Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Pls napsauta tästä päästäksesi osaan 1

3. Nanohiukkaset ja nanolääketiede

Nanomittakaavaisten hiukkasten käytöllä lääketieteessä, erityisesti terapeuttisten aineiden kantajina, on suuri potentiaali monien sairauksien hoidossa niiden monien edullisten ominaisuuksien, kuten koon, muodon ja pinnan morfologian, ansiosta [56]. Nanoteknologia mahdollistaa myös tarkoitukselliset suunnittelumuunnelmat, mikä mahdollistaa niiden ominaisuuksien hallinnan [37]. Tämä nanopartikkelien (NP) muokattavuus mahdollistaa erilaisten biomolekyylien kiinnittymisen, mikä mahdollistaa farmakologisesti aktiivisten aineiden, kuten geenien tai lääkkeiden, tehokkaan ja turvallisen kuljetuksen. 1–100 nm:n kokoisilla NP-kuljetusvälineillä on kyky läpäistä merkittäviä fysiologisia esteitä, kuten keuhkoissa, maksassa, maha-suolikanavan nesteessä, veressä, kasvaimen verisuonissa, limakalvoissa ja veri-aivoesteessä [57–59]. . Tässä suhteessa on käytetty erilaisia ​​NP:itä, joista jokainen esittää ainutlaatuisia ominaisuuksiaan terapeuttisena, diagnostisena tai terapeuttisena työkaluna. Kyky konjugoida terapeuttisia nukleiinihappoja ja lääkkeitä NP:ihin on avannut mahdollisuuksia kohdespesifisiinnanolääketiede. Lääketieteen lisäksi NP:itä voidaan käyttää kosmetiikassa, pakkauksissa, elektroniikassa ja biotekniikassa. NPS voidaan luokitella laajasti orgaanisiksi, hiilipohjaisiksi tai epäorgaanisiksi NP:iksi.

cistanche-uutteen hermoja suojaavat vaikutukset

Biologinen yhteensopivuus riippuu NPS:n fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, ja jokaisella NP:llä on erityisiä ominaisuuksia. NP:iden modifiointi polymeereillä ja kohdeligandeilla voi lisätä sitoutumisaffiniteettia konjugoitavan geenin tai lääkkeen kanssa [60] soluspesifisen oton lisäksi. Jalometalleja, kultaa (Au), hopeaa (Ag), platinaa (Pt) ja palladiumia (Pd), on käytetty yleisesti niiden suotuisten fysikaalis-kemiallisten, biologisten ja optisten ominaisuuksien vuoksi [58,61]. AuNP:iden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet ovat helposti säädettävissä kliiniseen käyttöön [62]. Ne ovat osoittaneet lupaavia tuloksia erilaisissa sairauksissa, mukaan lukien isorokko, syöpä, kuppa, AIDS ja ihohaavat [63], ja niitä on käytetty myös kupari-ionien aiheuttamien aggregoituneiden A-peptidien havaitsemiseen [64]. AgNP:illä on antimikrobisia ja antiviraalisia ominaisuuksia, joita on käytetty hyväksi haavainfektioiden esihoitona [65]. Modifioimattomien AgNP:iden käyttöä jakeluvälineinä on estänyt niiden taipumus aggregoitua ja kasvaa kokoa [66]. Pd:tä käytetään yleisemmin hammaslääketieteessä, jossa se on osa sähkölaitteiden koostumusta [61,67]. Bimetallista Au-Pd NPS:ää, joka on modifioitu kversetiinillä, on tutkittu mahdollisina autofagian indusoijinaAlzheimerin tautisairaus[68]. Pt on hyvä antioksidantti vapaiden radikaalien vähentämisessä [58] ja on osa syöpälääkkeitä sisplatiinia ja oksaliplatiinia, jotka ovat raportoineet jonkin verran neurotoksisuutta [69].

