Osa 2 Hemioksigenaasi 1: Puolustava välittäjä munuaissairauksissa

Osa 2

Anne Grunenwald¹, Lubka T. Roumenina¹ja Marie Frimat^2,3,*

^{Napsauta tästä päästäksesi osaan 1}

^{Ota yhteyttä: ali.ma@wecistanche.com}

Napsauta nähdäksesi munuaissairauden hyödyt ja sivuvaikutukset

4. HO-1 munuaissairauksissa

HO-1 ja sen induktio erilaisissamunuainenpatologiat ja fysiologiset tilat herättivät kiinnostusta kaksikymmentä vuotta sitten, erityisesti massiivisen vapaan hemin vapautumisen yhteydessä, kuten hemolyyttisiin sairauksiin ja rabdomyolyysiin liittyvän [100]. HO-1 on kuitenkin osoittanut suojaavaa roolia monissa muissa patologioissa, joita ei klassisesti pidetä hemivälitteisinä nefropatioina. Tämä kattaa iskemia/reperfuusio munuaisvauriot ja tubulaariset nefropatiat (jotka voivat olla myrkyllisiä), septiset ja obstruktiiviset nefropatiat ja lisäksi glomerulaariset nefropatiat. Tämä sairausluokitus edustaa HO-1-stimuloivien stressitekijöiden eri vaikutusten kirjoa (kuva 3). Itse asiassa iskemia, jota seuraa reperfuusio, voi olla osa munuaisvaurioiden mekanismia hemolyyttisissä patologioissa [101] ja rabdomyolyysissä [102]. Toisaalta paikallista hemin vapautumista raportoitiin äskettäin kokeellisessa iskemia-reperfuusiossa [103], ja se saattaa olla myötävaikuttava tekijä iskemiaan/reperfuusioon liittyvissä patologioissa, kuten munuaisensiirrossa, vaikka se ei olekaan tärkein vahingollinen tekijä [104]. Lisäksi plasman korkeita vapaan hemin pitoisuuksia on mitattu joissakin patologioissa, joita ei perinteisesti pidetä hemiin liittyvinä, kuten sepsiksessä [105]. Tämän jälkeen tarkastelemme spektrin kahta äärimmäistä osaa havainnollistaaksemme HO-1:n suojaavaa roolia sekä munuaisensisäisen hemiylikuormituksen yhteydessä että sen puuttuessa.

4.1. Vapaan hemin massiiviseen vapautumiseen liittyvät sairaudet

Massiiviseen hemin vapautumiseen liittyy kaksi laajaa patologialuokkaa, nimittäin hemolyyttiset sairaudet ja rabdomyolyysi. Hemolyyttisissä sairauksissa hemi vapautuu hemoglobiinista punasolujen repeämisen jälkeen. Hb:n hapettumista ja hemin vapautumista voi tapahtua verenkierrossa tai tubuluksissa sen jälkeen, kun Hb-dimeerit on suodatettu glomeruluksissa. Rabdomyolyysin aikana myoglobiinia tulee vaurioituneista luustolihaskuiduista

verenkiertoon, mutta hemi ei vapaudu siellä, koska sillä on korkeampi affiniteetti tähän proteiiniin verrattuna Hb:hen. Sen sijaan glomerulukset suodattavat myoglobiinin, ja hemi vapautuu interstitiumissa, erityisesti sen jälkeen, kun proksimaaliset tubulukset ovat saaneet tätä proteiinia. Molemmissa tapauksissa HO-1 on voimakkaasti säädeltymunuainen. Havainnollistamme ja analysoimme useiden esimerkkien avulla HO-1 roolia sairauksissa, jotka liittyvät massiiviseen hemin vapautumiseen.

4.1.1. Hemolyyttiset sairaudet

Hemolyysi on patologinen tila, joka sisältää useita eri etiologioita, jotka voivat esiintyä joko intra- tai ekstravaskulaarisesti. Suonensisäinen hemolyysi on punasolujen (RBC) tuhoutuminen verenkierrossa, mikä voi olla ekstravaskulaarisen hemolyysin komplikaatio tai muuten esiintyä mekaanisesti, kuten tromboottisessa mikroangiopatiassa, pahanlaatuisessa verenpaineessa tai mekaanisista sydänläppäimplanteista [28]. Ekstravaskulaarinen hemolyysi on punasolujen eliminointia pernassa, maksassa tai luuytimessä fagosyyttien toimesta. Se liittyy pääasiassa vaurioihin, jotka voivat olla luontaisia ​​(mukaan lukien geneettiset sairaudet, kuten sirppisoluanemia tai hankinnaiset sairaudet, kuten paroksysmaalinen yöllinen hemoglobinuria (PNH)) tai ulkoisia (kuten autoimmuuni hemolyyttinen anemia, maksakirroosi). Molemmissa tapauksissa hajotetut punasolut vapauttavat hemoglobiinia, jonka automaattinen hapettuminen vapauttaa vapaata hemiä, jolla on oksidatiivisia ja tulehdusta edistäviä ominaisuuksia. Verenkierrossa oleva haptoglobiini ja hemopeksiini poistavat hemoglobiinin ja hemin ja edistävät niiden eliminaatiota. Nämä suojamekanismit kuitenkin loppuvat nopeasti, eivätkä ne voi estää hemoglobiinia ja hemiä aiheuttamasta haittaa massiivisen hemolyyttisen kriisin aikana. Itse asiassa vapaan hemin pitoisuuksien on osoitettu olevan kohonneita sirppisolusairautta (SCD) sairastavien potilaiden plasmassa (4–50 umol) [106–108] ja SCD:n hiirimallissa (75–120 uM) [109]. Jäljellä olevan vapaan hemin ja vapaan hemoglobiinin tulehdusta edistävät vaikutukset voivat aiheuttaa elinvaurioita, mukaan lukienmunuainen[110]. Erityisesti hemoglobiinikipsinefropatiaa on raportoitumunuainenbiopsiat potilaista, joilla on hemolyysi eri etiologioilla, kuten PNH, autoimmuuni hemolyyttinen anemia, hemoglobinopatiat ja verensiirtoonnettomuudet [111]. Mitä tulee vapaaseen hemiin, joka pakenee hemopeksiinin poistamista, vain HO voi hajottaa sitä, ja tämä myrkkyjen poistovaihe on kriittinen hemolyysin aikana, kuten osoitettiin hemoglobiini-infuusion aikana HO-1--puutteellisilla hiirillä, joilla oli akuutti munuaisten vajaatoiminta ja huomattava kuolleisuus [112]. Ennen kuin kuvaamme HO-1:n osallistumista tiettyihin hemolyyttisiin patologioihin, tarkastelemme kuitenkin päätuloksia validoidusta ja laajalti käytetystä intravaskulaarisen hemolyysin hiirimallista, nimittäin fenyylihydratsiinihoidosta (PHZ). Sen jälkeen keskitymme tärkeimpiin hemolyysin etiologioihin, jotka liittyvät siihenmunuainenvammat ja vaihtelut HO-1-ilmentymisessä, nimittäin: sirppisoluanemia, hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, malaria ja PNH.

