi kuin havaittu syklosporiinin taitakrolimuusilopettaminen ilman kattavuuttarituksimabiinfuusio.^13,14,24Toisaalta on otettava huomioon, ettätakrolimuusi-rituksimabiryhmässä oli 72 prosenttia miehistä (vs. 55 prosenttiakortikosteroidi-syklofosfamidiryhmä) ja tässä ryhmässä oli suuntauksia kohti korkeampia anti-PLA2R-tasoja, korkeampaa kvartiilien välistä proteinurian vaihteluväliä ja alhaisempaa seerumin albumiinin interkvartiilialuetta. Vaikka nämä erot eivät olleetkaan merkittäviä, ne ovat saattaneet painottaa tulosta kohti huonompaa lopputulostatakrolimuusi-rituksimabiryhmä.

Sen jälkeen kun anti-PLA2R-autovasta-aineet löydettiin taudin patogeeniseksi aiheuttajaksi 70–80 prosentilla PMN-potilaista, kumulatiivinen määrä tutkimuksia on vahvistanut anti-PLA2R-tasojen sarjamittauksen ratkaisevan roolin kliinisten tulosten ennustamisessa. arvioida terapeuttista vastetta ja auttaa ohjaamaan immunosuppressiivisen hoidon kestoa.^2,27–31Huomasimme, että molemmat kortikosteroiditsyklofosfamidijatakrolimuusi-rituksimabihoito-ohjelmat aiheuttivat merkittävän laskun anti-PLA2R-tasoissa, vaikka immunologinen vaste tapahtui nopeamminkortikosteroidi-syklofosfamidiryhmä.Syklofosfamidiaiheuttaa yleistynyttä leukosyyttien ja kypsien plasmasolujen ablaation, mikä johtaa voimakkaampaan vasta-ainetuotannon vähenemiseen kuin spesifisemmin kohdennetut lääkkeet, kuten esim.rituksimabitai kalsineuriinin estäjiä, ja aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet alkyloivien aineiden tehokkuuden aggressiivisimmissa PMN-tapauksissa.^32–34 Varhaista immunologista vastetta seurasi kliininen remissio suurimmalla osalla potilaista, mikä vahvistaa anti-PLA2R-seurannan hyödyllisyyden sairauden yksilöllisessä hoidossa.

Haittavaikutusten määrä oli merkittävästi suurempi potilailla, joita hoidettiinkortikosteroidi-syklofosfamidi, vaikka vakavien haittatapahtumien määrässä ei ollut eroja. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet sensyklofosfamidi-pohjaisiin PMN-hoitoihin liittyy vakavia ei-toivottuja komplikaatioita.^35,36Kuitenkin kumulatiiviset annoksetsyklofosfamidiolivat korkeammat kuin tutkimuksessamme käytetyt. Havaintotutkimukset ovat ehdottaneet, että ei-sykliset järjestelmätsyklofosfamidi-pohjaisilla hoidoilla, joissa käytetään pienempiä lääkeannoksia, voidaan saavuttaa tyydyttäviä tuloksia PMN:ssä.³⁷ Anti-PLA2R-seuranta voisi auttaa lyhentämään hoidon kestoa potilailla, joilla havaitaan nopea immunologinen vaste. Muut retrospektiiviset tutkimukset ovat raportoineet rohkaisevista tuloksista suonensisäisten pulssien käytöstäsyklofosfamidioraalisen korvikkeenasyklofosfamidipotilailla, joita hoidetaan vaihtelevalla syklisellä hoito-ohjelmallakortikosteroiditjasyklofosfamidi.^38,39 Toisaalta olisi tärkeää selvittää, käytetäänkö pienempiä annoksiakortikosteroiditvoi vähentää sivuvaikutuksia heikentämättä hoidon tehoa. Nämä uudet hoitosuunnitelmatkortikosteroiditjasyklofosfamidiolisi ihannetapauksessa verrattava hoitoihin, jotka perustuvat kalsineuriinin estäjiin jarituksimabi. Onko hoitotakrolimuusiyli 6 kuukautta ja aikaisemmat annoksetrituksimabivoi lisätä remissiota hoidetuilla potilaillatakrolimuusi-rituksimabitulee selvittää tulevissa tutkimuksissa.