cistanche phelypaes: estääAlzheimerin tauti

Seleeniä (Se), olennaista mikroelementtiä, tarvitsevat kaikki organismit erilaisiin biologisiin toimintoihin, ja seleenin lisäyksen on raportoitu vähentävän sydän- ja verisuonisairauksien, nivelrikon, tyypin 2 diabeteksen jahermostoa rappeuttavasairaudetkuten AD [70,71]. Se NP:illä on edullisia ominaisuuksia, mukaan lukien seleenin syöpää estävät ja antioksidanttiset ominaisuudet, samalla kun niillä on alhaisempi sytotoksisuus, parempi hyötyosuus, biologinen yhteensopivuus ja biohajoavuus in vivo [71,72]. Mahdollisen synergistisen vaikutuksensa vuoksi terapeuttisen geenin tai lääkkeen kanssa näistä NP:istä on tulossa yhä suositumpia. Mesohuokoisten piidioksidien (MSN) käyttö nano-kuljetusajoneuvoissa on saanut huomattavaa vauhtia niiden huokoisten rakenteiden vuoksi, jotka tarjoavat sekä sisä- että ulkopinta-aloja terapeuttiselle lastille [73,74]. Tämä MSN:ien huokoinen luonne mahdollistaa terapeuttisten geenien ja lääkkeiden mahdollisen yhdistelmäkuljetuksen, mikä voi parantaa biologista aktiivisuutta [75]. Kversetiiniin kapseloidut piidioksidi-NP:t ovat osoittaneet potentiaalia Cu:n aiheuttamaa oksidatiivista stressiä vastaan, joka on havaittuhermostoa rappeuttavasairaudet [76]

Rautaoksideja, joita kutsutaan yleisesti magneettisiksi NP:iksi (MNP), mukaan lukien maghemiitti, magnetiitit ja ferriitit, on tutkittu laajastinanolääketiedejohtuen niiden alhaisesta sytotoksisuudesta, biologisesta hajoavuudesta, stabiilisuudesta, magnetoitumisesta, biologisesta yhteensopivuudesta, alhaisesta herkkyydestä hapettumiselle ja reaktiivisille pinnoille, ei-karsinogeenisyydestä sekä synteesin ja modifioinnin helppoudesta [77]. MNP:iden kohdekohtainen toimitus voidaan saavuttaa magnetovastaanottoprosessilla, joka käyttää ulkoista magneettikenttää ohjaamaan niiden toimitusta. Niiden sovellus on laajennettu magneettiseen hypertermiaan, magneettikuvaukseen (MRI) ja jakelujärjestelmiin [78,79]. Modifioimattomat MNP:t ovat kuitenkin hydrofobisia ja voivat aggregoitua ja tuottaa reaktiivisia happilajeja, mikä rajoittaa niiden in vivo -tehokkuutta [80].

Kvanttipisteillä (QD) on ainutlaatuiset optiset ominaisuudet, mutta koostumuksensa vuoksi, joka sisältää usein metalleja, kuten kadmiumia ja sinkkiä, ne ovat yleensä myrkyllisiä. Tämä voitaisiin voittaa käyttämällä modifioituja ydin-kuori QD:itä tai päällystettyjä QD:itä [75]. Hiilinanoputket, joko yksiseinäiset tai moniseinäiset, voivat helposti päästä soluihin. Kuitenkin ilman sisäistä tai ulkoista funktionalisointia ne ovat liukenemattomia, sytotoksisia, hydrofobisia ja immunogeenisiä [81]. Polymeeristen antojärjestelmien käyttö on kehittynyt vuosien varrella, ja kationisia polymeerejä suositaan niiden kyvyn vuoksi sitoa anionisia molekyylejä, kuten nukleiinihappoja. Lisäksi valittujen polymeerien tulee olla bioyhteensopivia, biohajoavia ja stabiileja in vivo [75]. Tästä syystä polymeerit, kuten dendrimeerit, ovat olleet suosittuja monien kationisten ryhmiensä vuoksi. Niitä on edelleen käytetty sopivina metallisten NP:iden, kuten AuNP:iden, stabilaattoreina [82,83]. Poly (maito-ko-glykolihappo), elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä polymeeri, on osoittanut hyviä ominaisuuksia käytettäväksi lääkkeiden antamisessa yhdessä Au:n kanssa [84], kun taas sen PEGyloituja johdannaisia ​​on tutkittu AD:ssa [84]. 85]. Lipidipohjaisista NP:istä liposomeja on yleisesti käytetty bioaktiivisten yhdisteiden kuljettamiseen, ja joitain positiivisia tuloksia on havaittu AD:n eläinmalleissa [86,87].