PHZ-indusoitu hemolyysimalli

Suonensisäisen hemolyysin eniten käytetty in vivo -malli käyttää hemolyyttisen lääkkeen PHZ injektiota. Se aiheuttaa massiivisen punasolujen tuhoutumisen kalvon lipidiperoksidaatiolla [113] ja hemoglobiinin destabiloitumisella. Sitä ehdotettiin -20luvun puolivälissä polysytemiapotilaiden hoitoon (ilman suurta menestystä), ja sitä on käytetty yli 200 artikkelissa hemolyysin tutkimiseen koe-eläimillä. PHZ-käsitellyillä hiirillä on lisääntynyt HO-1 [114 115] tubulaarinen ilmentyminen, mikä voidaan estää antamalla sinkkiprotoporfyriiniä (ZnPP) [116]. Tämän noususäätelyn uskotaan olevan Nrf2-riippuvainen, koska Nrf{10}}puutteellisilla hiirillä on vakavampi, hemolyysin aiheuttama AKI-fenotyyppi, tehostuneet tubulusvauriomarkkerit (KIM-1 ja NGAL) ja solukuolema sekä alempi HO-1 ja ferritiini [117]. Muut tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että kohonneesta HO-1-ilmentymisestä huolimatta tämän mallin munuaismuutokset ovat ainakin osittain riippumattomia hemistä, koska vapaan hemin injektio ei voinut tuottaa niitä eikä heminsieppaajan hemopeksiinin antaminen voinut estää niitä. PHZ-mallissa [115]. Jos komplementin yliaktivaatio PHZ-indusoidussa hemolyysissä liittyy kudosvaurioon [118], HO-1:n ilmentyminen näyttää olevan siitä riippumaton huolimattamunuainenvauriofenotyyppi, koska HO-1:n ilmentyminen oli vertailukelpoista villityypin (WT) ja C3-/-, PHZ-käsitellyillä [118] ja tekijä H:lla (FH) esikäsitellyissä hiirissä [119]. Siksi HO-1:n ilmentyminen näyttää olevan riippuvainen hemolyyttisestä tilasta pikemminkin kuin komplementtivälitteisestä tubulusvauriosta [119], ja hemopeksiini esti komplementin aktivoitumisen PHZ-mallissa vaikuttamatta HO-1-ilmentymiseen [120]. Siten HO-1 PHZ-mallissa suojaa munuaista hemistä riippuvilta munuaismuutoksilta, luultavasti vaikuttamatta komplementin aktivaatioon tai muihin hemistä riippumattomiin vaurioihin.

Sirppisoluanemia

Sirppisoluanemia (SCA) on monogeeninen sairaus, jolle on tunnusomaista mutatoitunut Hb-geeni (HbS), joka voi polymeroitua ja siten muuttaa punasoluja lyhentäen niiden elinikää [101]. Paikallinen hypoksia rajoitetulla alueella, esimerkiksi vaso-okklusiivisen kriisin aikana, lisää niiden polymerointikykyä ja epävakautta ja aiheuttaa massiivisen intravaskulaarisen hemolyysin, joka voi muuttaa munuaisten rakennetta ja toimintaa [121,122]. Sekä SCA että sen heterotsygoottinen tila (sirppisoluominaisuus, jonka fenotyyppi on heikentynyt) liittyvät lisääntyneeseen CKD-riskiin [123]. Sen lisäksi, että sirppisolut ovat herkkiä hemolyysille, HbS on epästabiili ja altis autohapettumiselle ja kofaktoriheeminsä vapautumiselle.MunuainenSCA:n vammat kuvataan systeemisen endoteelin vaskulopatian seurauksena, mikä johtaa heikentyneeseen munuaisten hemodynamiikkaan ja johon liittyy hyperglomerulaarinen suodatus ja proksimaalisten tubulusten hyperfunktio. Nämä ominaisuudet liittyvät glomerulaarisiin vaurioihin, kuten fokaaliseen segmentaaliseen glomeruloskleroosiin (FSGS) ja krooniseen interstitiaaliseen tulehdukseen (sekundaarinen medullaariselle hypoperfuusiolle), jotka molemmat ovat vastuussa CKD:stä [121]. HO-1:n ilmentyminen lisääntyy munuaistiehyissä, interstitiaalisissa soluissa ja SCA-potilaiden biopsioiden verisuonistoon verrattuna normaaleihin munuaisiin [124]. HO-1 ei kuitenkaan lisääntynyt mesangiaalisissa soluissa huolimatta toistuvasta mesangiaalisolujen lisääntymisestä SCA:ssa [125], mikä viittaa siihen, että se voisi olla suoraan hemin välittämä, kuten edellä on käsitelty [76]. Mielenkiintoista on, että pitkät GT-tandem-toistot, jotka ovat vastuussa HO-1-ekspression vähentyneestä indusoitumisesta [126], liittyivät itsenäisesti AKI:n esiintymiseen monosentrisessä SCA-potilasryhmässä [127], mikä lisäsi HO:n suojaavan vaikutuksen mahdollisuutta. -1 ilmentyminen potilailla; HO-1:n ilmentyminen indusoituu myös erilaisten SCA-hiirimallien munuaisissa [124,128,129]. Tämä hiiren ilmentyminen näyttää olevan suhteellisen elinspesifistä: verrattuna kontrollihiiriin (Townes-AA), munuaisten ja maksan HO-1-ilmentyminen oli 10-kertaa suurempi Townes SS -hiirillä (validoitu SCD-malli), mutta vain 3- 4-kertaiseksi suuremmaksi sydämessä ja pernassa [128]. Lisäksi SCA-potilaiden maailmanlaajuisessa transkriptioanalyysissä HO-1 ja sen sivutuotteet lisääntyivät kiertävissä veren mononukleaarisissa soluissa sekä geenit, jotka osallistuvat hemiaineenvaihduntaan, solusyklin säätelyyn, antioksidantti- ja stressivasteisiin, tulehduksiin ja angiogeneesi [130], mikä viittaa siihen, että kiertävät yksitumaiset solut voisivat osallistua sirppisoluverisuonivaurion kompensointiin. SCD-potilailla oli lisääntynyt verenkierrossa olevien monosyyttien populaatio, jotka ilmensivät korkeita HO-1-pitoisuuksia ja joilla oli anti-inflammatorisia ominaisuuksia (37 prosenttia vs. 7 prosenttia verrokkeista), ja he saattoivat osallistua hemolyysin vaurioituneiden endoteelisolujen poistamiseen, mikä vahvisti avainaseman. HO-1 [131]. Mielenkiintoista on, että CO:n (yksi HO:n aiheuttaman hemin hajoamisen sivutuotteista) on ehdotettu osallistuvan hyperperfuusioon ja hyperfiltaatioon (molemmat havaittiinmunuainenSCA-potilaista [121 132 133]), ja se voi siten tasapainottaa hemoglobiinin poiston aiheuttaman NO-vajeen vasokonstriktiivisia vaikutuksia [108] sekä verisuonten peräsuolen harvenemista ydinytimessä [134].