Tällä tutkimuksella on tärkeitä rajoituksia. Interventioiden ja tulosten arvioinnin suhteen puuttui sokaisuminen. Rajoitettu näytekoko esti analyysin ennalta määrätyillä alaryhmillä tai anti-PLA2R-kinetiikan ja anti-PLA2R-vasta-aineiden yksityiskohtaista analyysiä ei mitattu useilla potilailla. Koska CD¹⁹þ B-soluja ei mitattu, ei tietoa riittävyydestärituksimabiannos oli saatavilla. Tämä tutkimus oli kuitenkin suoranainen prospektiivinen kontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin klassista syklistä vuorotteluhoitoakortikosteroiditjasyklofosfamidiverrattuna uudempiin hoitovaihtoehtoihin (peräkkäinen hoitotakrolimuusijarituksimabi), joiden otoskoko ja seurantajakso antoivat meille mahdollisuuden tehdä tärkeitä johtopäätöksiä PMN:n hoidosta kliinisen käytännön nefroottisen oireyhtymän hoidosta merkittävästi suuremmalla määrällä potilaita kuin hoidollatakrolimuusi-rituksimabi, vaikka sivuvaikutukset olivat yleisempiä edellisessä ryhmässä.

MENETELMÄT

Opintojen suunnittelu

Päätutkijat suunnittelivat tämän monikeskuksen, prospektiivisen, avoimen, satunnaistetun, kontrolloidun, satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen (kuva 4), jonka päätutkijat suunnittelivat ja suoritettiin 20 paikassa (19 Espanjassa ja 1 Alankomaissa). Täydellinen luettelo tutkimuspaikoista ja tutkijoista on lisämateriaalissa. Kokeen ohjauskomitean ja muiden tutkimustoimikuntien jäsenet on lueteltu oheismateriaalissa. Tutkimuspöytäkirja julkaistiin aiemmin.40 Tieto- ja turvallisuusseurantataulu varmisti osallistujien turvallisuuden ja kokeen eheyden. Asianmukaisesti valtuutetut eettiset toimikunnat hyväksyivät kokeen kaikissa osallistuvissa kohteissa. Koe on rekisteröity osoitteessa ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Potilaat

Aikuiset potilaat (yli 18-vuotiaat), joilla oli biopsialla todistettu PMN, olivat kelvollisia. Kaikkia kelvollisia potilaita seurattiin vähintään 6 kuukauden havainnointijakson ajan. Sisällyttämiskriteerit olivat eGFR suurempi tai yhtä suuri kuin 45 ml/min 1,73 m:ssä², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 prosenttia havaintojakson aikana) ja hypoalbuminemia (alle tai yhtä suuri kuin 3,5 g/dl havaintojakson aikana). Kaikki potilaat saivat tavanomaista hoitoa (hoito angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjillä/angiotensiinireseptorin salpaajilla vähintään 2 kuukauden ajan ja verenpaineen hallinnassa (alle 150/90 mmHg) vähintään 3 kuukauden ajan, lukuun ottamatta tapauksia, joissa intoleranssista, vasta-aiheista tai matalasta verenpaineesta ennen seulontajaksoa Hedelmällisille naisille negatiivinen virtsaraskaustesti oli pakollinen. Poissulkemiskriteerit olivat toissijaisia ​​syitäkalvoinen nefropatia(autoimmuuni- tai tartuntataudit, kasvaimet jne.), HIV-infektio, maksasairaus, hoito toisella tutkimuslääkkeellä, epäilty tai tunnettu yliherkkyys tai allerginen reaktio tutkimuksen lääkkeille, aikaisempi hoitokortikosteroidit(3 kuukautta ennen seulontaa), muut immunosuppressiiviset aineet (6 kuukautta ennen seulontaa),rituksimabi, tai mikä tahansa muu biologinen tekijä (2 vuotta ennen seulontaa), ei-vaste aikaisempiin immunosuppressanteihin, muu vakava tila tai poikkeava laboratoriokoe, joka voi vaarantaa potilaan lopputuloksen, ja nykyinen huume- tai alkoholiriippuvuus. Täydelliset kelpoisuuskriteerit sekä sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on esitetty lisämenetelmissä.

Interventiot ja seuranta

Käytimme keskustietokonejärjestelmissä satunnaislukujen tuottavaa algoritmia yksinkertaiseen satunnaistukseen, jolla oli sama allokaatiosuhde (1:1) interventioonkortikosteroidi-syklofosfamiditaitakrolimuusi-rituksimabi. Kohdenumerot annettiin peräkkäin, kun jokainen koehenkilö tuli tutkimukseen.