Kaiken kaikkiaan epäorgaanisilla NP:illä on useimmissa tapauksissa etu orgaanisiin vastineisiinsa nähden, erityisesti mitä tulee synteesi- ja funktionalisointilähestymistapojen helppouteen, kokoon, stabiilisuuteen ja niiden teranostiseen potentiaaliin. Kaikki yllä mainitut NP:t ovat osoittaneet potentiaaliananolääketiedeja se voidaan laajentaa koskemaan neurologisia häiriöitä, kuten AD ja PD. Kaiken kaikkiaan, jotta nämä nanosysteemit olisivat sopivia, NP:n ennalta määrätyt ominaisuudet on otettava huomioon ja priorisoitava [88], kuten kuvassa 3 on esitetty.

cistanchen terveyshyödyt: Estähermostoa rappeuttavasairaudet

3.1. Nanohiukkasten kohtaamat haasteet

NPS:n käyttö ei ole haasteellista, varsinkin kun ajatellaan niiden käyttöä terapeuttisena kuljetusvälineenähermostoa rappeuttavasairaudet. BBB:n lisäksi, joka muodostaa suurimman esteen terapeuttisille lääkkeille, nano-jakelujärjestelmien aiheuttama neurotoksisuus herättää myös turvallisuusongelmia [89]. Tämä neurotoksisuus havaitaan yleisesti oksidatiivisen stressin synnynnä, ja se riippuu pääasiassa morfologiasta, koosta, pinta-alasta, liukoisuudesta, pitoisuudesta sekä nanoterapeuttisen antamisen kestosta ja tavasta [90]. Vaikka joillakin metalleilla on keskeinen rooli ihmiskehossa, metallien NP:iden kerääntyminen ja aggregoituminen voi olla huolenaihe. PC12-solujen hermosolumallia käyttämällä ilmoitettiin aiemmin, että raudan NP:t tuottivat merkittävää sytotoksisuutta [91], kun taas mangaani ja Cu NP:t tuottivat reaktiivisia happilajeja [92]. Sinkkioksidi-NP:iden käyttö indusoi apoptoosia hermojen kantasoluissa [93], kun taas Ag NP:iden oraalinen antaminen oli myrkyllistä ja kerääntyi munuaisiin, maksaan ja aivoihin Sprague Dawley -rotilla [94]. Lisäksi rautaoksidi-NP:iden antaminen hiirimalleille aiheutti oksidatiivista stressiä, hermoston rappeutumista [95], solusyklistä riippuvaa hermosolujen apoptoosia [96] ja hermokäyttäytymistoksisuutta [97].

Näistä haasteista huolimatta NP:iden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, kuten aiemmin mainittiin, tekevät niistä houkuttelevia ehdokkaitananolääketiede. Joidenkin näistä haasteista voittamiseksi NP-formulaatioiden on sisällettävä biologisesti yhteensopivia materiaaleja, jotka ovat myös biohajoavia ja jotka erittyvät helposti järjestelmästä [98]. Heidän kykynsä ylittää BBB on kuvattu tarkemmin kohdassa 3.2. Lisäksi todetut myrkyllisyydet riippuvat usein käytetyn NP:n tyypistä, ja pinnan funktionalisoinnit ovat tapa vähentää haitallisia vaikutuksia ja vuorovaikutuksia. Näin ollen NP:n valinnassa ja sen sovelluksessa ei ole "yksi kokoa". Olennaista on tunnistaa ensisijaisesti metallien ja ei-metallisten kantoaineiden käyttöön liittyvät edut ja haitat, ottaen huomioon, että elimistö tarvitsee monia metalleja, kuten aiemmin mainittiin. Siten käytetty pitoisuus on kriittinen homeostaattisen tasapainon ylläpitämiseksi. Kohdennettujen lähestymistapojen käyttö AD:n ja PD:n hoidossa on ratkaisevan tärkeää, koska soluspesifinen kohdentaminen on välttämätöntä vaurioituneiden tai mutatoituneiden geenien hoidossa samalla kun säilytetään normaalisti toimivien geenien ja solujen eheys. On kuitenkin selvää, että NPS:n syvempi tutkimus on perusteltua kehitettäessä terapeuttisia aineita keskushermostoon. Tällä hetkellä NP:n neurotoksisuudesta on niukasti tietoa, mikä viittaa kiireelliseen lisätutkimuksiin sekä in vitro että in vivo, jotta saadaan perusta, jonka ympärille voidaan suunnitella tulevia tutkimuksia. Uusien teknologioiden käyttö, erityisesti in silico -tutkimukset, tietokone- ja matemaattinen mallinnus sekä bioinformatiikan parempi tietämys voivat auttaa kohtaamissa haasteissananolääketiedeideaalisen NP:n muotoilussa.