Mikrohiukkaset (heemillä rikastetut MP:t SCA:ssa) osallistuvat myös munuaispatologiaan indusoimalla endoteelivaurioita ja helpottamalla akuutteja vaso-okklusiivisia tapahtumia siirtogeenisissä SAD-hiirissä [129]; niiden on myös osoitettu lisäävän HO-1-ilmentymistä ihmisen EC:ssä [135]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet komplementin yliaktivaation avainroolin SCD:ssä havaituissa kudosvaurioissa [115,136,137], mutta kuten PHZ-mallin yhteydessä on keskusteltu, HO-1-ilmentyminen näyttää olevan riippumaton komplementin aktivaatiosta. Toisen hiiren SCD-mallin kerrottiin osoittavan vähentynyttä verisuonten tukkoisuutta ja vaurioihin liittyvien geenien säätelyä hoitamattomiin hiiriin verrattuna (SCD-mallissa -globiini oli korvattu ihmisen S- ja S-Antillien globiinien siirtogeeneillä C57Bl6-taustalla, ja sitä hoidettiin kroonisesti SnPP:llä, lyhytaikaisella HO-1-estäjällä, joka myös indusoi HO-1:n ilmentymistä pitkällä aikavälillä [138]). Tämä heijastaa SnPP:n spesifisyyden puutetta, jota on jo ehdotettu käytettäväksi toista protoporfyriiniä vastaan ​​[139, 140]. Yhteenvetona voidaan todeta, että on todisteita sekä paikallisesta että systeemisestä (verenkierron solujen kautta) suojaavasta vaikutuksesta HO-1 molempiinmunuainenhemodynamiikka ja prooksidanttistressi SCA:han liittyvissä munuaisvaurioissa.

Siten HO-1 on osallisena SCA:ssa paikallisen munuaisten hemodynamiikan säilyttämisessä ja endoteelisolujen ja tubulussolujen suojaamisessa oksidatiiviselta stressiltä.

Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä

Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (HUS) on harvinainen,munuainen- vallitseva tromboottinen mikroangiopatia (TMA), joka liittyy komplementin vaihtoehtoisen reitin (AP – "epätyypillinen" tai aHUS) säätelyhäiriöön ja/tai patogeenin erittämän Shigan kaltaisen toksiinin esiintymiseen ("tyypillinen" tai STEC-HUS) ) [141]. Fibriini-verihiutalehyytymien muodostuminen munuaiskerästen mikrosuonissa, jota edistää endoteelin pro-inflammatorinen aktivaatio, johtaa munuaistensisäiseen mekaaniseen hemolyysiin. Geneettinen tai hankittu komplementin dysregulaatio aHUS:ssa tai Shigan kaltaisen toksiinin ilmentyminen patogeenin toimesta STEC-HUS:ssa ei kuitenkaan täysin selitä näiden patologioiden esiintymistä, koska sen penetranssi on molemmissa tapauksissa epätäydellinen ja kiinnostus hemiin lisätekijänä endoteelivauriot ovat lisääntyneet [60]. Tubulaarista HO-1-värjäystä immunohistokemialla raportoitiin vuonnamunuainenbiopsiat kahdelta aHUS-potilaalta hemolyysin asteeseen verrannollisella tasolla; glomerulusten endoteelin HO-1 värjäytymistä ei havaittu, kun taas podosyyteissä havaittiin positiivista värjäytymistä [27]. Viime aikoihin asti tyypillisessä HUS:ssa, huolimatta tämän patologian hemolyysistä, joka viittaa hemin ja HO-1:n osallisuuteen, tietoja on ollut vähän. Vain yhdessä artikkelissa ehdotettiin, että E. Colin erittämä Shigan kaltainen toksiini (Stx) voisi estää HO-1:n ilmentymisen munuaisten epiteelisoluissa [142]. Äskettäisessä artikkelissa kerrottiin kuitenkin merkittävästi kohonneista plasman heemitasoista STEC-HUS-potilailla verrokkeihin verrattuna, mikä korreloi käänteisesti alhaisiin plasman hemopeksiinitasoihin, mutta liittyi merkittävästi kohonneisiin plasman HO-1-tasoihin [64]. Lisäksi mikrovaskulaarinen glomerulaarinen EC on inkuboitunut hemin lisääntyneen HO-1-ekspression kanssa riippumatta STx:n läsnäolosta.