Vuonnakortikosteroidi-syklofosfamidiryhmässä potilaat saivat metyyliprednisolonia kuukausina 1, 3 ja 5 (1 g suonensisäisesti päivinä 1, 2 ja 3, sitten 0,5 mg/kg/vrk suun kautta päivästä 4 päivään 30). Kuukausina 2, 4 ja 6 potilaat saivat suun kauttasyklofosfamidimukautettu ikään jamunuaisten toiminta(1.0–2.0 mg/kg/vrk 30 päivän ajan) (lisämenetelmät).

Cistanchekäytetään myös munuaisten suojaamiseen ja parantamiseenprimaarinen kalvonefropatia.

Vuonnatakrolimuusi-rituksimabiryhmässä potilaat saivat suun kauttatakrolimuusi(0,05 mg/kg/vrk), saavuttaaksesi veren tavoitetason 5–7 ng/ml kuuden kuukauden ajan. Päivänä 180 potilaat saivat suonensisäisestirituksimabi(1 g) jatakrolimuusiannosta pienennettiin 25 prosenttia kuukaudessa, ja se lopetettiin kokonaan kuukauden 9 lopussa (lisämenetelmät).

Takrolimuusiannosta pienennettiin munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä (lisämenetelmät). Infuusioreaktioiden minimoimiseksirituksimabipotilaat saivat 100 mg metyyliprednisolonia, 1 g asetaminofeenia ja 50 mg difenhydramiinia. Molemmat ryhmät saivat ennaltaehkäisyä 160/800 mg trimetopriimi/sulfametoksatsolia suun kautta 3 kertaa viikossa hoitojakson aikana. Potilaat siirrettiin ei-tutkimuksellisiin interventioihin, jos vastetta ei saatu, ja potilaat, joilla nefroottinen oireyhtymä uusiutui, luokiteltiin "ei vastetta".

Tulokset ja määritelmät

Ensisijainen tulos oli täydellinen tai osittainen remissio (yhdistetty päätetapahtuma) 24 kuukauden kohdalla. Toissijaisiin päätepisteisiin sisältyi täydellisen ja osittaisen remission määrä 3, 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kohdalla; nefroottisen oireyhtymän uusiutuminen 6, 12, 18 ja 24 kuukauden kohdalla; immunologinen vaste 3-24 kuukauden kohdalla; ja niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla ei ole suurempi tai yhtä suuri kuin 50 prosentin nousu seerumin kreatiniinissa ja joiden munuaisten toiminta on säilynyt (eGFR suurempi tai yhtä suuri kuin 45 ml/min per 1,73 m2) 24 kuukauden kohdalla; ja haittatapahtumat. Turvallisuuspäätepisteet olivat niiden potilaiden osuus, joilla oli lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia tutkimuksen aikana, ja kunkin tutkimushoidon kumulatiivinen kokonaisannos.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 prosenttia lähtötasosta; ja arvo<3.5 g/24="" h="" plus="">munuaisten toiminta(eGFR suurempi tai yhtä suuri kuin 45 ml/min per 1,73 m2). Mitään vastetta ei määritelty proteinurian vähenemiseksi<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml mitattuna standardoidulla kaupallisella entsyymikytketyllä immunosorbenttimäärityksellä41 (Euroimmune, Lyypekki, Saksa). Immunologinen vaste määritettiin anti-PLA2R-tasolla, joka oli pienempi tai yhtä suuri kuin 14 RU/ml. eGFR laskettiin käyttäenKrooninen munuaissairausEpidemiologia Yhteistyöyhtälö.

Cistanchekäytetään säilyttämään vakaamunuaisten toimintaja auttaaKrooninen munuaissairaus ja primaarinen kalvonefropatia

Tilastollinen analyysi

Aiempien tutkimusten tulosten perusteella oletimme, että remissioaste on 60 prosenttia kahden vuoden kuluttua.kortikosteroidi-syklofosfamidiryhmälle ja 85 prosenttiatakrolimuusi-rituksimabiryhmä. Suunnittelimme mukaan 94 potilasta, olettaen, että tilastollinen teho on 80 prosenttia.