cistanche deserticola -uute

3.2. Veri-aivoesteen ylittäminen

Veri-aivoeste (BBB) ​​on dynaaminen raja, joka toimii itsesuojaavana roolina säätelemällä biomolekyylien kuljetusta verestä aivoihin samalla kun se estää myrkyllisten kemikaalien ja suurempien lääkkeiden pääsyn sisään. Vaikka tämä rooli on erittäin hyödyllinen, se toimii esteenä nykyiselle terapialle. BBB, verisuonijärjestelmän erikoistunut osa, koostuu tyvikalvosta, joka sisältää solunulkoisia matriksiproteiineja (laminiinia, heparaanisulfaattia tai kollageenia) yhdessä endoteelisolujen, perisyyttien, astrosyyttien päätyjalkojen ja interneuronien kanssa [99]. Verisuoni-, hermosolu- ja gliasolujen tiedetään olevan vuorovaikutuksessa muodostaen soluverkoston, jota kutsutaan asianmukaisesti neurovaskulaariseksi yksiköksi, joka osallistuu kudosten homeostaasin ylläpitoon [100]. BBB on keskushermoston suurin este ja sen pinta-ala on 20 m2. Sitä pidetään kriittisenä paikkana molekyylien vaihdolle veren ja keskushermoston välillä [101]. Koska NPS:t ovat pieniä (enimmäkseen<200 nm)="" molecules,="" they="" have="" the="" advantage="" of="" being="" able="" to="" traverse="" this="" bbb.="" apart="" from="" size,="" properties="" such="" as="" charge,="" especially="" a="" positive="" charge,="" suitable="" surface="" functionalizations,="" the="" addition="" of="" targeting="" ligands="" such="" as="" cell-penetrating="" peptides="" and="" polyethylene="" glycol="" for="" improved="" circulation="" time="" in="" vivo="" imbue="" nps="" with="" the="" capacity="" to="" successfully="" cross="" the="" bbb="" [99].="" it="" has="" been="" observed="" that="" molecules="" penetrate="" the="" brain="" via="" the="" carrier-mediated="" transporter="" (cmt)="" (figure="" 4),="" which="" includes="" the="" glucose="" transporter="" (glut1),="" adenosine="" transporters="" (cnt2),="" large="" neutral="" amino-acid="" transporters="" (lat1),="" and="" monocarboxylic="" acid="" (mct1)="" [8].="" drug="" delivery="" of="" chemo-nanotherapeutics="" in="" the="" treatment="" of="" brain="" diseases="" portrayed="" the="" use="" of="" circulating="" cells,="" such="" as="" exosomes,="" erythrocytes,="" neutrophils,="" and="" leukocytes,="" which="" possess="" the="" ability="" to="" spontaneously="" cross="" the="" bbb="">

Kuva 4. Yleiset mekanismit BBB:n läpi kulkemiseen. (A) Kantaja-välitteinen kuljettaja, (B) reseptorivälitteinen transsytoosi ja (C) adsorptiovälitteinen transsytoosi.