Glomerulaarisen EC:n kyky lisätä HO-1-säätelyä on heikompi kuin muiden EC-tyyppien [27]; HO-1:n vähentynyt indusoituvuus glomerulaarisessa EC:ssä voisi kuitenkin selittää niiden erityisen herkkyyden HUS:ssa.

Malaria

Plasmodium-loisen aiheuttama infektio on vastuussa laajasta hemolyysistä hemoglobiinin kanssa ja vapaan hemin vapautumisesta. Akuuttimunuainenvamma on sairauden vakavuuden kliininen tunnusmerkki, ja malariaan liittyy myös romahtavaa glomerulopatiaa [143]. Labiilin hemipitoisuudet lisääntyvät potilaiden plasmassa ja hiirimalleissa; mielenkiintoista kyllä, labiilin hemitasot jälkimmäisessä nousivat voimakkaammin virtsassa kuin plasmassa [144]. HO-1:n ilmentymisen osoitettiin suojaavan P. berghei ANKA:n aivomalariahiirimallissa CO-muodostuksen kautta, joka, koska se sitoutuu hemoglobiiniin, estää sen hapettumisen ja vapaan hemin muodostumisen [145]. Malaria liittyi HO-1:n lisääntymiseen proksimaalisissa tubulaarisissa epiteelisoluissa samassa mallissa sekä Plasmodium chabaudi chabaudi -hiirimallissa [144,146]. Jälkimmäisessä mallissa HO-1-/--hiirillä oli laaja proksimaalinen tubulusnekroosi hemoglobiinikipujen kera, ja HO-1-ekspression hyödylliset vaikutukset eloonjäämiseen riippuivat sen erityisestä proksimaalisesta tubuluspaikasta (toisin kuin maksassa, endoteeli- tai aivoekspressio) ja olivat Nrf{10}}riippuvaisia ​​[144].HO-1 tubulaarisissa epiteelisoluissa, joten näyttää olevan reno-suojaava malarian yhteydessä.

Paroksismaalinen nokturninen hemoglobinuria

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >6-kertainen) [153]. Mielenkiintoista, ekulitsumabin aiheuttama komplementin esto

parantaa munuaisten toimintaa CKD:n kaikissa vaiheissa (6 kuukauden sisällä). Tällaiselle parannukselle ehdotettu mekanismi oli NO:n saatavuuden palauttaminen ja sitä seuraavat muutokset munuaisten verisuonten sävyssä. HO-1:n lisääntynyttä ilmentymistä on raportoitu aivokuoren ja ulomman ydinputkien EC:ssä ja makrofageissa (huomattavaa hemosideriinipitoisilla alueilla) [154 155]; in vitro HO-1:n lisääntynyt ilmentyminen havaittiin, kun munuaisten tubulusepiteelisolut altistettiin PNH-potilaiden virtsalle [155]. Kuitenkin tämän tehostetun HO-1-ilmentymisen rooli PNH-potilaillamunuaisetvaatii lisätutkimuksia, erityisesti korrelaatiossa kliinisen tiedon kanssamunuainentoiminta ja komplementin eston vaikutukset.

4.1.2. Rabdomyolyysi

Rabdomyolyysi on massiivinen luustolihasvaurio, jolla on eri etiologia, erityisesti trauma ("murskausoireyhtymä"), lihasten hypoksia, geneettiset viat, lääkitys tai huumeiden väärinkäyttö [102]. Tämä tuhoutuminen on vastuussa lihaskuitujen solunsisäisen sisällön, mukaan lukien elektrolyytit, myoglobiini ja muut sarkoplasmaproteiinit (kreatiinikinaasi, aldolaasi jne.), liiallisesta vapautumisesta verenkiertoon. Myoglobiini ja sen hapen kantaja, hemi, ovat erityisen osallisena henkeä uhkaavissa rabdomyolyysin akuutissa komplikaatiossa.munuainenvamma (RIAKI), joka on vastuussa merkittävästä sairastuvuuskuolleisuudesta tehohoitoyksiköissä [156]. Munuaisvaurioiden mekanismia kuvataan klassisesti munuaisten verisuonten supistumisen [157], proksimaalisen tubulaarisen aggression (hapetusstressin, lipidiperoksidaation [158, 159] ja makrofagien aktivaation [160, 161]) ja myoglobiinin intratubulaarisen saostumisen yhdistelmänä. Viime aikoina komplementilla on myös raportoitu olevan myötävaikuttava rooli - osittain hemistä riippuvaisella tavalla - RIAKIssa [30,162].

HO-1:n ilmentymisen induktio löydettiin lähes 30 vuotta sitten glyserolin aiheuttaman rabdomyolyysin rottamallissa [34]. Tässä mallissa yksi hemoglobiini-infuusio ennen glyserolialtistusta tehosti HO-1-ilmentymistä riittävästi estämäänmunuainenepäonnistuminen ja kuolleisuus väheni huomattavasti (100 prosentista 14 prosenttiin). Päinvastoin, HO-1:n kilpaileva esto näyttää lisäävän AKI:tä: samassa glyserolihiirimallissa HO-1 -/--hiirillä oli fulminantti, palautumaton munuaisten vajaatoiminta ja 100-prosenttinen kuolleisuus [112]. HO-1:n ilmentyminen lisääntyi maksimissaan 48 tuntiin glyseroli-injektion jälkeen ja laski sitten, minkä jälkeen havaittiin samanaikainen heikkeneminen suojaavissa anti-inflammatorisissa vaikutuksissa [163]. HO-1-lausekemunuainenvasteena glyserolialtistukseen on erityisen voimakas verrattuna muihin AKI-malleihin (kuten virtsanjohtimen tukkeuma, sisplatiini, iskeeminen/reperfuusiovaurio), koska plasman pitoisuus ja munuaisensisäinen HO-1 -proteiini ja mRNA saavuttivat maksimitason tässä mallissa [ 164 165]. HO-1:n ilmentymisen voimistuminen pyruvaatilla (vetyperoksidin poistaja) ennen glyseroliinjektiota liittyi munuaisten suojaukseen RIAKI:a vastaan ​​[166], mutta myös lisäsi munuaisten glukoosipitoisuuksia ja IL-10-mRNA:ita samalla kun vähensi monosyyttejä. kemoattraktanttiproteiini 1 (MCP-1) ja tuumorinekroositekijä (TNF-a) [167]. Tämä viittaa HO-1:n immuunivastetta moduloivaan rooliin RIAKIssa. Kuitenkin HO-1:n sytoprotektiivinen roolimunuainenei riitä suojaamaan RIAKIa vastaan; esimerkiksi huolimatta merkittävästi korkeammasta HO-1-ekspressiosta, hiirillä, joilta puuttui raskasketjuinen ferritiini, oli vakavampi fenotyyppi glyseroli-injektion jälkeen [168]. HO-1 voisi siten toimia passiivisena, sivullisena, koska HO-1-ilmentymisen on osoitettu lisääntyvän samanaikaisesti ferritiinin kanssa [34]. Toisaalta HO-1 ei ole ainoa, joka tarjoaa sytosuojauksen glyserolin aiheuttamassa RIAKI:ssa, koska myös N-asetyylikysteiinikäsittelyllä (vapaiden radikaalien sieppaaja) oli hyödyllisiä vaikutuksia [169].