Ensisijainen tulos (täydellinen/osittainen remissio 24 kuukauden kohdalla) analysoitiin hoitoaikeen ja protokollakohtaisen analyysin avulla, jossa arvioitiin RR 95 prosentin luottamusvälillä ja verrattiin Pearson c2- tai Fisher-testiin. Täydellisen tai osittaisen remission vaarat 3, 6, 12 ja 18 kuukauden kohdalla arvioitiin myös toissijaisten tavoitteiden arvioinnissa. Ensisijaisen tuloksen alaryhmäanalyysit suoritettiin sen määrittämiseksi, vaihtelivatko erot hoitojen välillä lähtötilanteen ominaisuuksien alaryhmien mukaan: sukupuoli, ikä, albumiini, proteinuria, kreatiniini, eGFR ja anti-PLA2R. Riskisuhteet ja 2-sivuvuorovaikutuksen P-arvot laskettiin käyttämällä monimuuttujamuunneltuja Poisson-regressiomalleja (Poisson-regressio vahvalla virhevarianssilla)

Toissijaisten tulosten osalta kahden ryhmän väliset erot jatkuvissa muuttujissa analysoitiin parittomalla Studentin t-testillä tai kategorisilla muuttujilla analysoitiin todennäköisyys c2 tai Fisherin eksakti testi.

Pitkittäiset tiedot, kuten seerumin albumiini, seerumin kreatiniini, eGFR ja muut toistetut mittaukset, satunnaistamisesta kuukausiin 3, 6, 9, 12, 18 ja 24, analysoitiin käyttämällä monimuuttujaisia ​​lineaarisia sekamalleja. Mallit sisälsivät aikaa,

hoito ja niiden vuorovaikutus kiinteänä vaikutuksena ja subjekti satunnaisvaikutuksena rakenteettoman kovarianssimatriisin kanssa. Proteinuria- ja anti-PLA2R-tasot analysoitiin mediaani- ja interkvartiilialueina.

Aika tapahtumaan -analyysit (aika remissioon, aika nefroottisen oireyhtymän uusiutumiseen) suoritettiin käyttämällä Kaplan-Meier-käyriä, log-rank-testiä ja Coxin suhteellisia vaarojen regressiomalleja. Ne potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksen saavuttamatta ensisijaista tulosta, sensuroitiin.

Suhteellisen vaara-oletuksen testaamiseksi määriteltiin ajasta riippuvainen kovariaatti aikamuuttujan ja kyseessä olevan kovariaatin vuorovaikutukseksi. Suhteellisen vaaran oletus hyväksyttiin kohtuulliseksi, kun ajasta riippuvan kovariaatin kertoimen merkitsevyys oli tilastollisesti merkitsevä. Tärkeimpiin tuloksiin liittyvät perustekijät määritettiin käyttämällä Coxin suhteellista vaarojen regressiomallia. Yhteyden suuruus ilmoitettiin vaarasuhteena 95 prosentin luottamusvälillä.

Yksityiskohtainen kuvaus tilastollisista menetelmistä on kohdassa Täydentävät menetelmät. Kaikki tilastolliset analyysit suorittivat tilastotieteilijät, jotka olivat sokkoutuneet hoitoryhmille ja käyttivät Stata 15:tä ja SPSS 25:tä.

Cistanchevoi välttääprimaarinen kalvonefropatia.

LIITE

STARMEN Tutkijat

Espanja. Hospital Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Hospital Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Sairaala Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Virgen del Rocíon sairaala, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Hospital Clinic, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Sairaala Dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Sairaala Reina Sofia, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Sairaala San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Hospital Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Hospital Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Hospital Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Hospital Universitario Infanta Sofia, Madrid: Vicente Barrio.

Alankomaat. Radboud University Medical Center, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

ILMAISEKSI

GL on saanut rojaltimaksuja Euroimmunelta. MP on saanut konsultti- ja puhujapalkkioita Otsukalta, Alexionilta, Freseniukselta ja Retrophinilta sekä tutkimusapurahoja Alexionilta. Kaikki muut kirjoittajat eivät ilmoittaneet kilpailevia etuja.

TIETOJEN JAKO

STARMEN-tutkimuksen tiedoista, mukaan lukien potilastason tiedot, voidaan tehdä tiedonjakosopimus. Ota yhteyttä vastaavaan kirjoittajaan tietojen jakamista varten.