Muita sisäänpääsykeinoja voidaan nähdä reseptorivälitteisessä transsytoosissa (RMT) ja adsorptiovälitteisessä transsytoosissa (AMT) (kuva 4) [103]. Edellinen kuljetusjärjestelmä perustuu NP:iden kykyyn modifioitua niin, että niillä on ligandeja, jotka mahdollistavat tehokkaan sitoutumisen BBB:ssä oleviin reseptoreihin. Ligandit voidaan ohjata kohteiksi, kuten GLUT1 tai albumiinin kuljettajat [104], laktoferriini (Lf) reseptorit, LRP1) [105] tai transferriinireseptorit (TfR) (käyttäen transferriiniligandia) [106]. TfR:n on todettu joskus yliekspressoituvan hermosoluissa [107] ja glioomasoluissa [108]. Aivojen transferriinitasot kuitenkin laskevat iän myötä, ja aivoissa havaitaan dramaattista laskuahermostoa rappeuttavasairaudet, kuten AD tai PD [109]. TfR tarjoaa kuitenkin suuren lupauksen terapeuttisten aineiden toimittamisessa veri-aivoesteen yli aivoihin [110]. RMT hyödyntää siten pintaleimattujen nanokantajien roolia nanokompleksien tehokkaassa sisäänpääsyssä aivoihin. Kiinnittyneen ligandin valinta ja pitoisuus ovat kuitenkin rajoittavia tekijöitä, jotka määräävät endosytoosin onnistumisen. Kultaiset nanopallot [111] ja kultaiset nanotähdet, jotka on konjugoitu soluun läpäisevään peptidiin, osoittivat kykynsä ylittää BBB:n [112].

AMT kuvaa kuitenkin hieman vaihtelevaa toimintamekanismia, koska se hyödyntää sähköstaattista vuorovaikutusta negatiivisesti varautuneiden BBB:n ja positiivisesti varautuneiden NP:iden välillä [91]. On raportoitu, että kullalla NP:llä koristeltu vehnänalkioagglutiniini otettiin hermopäätteisiin ja aksonit kuljettivat sen taaksepäin keskushermostoon [113]. Kaikki nämä kantajakuljettajat mahdollistavat BBB-pinta-aktiivisten aineiden löystymisen, mikä häiritsee endoteelisolujen liitoksia ja mahdollistaa NPS:n pääsyn aivoihin. Hiirimalleilla tehdyt tutkimukset ovat raportoineet aivovaurioiden puutteesta [114,115]. On kuitenkin havaittu, että in vivo -tautimallin valinta NP:iden kyvyn ylittää BBB:n testaamiseksi on ratkaisevan tärkeää, koska BBB:n läpäisevyys voi vaihdella jyrsijöillä ja ihmisillä [99]. Laajat kuljetusmolekyylejä koskevat tutkimukset antavat tutkijoille mahdollisuuden luoda terapeuttisia aineita, jotka voivat hyödyntää luonnollisia fysiologisia esteitä farmakologisesti aktiivisten aineiden turvallisen ja tehokkaan kuljettamisen aivoihin. Optimaalisiksi parametreiksi nanokomposiitin läpäisemiseksi BBB:n läpi ehdotettiin matalan molekyylipainon (<400 da),="" a="" suitable="" charge,="" log="" p="" <="" 2,="" non-ionization,="" the="" presence="" of="" hydrogen="" bonds="" (8–10),="" and="" lipophilicity="">

NP:iden käytön lisäksi lääkeannostelussa, joka on osoittanut jonkin verran in vivo epävakautta ja immuunireaktioita nanojärjestelmän suonensisäisen annon vuoksi, voidaan harkita NP-kantajia hyödyntävän geeniterapian käyttöä.