Lisäksi ennaltaehkäisevää HO-1-induktiota sekä muiden tulehdusta ehkäisevien ja soluja suojaavien stressiproteiinien, kuten ferritiinin, haptoglobiinin, hemopeksiinin, alfa 1 -antitrypsiinin ja IL-10:n, induktiota on ehdotettu. suojaavia vaikutuksia, erityisesti glyserolin aiheuttamassa RIAKI-mallissa. Tätä on usein kutsuttu "ennakkohoitohoidoksi" kirjallisuudessa. Esimerkiksi nitratun myoglobiinin tai SnPP:n infuusio vaikutti synergistiseen rooliin HO-1:n induktiossa, mikä säilytti munuaistoiminnan [170]. Antikolinergisen aineen penehyklidiinihydrokloridin (PHC) [171], mutta myös kurkumiinin (polyfenoli, jolla on antioksidanttisia, apoptoottisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia) [172, 173] on osoitettu

vaikuttaa ennaltaehkäisevästi glyserolin indusoimaan AKI:hen samalla, kun se vähentää solujen apoptoosia munuaiskudoksessa, tehostaen Nrf2-aktivaatiota ja HO-1-induktiota.

Mielenkiintoista on, että hemireseptori TLR4 ei välttämättä liity havaittuihin vaikutuksiin, koska TLR4-/- hiiret eivät olleet suojassa glyserolin aiheuttamalta RIAKI:lta ja TLR4-estäjä TAK-242 ei onnistunut säilyttämäänmunuainentoimivat verenkierron säilyttämisestä huolimatta [174]. Lisäksi TAK-242 ei estänyt HO-1-ilmentymistä tubulussoluissa in vitro; tämä viittaa siihen, että muut hemireseptorit osallistuvat HO-1-induktioon. Advanced glycation end-products (RAGE) -reseptori on myös vahvistettu hemin reseptoriksi [175], ja se ilmentyy tubulussoluissa [176] – on mielenkiintoista tutkia sen roolia RIAKIssa. HO-1:n ilmentymisen ilmoitettiin olevan riippumaton komplementtijärjestelmän aktivaatiosta RIAKI:ssa, koska HO-1 lisääntyi tasaisesti sekä villityypin että C3-/- hiirissä, joille oli injektoitu glyserolia, huolimatta vähentyneestä määrästä.munuainenvaurioita C3-/- hiirillä [30].

Lopuksi HO-1:lla on suojaava rooli pääasiassa parantamalla munuaisten mikroverenkiertoa, vähentämällä oksidatiivista stressiä ja luultavasti myös säätelemällä RIAKI:n aiheuttamaa immuunivastetta. Tämä suojaava rooli ei kuitenkaan yksinään riitä suojaamaan täysinmunuainenRIAKI-leesioista.

4.2. Sairaudet ilman massiivista solutonta hemin vapautumista

Tämä luokka kattaa useita patologioita, jotka vaikuttavatmunuainenjoita ei perinteisesti liitetä massiiviseen hemin vapautumiseen, ja tämän katsauksen tavoitteen mukaisesti esittelemme lukuisia patologioita, joissa HO-1 rooli on herättänyt tutkimuskiinnostusta. Tavoitteemme on tutkia kattavasti, kuinka HO-1-ilmentyminen liittyy sellaisten sairauksien fysiopatologiaan, joilla on vähän yhteistä munuaisvaurioita lukuun ottamatta, sen sijaan, että se olisi tyhjentävä. HO-1 on todellakin osallistunut toksisuuteen (gentamysiini, sisplatiini, kalsineuriinin estäjä, radiokontrastituote, elohopeakloridi), septiseen, mekaaniseen (tukos), hemodynaamiseen (hypertensio, iskemia-reperfuusio), metaboliseen (diabetes), geneettiseen (polykystinenMunuainenSairaus (PKD)) ja munuaisspesifiset (kalvonefropatiat, anti-GBM) ja systeemiset (Lupus-nefropatia) immunologiset sairaudet (taulukko 1). Lisäksi nämä sairaudet vaikuttavat podosyytteihin, mesangiaalisiin, tubulaarisiin epiteelisoluihin, endoteelisoluihin ja interstitiaalisiin soluihin monin eri tavoin, mikä vahvistaa HO-1:n pleiotrooppiset vaikutukset sekä fysiologiassa että sairauksissa. Lopuksi HO-1 on ollut mukana munuaisvaurion akuutissa vaiheessa, mutta myös munuaisvaurion kroonisissa vaiheissa. Päätimme keskittyä HO-1:n roolien tulkitsemiseen patologioissa, jotka ovat laajan kirjallisuuden tai HO-1 kliinisen tutkimuksen kohteena (poikkeuksena preeklampsia ja PKD, joista tiedot ovat edelleen niukat). HO-1:n suojaavat toiminnot muissa patologioissa, jotka kirjallisuuden perusteella voivat olla yhtä tärkeitä kuin ne, jotka ovat tällä hetkellä kliinisten kokeiden kohteena, on koottu taulukkoon 1, ja niiden tulevia hoitonäkymiä käsitellään seuraavassa. osio.

parantamaan kliinistä käytäntöä erityisesti (ainakin osittain) ajoitetuissa interventioissa, kuten sydän- ja verisuonikirurgiassa tai elinsiirroissa.