KIITOKSET

Työtä tässä tutkimuksessa tuki Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) apurahat PI13/02495 ja ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) ja Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Rahoitustoimistot eivät osallistuneet yhteenkään tutkimuksen vaiheeseen. GL sai apurahoja Center National de la Recherche Scientifiquelta, Fondation Maladies Raresilta (LAMRD{10}}), National Research Agencyltä (ANR, apurahoja MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Investments for the Future" " Laboratory of Excellence SIGNALIFE, biotieteiden signaalinsiirtoreittien innovaatioverkosto (ANR-11-LABX-0028-01), jolla on tohtorintutkinto. apurahat JJ:lle, Initiative of Excellencelle (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) ja Fondation pour la Recherche Médicalelle (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 ja FDT201805 [J005GL1805]).

Kiitämme kaikkien osallistuvien kohteiden tutkimushenkilökuntaa ja tutkimukseen osallistuneita potilaita.

TEKIJÄT

GF-J, JR-R, GL, PR, JW ja MP laativat käsikirjoituksen. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW ja MP osallistuivat tiedonkeruuun.

FC-F suoritti tilastollisen analyysin ja osallistui käsikirjoituksen kirjoittamiseen. Kaikki kirjoittajat sopivat käsikirjoituksen sisällöstä, kävivät läpi luonnokset ja hyväksyivät lopullisen version.

OHEISMATERIAALI

Täydentävä tiedosto (PDF)

Tutkijat ja komitean jäsenet. Täydentävät menetelmät.

Taulukko S1. Herkkyysanalyysit anti-PLA2R-positiivisuuden mukaan.

Taulukko S2. Herkkyysanalyysit potilailla, joilla oli tai ei ole määritetty anti-PLA2R-määritystä lähtötilanteessa.

Taulukko S3. Keskimääräiset annokset ja keskimääräiset veren tasottakrolimuusiintakrolimuusi-rituksimabiryhmä.

Taulukko S4. Niiden potilaiden perusominaisuudet, jotka saavuttivat täydellisen tai osittaisen remission milloin tahansa tutkimuksen aikana, ja potilaiden, jotka eivät saa vastetta.

Taulukko S5. Proteinuria ja seerumin albumiini ryhmittäin ja aika satunnaistamisesta.

Taulukko S6. Seerumin kreatiniini ja eGFR ryhmittäin ja aika satunnaistamisesta.

Taulukko S7. Anti-PLA2R:n evoluutio ja immunologisen vasteen kehittyminen ei-vastepotilailla.

Taulukko S8. Proteinurian ja anti-PLA2R:n kehittyminen potilailla, joilla oli uusiutuminen.

Kuva S1. Alaryhmäanalyysit ensisijaisesta yhdistelmätuloksesta (täydellinen/osittainen remissio) 24 kuukauden kohdalla potilaiden määrittelemättömien ominaisuuksien perusteella lähtötilanteessa.

CONSORT Tarkistuslista.

VIITTEET

1. Couser W.Primaarinen kalvonefropatia. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12:983–997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et ai. M-tyypin fosfolipaasi A2-reseptori kohdeantigeeninä idiopaattisissa sairauksissakalvoinen nefropatia. N Engl J Med. 2009; 361:11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Molecular pathogenesis ofkalvoinen nefropatia. Annu Rev Pathol. 2020;15:287–313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et ai. Trombospondiinityypin-1 domeenin sisältävä 7A idiopaattisessa sairaudessakalvoinen nefropatia. N Engl J Med. 2014; 371:2277–2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et ai. Nefroottisen oireyhtymän spontaani remissio idiopaattisessa kalvossanefropatia. J Am Soc Nephrol. 2010; 21:697–704.

6. Waldman M, Austin HA. Idiopaattisen kalvon hoitonefropatia. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617–1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Idiopaattisen kalvon hoitonefropatia. Nat Rev Nephrol. 2013; 9:443–458.

8. Munuaistauti: Globaalien tulosten parantaminen (KDIGO) Glomerulonefriittityöryhmä. KDIGO:n kliinisen käytännön ohjeet glomerulonefriitin hoitoon. Kidney Int Suppl. 2012; 2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et ai. Satunnaistettu metyyliprednisolonin ja klorambusiilin tutkimus idiopaattisissa hoidoissakalvomainennefropatia. N Engl J Med. 1989;320:8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et ai. 10-vuoden seuranta satunnaistetusta tutkimuksesta, jossa käytettiin metyyliprednisolonia ja klorambusiiliakalvomainennefropatia. Kidney Int. 1995;48:1600–1604.

jne.