cistanche tubolosa -uute: Parkinsonin taudin vastainen

3.3. Geeniterapia

Ajatus geeniterapiasta juontaa juurensa 1960-luvulta, ja se on sairauden tai geneettisen häiriön hoitoa tai ehkäisyä terapeuttisilla nukleiinihapoilla [116]. Huolimatta viruskuljetusvälineillä saavutetuista korkeista transfektiomääristä, alhaiseen latauskapasiteettiin, laajamittaiseen valmistukseen, sen kantaman geenin kokoon sekä mahdollisen onkogeenisyyden ja immunogeenisyyden turvallisuustekijöihin liittyvät haitat saivat ei-viraalisten menetelmien kehittämisen. . Ei-viraalisilla geeninkuljetusjärjestelmillä on parempi kyky kohdistaa soluja/kudoksia, niiden onkogeeninen ja immunogeeninen luonne on huomattavasti heikentynyt, valmistuksen tehokkuus on parantunut alhaisin kustannuksin, geneettisen lastin kokoa ei ole rajoitettu ja ne ovat alttiita rakenteellisiin manipulaatioihin [117]. ]. Ei-viraalisista kuljetusvälineistä kationisia polymeerejä ja lipidipohjaisia ​​rakenteita, erityisesti kationisia liposomeja, on tutkittu tähän mennessä eniten, ja epäorgaanisten NP:iden käyttö on nyt saamassa vauhtia.

NPS voi voittaa sekä solunsisäiset että ekstrasellulaariset esteet, jotka estävät geenien kulkeutumista. Näitä esteitä ovat tumaan otto, retikuloendoteliaalisen järjestelmän (RES) puhdistuman välttäminen, endosomaalinen ja lysosomaalinen pako, geneettisen lastin suojaaminen hajoamiselta, nukleiinihappojen vapautuminen ja tiettyjen solujen kohdistaminen [118]. Koska epäorgaaniset NP:t esittävät suuremman pinta-alan ja tilavuuden suhteen säädettävillä magneettisilla, optisilla ja biologisilla ominaisuuksilla, ne voidaan muokata toimittamaan geenejä, joilla on parannettu teho muuttamalla muotoa, kemiallista koostumusta ja kokoa. Ihanteellisella geeninkuljetusvehikkelillä tulisi olla ominaisuuksia, kuten kyky rikkoa endosomaalista kalvoa, läpäistä plasmakalvo, sitoa, kondensoida ja suojata nukleiinihappolastia, varmistaa kohdespesifinen kuljetus, olla stabiili verenkierrossa ja pystyä kiertää immuunijärjestelmää [118,119].

Laaja tutkimus patogeneettisistä mekanismeistahermostoa rappeuttavahäiriöt ovat johtaneet tiettyjen sairauksien etenemiseen liittyvien geneettisten vikojen tunnistamiseen. Geeniterapia mahdollistaa genomisen lastin kuljettamisen, joka sisältää mikroRNA:ta (miRNA), pientä häiritsevää RNA:ta (siRNA), ohjaus-RNA:ta (gRNA) ja lähetti-RNA:ta (mRNA). Tutkimukset esittivät menestystä geenien hiljentämisstrategioissa RNA-interferenssin (RNAi) avulla, mikä hyödyntää siRNA:ta, miRNA:ta ja piwi-vuorovaikutteista RNA:ta vähentämään kohdistettujen mRNA-molekyylien synteesiä [120]. Kun synteettiset kaksijuosteiset siRNA:t (kooltaan 21–25 nukleotidia) transfektoidaan nisäkässoluihin, ne kohdistuvat spesifisiin mRNA-sekvensseihin suurella spesifisyydellä, mikä johtaa geenien hiljentymiseen [75]. RNAi-vallankumous on avannut uuden tien terapeuttiselle interventiolle monenlaisissa sairauksissa syövästähermostoa rappeuttavasairaudet [75 121]. Kaiken kaikkiaan siRNA-välitteisen geenin vaimentamisen onnistunut soveltaminen lääketieteessä vaatisi sopivan kuljetusvälineen, mieluiten nanokantajan, joka varmistaisi siRNA:n turvallisen ja tehokkaan kuljetuksen. Genomin muokkaus on äskettäin otettu käyttöön geeniterapiassa, ja se edustaa tekniikkaa, joka voi kohdistaa suoraan poikkeaviin geneettisiin muutoksiin sairaissa paikoissa [122].