4.2.2. Sepsis

Sepsikseen liittyvä AKI (S-AKI) on yleinen komplikaatio kriittisesti sairailla potilailla, ja siihen liittyy sairastuvuutta ja kuolleisuutta [291]. Sepsiksellä on monimutkainen ja ainutlaatuinen patofysiologia, jota ei täysin ymmärretä ja joka erottaa sen muista AKI-fenotyypeistä. Jos S-AKI:n katsottiin aiemmin olevan vain luonnollinen evoluutio heikentyneestä munuaisperfuusiosta tubulusepiteelisolukuolemaan (tai akuuttiin tubulusnekroosiin), laajempi nykyaikainen tulkinta sisältää mikrovaskulaarisen toimintahäiriön, tulehduksen ja aineenvaihdunnan uudelleenohjelmoinnin [291,292]. Vastustuskykyä ja suvaitsevaisuutta on ehdotettu kahtena eri mekanismina, jotka säilyttävätmunuainentoimintaa ja ylläpitää haavan paranemista sepsiksen aikana [293]. Lipopolysakkaridin (LPS) on tiedetty indusoivan HO-1-ilmentymistä lähes 50 vuoden ajan [294]. On viitattu, että HO-1 antaa erityisiämunuainenresistenssi LPS:ää vastaan, koska HO-1-/- hiirillä oli suurempi GFR:n ja munuaisten verenvirtauksen väheneminen, lisääntynyt munuaisten sytokiinien ilmentyminen ja lisääntynyt NF-kB:n aktivaatio LPS-injektion jälkeen [279]. Polymikrobisen sepsiksen mallissa (umpisuolen ligaatio ja punktio) HO-1--puutteellisilla hiirillä oli korkeampi kuolleisuus [280], mutta myös veren ureatyppi (BUN) taso ja tubulusepiteelinekroosi [105]. Plasmaattisen, soluttoman hemin tasot nousivat korkea-asteen infektion jälkeen, kun taas hemopeksiinihoito vähensi kuolleisuutta ja paransimunuainenfunktio (erityisesti parantuneet BUN-tasot), mikä viittaa siihen, että hemistä riippuvainen mekanismi on vastuussa havaituista tuloksista [105]. Tehostetun HO-1:n ilmentymisen ja erityisesti sen kyvyn muodostaa hiilidioksidia makrofageissa raportoitiin olevan välttämätön patogeenin puhdistumiselle ja edistävän munuaisten suojausta AKI:ta vastaan ​​[281].

Kaiken kaikkiaan HO-1:n ilmentyminen, jota endotoksiinit ja luultavasti kohonneet hemitasot sepsiksen aikana tehostavat, on kriittistä munuaisten vastustuskyvyn kannalta patogeenin aiheuttamaa tubulusepiteelin nekroosia vastaan, mutta myös yleisemmin patogeenien puhdistumiselle. kehon taso.

4.2.3. Hypertensiivinen nefropatia

Hypertensio on ensimmäinen tai toinen ensisijainen syy etenevään krooniseen munuaistautiin (maantieteellisestä sijainnista riippuen) ja yksi tärkeimmistä ja yleisimmistä munuaiskomplikaatioiden syistä. Verenpainetaudin aikana angiotensiini II:n (Ang II) rooli on keskeinen sen hemodynaamisen roolin lisäksi, ja se on yhdistetty eläinmalleissa podosyyttien katoamiseen [295], mesangiaalisolujen matriksituotannon lisääntymiseen [296] ja glomeruloskleroosiin, mutta myös muutoksilla kuljettajan ilmentymisessä tubuluksessa [297] ja interstitiaalisessa fibroosissa [298] sekä oksidatiivisessa stressissä ja tulehduksessa [299].

Eläimillä HO-1-/- hiirillä kerrottiin olevan sama verenpaine kuin kontrolleilla, mikä viittaa siihen, että HO-1 ei osallistu verenpaineen ylläpitämiseen fysiologisissa olosuhteissa [261]; kuitenkin yksipuolisestimunuainenpuristaminen HO-1-/--eläimillä aiheutti vakavamman verenpaineen ja sydämen hypertrofian kuin heterotsygoottisilla tai HO-1 plus/plus -hiirillä, ja laaja iskeeminen vaurio kortikomedullaarisessa liitoksessa [261]. Angiotensiini II:n (Ang II) infuusio lisäsi HO-1-mRNA-tasoja ja sen ilmentymistä adventitiaalisissa ja endoteelisoluissa Ang II:n aiheuttamissa, hypertensiivisissä rotan aortoissa, mutta losartaani- tai hydralatsiinihoidot estivät sekä Ang II:n hypertension induktion että verenpaineen nousun. HO-1 lauseke [262]. HO-1:n yli-ilmentymisen ja sitä seuranneen lisääntyneen CO:n muodostumisen osoitettiin vähentävän Ang II:n vaikutuksia verenpaineeseen [263]. HO-1 -/- hiirillä oli myös kohonnut verenpaine verrattuna HO plus/plus -ryhmään Ang II -infuusion jälkeen, ja tämä liittyi endoteelitulehdukseen in vivo sekä tulehdusta edistävien monosyyttien ja neutrofiilien inflaatioon aorttassa [264]. Ang II:n vaikutuksen HO-1:aan on ehdotettu välittävän angiotensiinireseptorin 1 (AT1) [265].

Hemin antaminen, joka lisää munuaisten HO-1-ilmentymistä, alensi verenpainetta spontaanisti hypertensiivisillä rotilla sekä yhdistettynä arginiinin antoon [266] tai yksinään [267]. Hemin vaikutuksia verenpaineeseen tasoitti HO-1-estäjän ZnPP:n antaminen [267].

HO-1:n ydinekspressiota on tutkittu iteratiivisesti: HO-1:n estäjän sinkkideuteroporfyriini 2,4-bisglykolin (ZnDPBG – intramedullaarisella dialyysikoettimella) interstitiaalinen infuusio väheni ydinverenkiertoa ja ehdotti HO-1:n tärkeää roolia sen ylläpidossa [25]. Toisaalta CoPP:n, voimakkaan HO-1-induktorin, medullaarinen infuusio säilytti hiiret, joilta oli poistettu yksinefrektomoitu Ang II -riippuvainen hypertensio [268]. TALH:ssa kehitettiin useita HO-1-spesifisen yli-ilmentymisen malleja, ja ne ovat osoittaneet HO-1:n erityisen roolin TALH-solujen suojaamisessa Ang II:lta (erityisesti alentuneet prostaglandiini E2 (PGE2) -tasot ja Ang II- indusoitu DNA-vaurio) [269] ja verenpaineen alentamiseen, mutta myös medullaarisen Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2) -kuljettajan ilmentymisen ja furosemidin herkkyyden vähentämiseen [270], mikä moduloi natriureesia, kuten aiemmin ehdotettiin [271].

Yhteenvetona voidaan todeta, että jos HO-1 ei ole välttämätön valtimoverenpaineen säilyttämiseksi fysiologisissa olosuhteissa, sillä on kuitenkin ratkaiseva rooli verenpaineen alentamisessa patologisissa olosuhteissa, erityisesti Ang II:n lisääntyessä. Lisäksi HO-1:n ydin- ja erityisesti TALH-ilmentyminen näyttää vaikuttavan moniin kroonisiin verisuonten nefropatioihin liittyviin tekijöihin, kuten heikentyneeseen verenkiertoon ja natriureesiin, mikä tekee siitä erittäin kelvollisen tulevan terapian kohteena.

4.2.4. Diabeettinen nefropatia

Diabeettista nefropatiaa (DN), joka on diabeteksen tärkein mikroangiopaattinen komplikaatio, kuvataan kroonisen hyperglykemian ja sen seurauksena edenneiden glykoituneiden tuotteiden kertymisen [300], podosyyttien häviämisen [301], lisääntyneen oksidatiivisen stressin [302] ja heikentyneen seurauksena. mikroverenkierto [303], jota ohjaa erityisesti synnynnäinen immuniteetti [304], mikä johtaa fibroosiin, matriisin kertymiseen ja progressiiviseen munuaisvaurioon [305].

Glomerulaarisen HO-1-ilmentymisen, joka on heikko useimmissa munuaissairauksissa, on yllättäen raportoitu lisääntyneen erilaisissa diabeteksen eläinmalleissa, kuten streptotsotosiinin (STZ) aiheuttamassa diabetes mellituksessa [72 187 188], ja geneettisessä mallissa. diabeettisista dB/db hiiristä [189]. Jopa osittainen geneettinen puutos HO-1:ssa on riittävä herkistämään hiiret diabeettisten glomerulaaristen mikrovaskulaaristen leesioiden kehittymiselle [190]. In vitro korkeat glukoosipitoisuudet lisäsivät HO-1:n ilmentymistä podosyyteissä ja myös niiden apoptoosia. HO-1:n esto (ZnPP:n tai HO-1 siRNA:n toimesta) lisää apoptoottisten podosyyttien määrää sekä in vitro että in vivo, mikä taas viittaa HO-1:n suojaavaan rooliin [72]. CoPP:n aiheuttaman HO-1:n induktion vaikutukset apoptoosiin ja munuaiskerästen vaurioihin varmistettiin mallissa STZ-hoidetuista, spontaanisti hypertensiivisistä rotista (SHR), jotka osoittivat vähentynyttä NF-kB:n aiheuttamaa tulehdusta ja oksidatiivista stressiä [191].

HO-1:n suojaava rooli DN:ssä ei vaikuta ainoastaan ​​podosyytteihin vaan myös mesangiaalisoluihin Nrf2:n vaikutuksen kautta [192]. Hiiren mesangiaalisolut, jotka yliekspressoivat Nrf2:ta ja altistettiin korkealle glukoosille, osoittivat lisääntynyttä HO-1:n ilmentymistä sekä vähentynyttä ROS-tuotantoa ja solujen lisääntymistä. Nämä havainnot vahvistivat kokeet Nrf{5}}poistohiirillä, joissa raportoitiin päinvastaista.

Tehostetulla HO-1:n ilmentymisellä on myös rooli munuaisten hemodynamiikassa, kuten on osoitettu STZ-hoidetuilla rotilla, jotka saavat CoPP:tä solunulkoisen superoksididismutaasin (SOD) ja endoteelin typpioksidisyntaasin (NOS) lisääntymisen ansiosta, mikä johtaa endoteelin rentoutumiseen ja vähenemiseen. ROS-tuotanto [193]. Lisäksi SnMP:n aiheuttama HO-1:n esto lisäsi munuaisten verisuonten vastustuskykyä ja muutti GFR:ää ja munuaisten verenkiertoa, ja tämä vaikutus kumoutui antamalla samanaikaisesti SOD-mimeettiä tai CO:ta vapauttavaa molekyyliä [194].

Lopuksi HO-1 vaikuttaa myös insuliiniherkkyyteen: sen voimistuminen voi vähentää rasvakudoksen tilavuutta ja aiheuttaa rasvakudoksen uudelleenmuodostumista lihavuuden aiheuttaman insuliiniresistenssin diabeettisessa rottamallissa [195]. Tyypin 2 diabetespotilailla, joilla oli huono glukoositasapaino, T(-413)A SNP HO-1-promoottorissa liittyi merkitsevästi albuminuriakehitykseen [196], mutta laajempia tutkimuksia tarvitaan näiden tulosten vahvistamiseksi.