Potentiaalinen kohde geeniterapiassa on väärin laskostuneiden proteiinien, kuten amyloidi-oligomeerien ja -synukleiinin (kuva 1), epänormaali kerääntyminen, jotka synnyttävät endoplasmiseen retikulumiin (ER) liittyvän hajoamisen ja ER-stressin [123]. Näiden proteiinien aggregoituminen ER-onteloon aiheuttaa näin ollen ER:n kalsiumin homeostaasin epävakautta ja vääristymiä laskostumattoman proteiinivasteen (UPR) signaloinnissa, mikä johtaa neuronien kuolemaan pro-apoptoottisten vasteiden kautta [124,125]. Tämä voidaan voittaa kohdistamalla UPR-signalointi proteiinin laskostumisen tehostamiseen, kuten nähtiin, kun PD:tä hoidettiin kohdistamalla dopaminergisen neuronien apoptoosin vähenemiseen ja parantamalla motorista suorituskykyä, mikä viivästyttää taudin etenemistä. Tämä sallittiin geeniterapialla, johon sisältyi BiP (glukoosisäädelty proteiini 78) -geenin yli-ilmentyminen, joka liittyy laskostumattoman proteiinivasteen vähenemiseen [126]. Näin ollen geenien vaimennusstrategiat voivat olla onnistuneita tällaisissa tapauksissa.

Lisäksi mitokondrioiden hengityshäiriöitä on havaittu sellaisissa sairauksissa kuin Huntingtonin tauti (HD), AD, PD ja ALS, mikä on johtanut mitokondrioiden laadun rajoitettuun säätelyyn, NAD:n sekä ehtymiseen, oksidatiivisiin vaurioihin, proteiinien aggregaatioihin, häiriintyneeseen ATP-synteesiin ja epätasapainoon mitokondrioissa. kalsiumin homeostaasi [127–129]. Geeniterapian on havaittu voittavan tämän ilmiön joko estämällä mitokondrioiden vaurioita tai edistämällä mitokondrioiden biogeneesiä. Vaihtoehtoisesti kokeellisen HD:n ja PD:n neurotoksisuutta voidaan säädellä mitokondrioiden oksidatiivisen stressin ja dynamiikan säätelijöiden, mukaan lukien PGC-1, HSP70, TFEB [130,131], yli-ilmentymisellä.

Muita patogeneesin mekanismeja havaitaan epänormaalissa rapamysiinin (mTOR) signaloinnissa PD:ssä, AD:ssa ja HD:ssä sekä epigeneettinen säätelyhäiriö, autofagia sekä mikroglia- ja astrosyyttien toimintahäiriö [132]. Jokaisella mekanismilla on ainutlaatuisia toimintahäiriöitä sairauden etenemisen vuoksi, ja siksi on tärkeää ymmärtää, mikä mekanismi liittyy potilaaseen, jolla on näitä sairauksia, jotta asianmukainen hoito voidaan antaa mahdollisimman tehokkaasti. Lisäksi geeniterapia on osoittanut tehonsa monissa muissa sairauksissa. Siksi se on loistava haastajahermostoa rappeuttavaterapeuttisia lääkkeitä PD- ja AD-potilaiden geneettisten poikkeavuuksien tutkimuksen jälkeen.

Taulukossa 3 on esitetty muutamia keskushermoston geeniterapiassa vuosina 2017–2020 käytettyjä NP:itä. Tällaisten kokeiden menestys on laajentanut tietämystänanolääketiedesisäänhermostoa rappeuttavahäiriöt, jotka auttavat spesifisessä kohdistamisessa aiheuttaviin geeneihin tai aggregoituneisiin proteiineihin. Nanohiukkasvektoreita käyttämällä toimitettavat geeniterapiastrategiat ovat houkuttelevia vaihtoehtoja, koska ne voivat mahdollisesti täyttää monia vaatimuksia turvalliselle ja tehokkaalle kuljetukselle biologisten esteiden, erityisesti veri-aivoesteen, yli. Geeniterapiassa esitettyjen etujen lisäksi NP:iden biologisella synteesillä on omat etunsa tiettyjen käytettyjen uutteiden suhteen [133], jotka voivat toimia synergistisesti terapeuttisen geenin kanssa.

3.4. Nanomelääketiede kliinisissä kokeissa – päivitys

Useita kliinisiä tutkimuksia, joissa on käytetty lääkkeitä sekretaasin estäjinä ja terapeuttisina vasta-aineina AD:ssa, on suoritettu, vain muutama on saatu päätökseen ja suurin osa on lopetettu [8]. Mielenkiintoista on, että AD:n uusien lääkkeiden kehittämisestä on ollut maailmanlaajuista puutetta vuodesta 2003 lähtien [138]. Tämä kävi ilmi myös äskettäin tehdyssä NIH-kirjaston haussa, jossa vain kaksi tutkimusta liittyi NP-toimitukseen. Yksi, jonka otsikko on "APH-1105:n intranasaalisten nanopartikkelien turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus, uusi alfa-sekretaasimodulaattori lievään tai keskivaikeaan kognitiiviseen heikentymiseen, joka johtuuAlzheimerin tautisairaus" on määrä alkaa vasta vuonna 2023. Toinen koe, "Vaihe 2, pilottiavoin, peräkkäinen ryhmä, tutkijan sokkotutkimus magneettiresonanssispektroskopiasta (31P-MRS) arvioidakseen CNM-Au8:n vaikutuksia bioenergian parantamiseen heikentyneestä hermosolujen redox-tilastaParkinsonin tautisairaus", alkoi joulukuussa 2019, ja sen oli määrä valmistua heinäkuussa 2021 [139]. Tässä tutkimuksessa käytettiin kullan nanokiteitä. Vaikka kultananokiteet on äskettäin hyväksytty multippeliskleroosin hoitoon [140], päivityksiä nykyiseen tutkimukseen odotetaan. Positiivista tulokset voivat vain edistää NP:iden käyttöä tulevissa tutkimuksissa.

cistanche tubulosa

4. Johtopäätökset

nanolääketiedeon nousemassa erittäin tehokkaaksi välineeksi esteiden voittamiseksi, jotka edelleen haastavat perinteisen lääketieteen. Yhdistelmänanolääketiedeja geeniterapiaa voidaan hyödyntää suurempien terapeuttisten hyötyjen saavuttamiseksi. Tässä katsauksessa korostettiin joitain geenejä, jotka osallistuvat PD:n ja AD:n taudin etenemiseen ja jotka voivat avata mahdollisuuden geeniterapiatutkimuksiin. Geneettisten poikkeavuuksien syiden ja hermoston rappeutumiseen johtavien syiden parempi ymmärtäminen voi johtaa räätälöityihin hoitoihin vastauksena yksilön esittämään spesifiseen mutaatiotyyppiin. Vaikka parantuminen ei välttämättä ole välitöntä, tällaiset tutkimukset muodostavat ponnahduslautana lopulta hoitostrategian, joka jonain päivänä hävittäisi hermosolujen vaurioihin liittyvät sairaudet ja auttaisi miljoonia potilaita maailmanlaajuisesti elämään normaalia ja terveellistä elämää. Yhdistelmänanolääketiedeja neurotiede voi mahdollisesti tarjota uusia ratkaisuja moniin keskushermostoon liittyviin sairauksiin, mukaan lukien AD ja PD. Tällä hetkellä saatavilla oleva nanopartikkelijoukko on testattava tiukasti myrkyllisyyden ja stabiilisuuden suhteen, ja ne on optimoitava geenien tai lääkkeiden toimittamista varten keskushermostoon.

Tekijän panokset:Conceptualization, KJ ja MS; ohjelmistot, KJ ja MS; validointi, MS; resurssit, MS; tietojen kuratointi, KJ; kirjoitus – alkuperäisen luonnoksen valmistelu, KJ; kirjoittaminen – tarkistus ja editointi, MS; valvonta, MS; projektin hallinto, MS; rahoituksen hankinta, MS Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:Tämän alan tutkimusta rahoitti Etelä-Afrikan kansallinen tutkimussäätiö, apurahanumerot 120455 ja 129263.

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:Ei sovellettavissa.

Ilmoitettu suostumus:Ei sovellettavissa.

Tietojen saatavuusilmoitus:Ei sovellettavissa.

Eturistiriidat:Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.