HO-1-indusoijista hemiiniä on tutkittu tarkasti annettaessa samanaikaisesti STZ:n kanssa, ja se liittyi rajusti lisääntyneeseen HO-1-ilmentymiseen, erityisesti tubuluksissa, mikä mielenkiintoisella tavalla liittyi munuaistoiminnan parantumiseen ja indusoituvan NOS:n vähenemiseen. (iNOS), veren glukoositasot, mikroalbuminuria, glomeruloskleroosi ja fibroosi 60 päivän kohdalla [197]. Nämä havainnot viittaavat edelleen glomerulusten ja tubulusten väliseen ylikuulumiseen HO-1:n suhteen. Heminin on ehdotettu vaikuttavan selektiivisesti vahvistamalla anti-inflammatorista makrofagi-M2-fenotyyppiä ja IL{10}}-tutkimuksen jälkeen, joka inhiboi pro-inflammatorista makrofagi-M1-fenotyyppiä ja suppressoi solunulkoista matriisia/profibroottisia tekijöitä, jotka ovat vastuussa munuaisleesioista. interstitiaalinen makrofagien infiltaatio STZ ND -rotissa [198]. Hemiinillä voi olla myös suojaavia toimintoja endoteelissä bilirubiinin synteesin kautta, kuten ehdotetaan diabeteksen db/db geneettisessä hiirimallissa, jossa hemiinin ja bilirubiinin kerrotaan lisääntyneen, samalla tavalla kuin endoteelivälitteinen aortan rentoutuminen [189]. Useat muut HO-1-indusoijat, nimittäin sinappihappo [199], artemisiniini [200] ja puerariini [201], vähentyivät.munuainenSTZ-hoitoa saaneiden jyrsijöiden vammat, mikä tarjoaa mahdollisuuden uusiin hoitomenetelmiin.

Kuten edellä mainittiin, HO-1 ei ole ainoa HO, joka on osallisena suojaamisessa diabeettista nefropatiaa vastaan, ja HO-2-puutoksen on osoitettu lisäävän STZ:n aiheuttamaa munuaisten vajaatoimintaa ja vaurioita, kun taas HO{{3} } ylössääntely esti nämä DN:n negatiiviset vaikutukset [306].

Lopuksi totean, että HO-1:lla on monipuolinen ja odottamaton rooli DN:ssä rajoittamalla podosyyttien apoptoosia ja mesangiaalista proliferaatiota, moduloimalla munuaisten hemodynamiikkaa ja vahvistamalla insuliiniherkkyyttä, mutta se voi myös vaikuttaa glomerulosten ja tubulusten ylikuulumiseen hemistä riippuvaisella tavalla. .

4.2.5. Krooninen munuaissairaus

Vaikka HO-1:lla on pleiotrooppisia rooleja tietyissä nefropatioissa, ne eivät muodosta kaikkia tunnettujamunuainenpatologiat. Jokainen tässä osiossa aiemmin kuvattu patologia sekä monet muut, joita ei ole mainittu tässä, voivat todellakin johtaa munuaiskudoksen progressiiviseen ja pysyvään kuolemaan ja toiminnallisten nefronien korvaamiseen krooniselle tyypillisellä interstitiaalisella fibroosilla.munuainensairaus (CKD). Unilateral ureteral obstructio (UUO) on kultainen standardi jyrsijämalli nopean, progressiivisen interstitiaalisen fibroosin tutkimiseen [272]. Varhaista HO-1-ilmentymistä on havaittu peri-glomerulaarisessa ja peritubulaarisessa interstitiumissa [273]. Mielenkiintoista on, että HO-1:n ilmentymisen ehkäisevä lisääminen hemiinillä 48 tuntia ennen UUO:ta heikensi rottien fibroosia säätelemällä tulehdus- ja profibroottisia geenejä ja vähentämällä proapoptoottisia reittejä (kaspaasi-3-aktivaatio), proteinuriaa ja munuaisten toimintahäiriö [274 275]; ZnPP (HO-1-estäjä) esti nämä suojaavat vaikutukset. Tämän suojaavan roolin vahvistamiseksi HO-1 -/- hiirillä, joilla oli UUO, ilmeni lisääntynyttä fibroosia, tubulaarista TGF-ß1:n ilmentymistä ja tulehdusta, ja niillä oli tehostunut siirtymä epiteelistä mesenkymaaliseen makrofagien lisääntyneen infiltraation myötä [276] sekä lisääntyneen ilmentymisen myötä. M2-markkereista ja raskaan ketjun ferritiini H:sta [277]. HO-1-yli-ilmentymisen siirtogeenisillä hiirillä on raportoitu vähentävän merkittävästi munuaisten interstitiaalista fibroosia, estävän peritubulaaristen hiussuonten menetystä, estävän myofibroblastien aktivaatiota ja proliferaatiota, rajoittavan tubulus-interstitiaalista tulehdusta ja säätelevän makro- kalvon inflaatiota. hiiret [278]. Yhdessä nämä tutkimukset osoittavat HO-1:n pleiotrooppisen roolin kiihtyvässä, tukkeuma-indusoidussa fibroosissa, rajoittaen makrofagien sisääntunkeutumista samalla kun ne antavat niille säätelevän fenotyypin, edistävät mikroverenkierron ylläpitoa ja estävät profibroottisia prosesseja. Siksi ei ole yllättävää, että kiinnostus HO-1-kohdistettuihin lääkkeisiin kiihtyneen fibroosin hoitoon kasvaa.

CKD:n aikana tärkeimpiä ylläpitotekijöitä ovat aineenvaihduntajätteet ja toksiinit, joita jäljellä olevat nefronit eivät lopulta pysty poistamaan. Niiden joukossa indoksyylisulfaatin, ureemisen toksiinin, on osoitettu vähentävän Nrf2:n munuaisekspressiota NF-kB:n aktivoinnin kautta, mikä vähentää HO-1- ja NQO1-pitoisuutta ja lisää ROS:n tuotantoa [307]. Itse asiassa tehotonta HO-1-ylössäätelyä on kuvattu etenevän post-iskeemisen tulehduksen hiirimallissa [308], kun taas vähentynyt Nrf2-ekspressio (HO-1-transkriptiotekijä) on raportoitu myös toisessa hiirimallissa. CKD [309 310] Nrf2-repressorin Keap1 ylössäätelyn jälkeen. Tätä tehotonta HO-1:n lisääntymistä raportoitiin myös potilailla, ja plasman HO-1:n noususäätely väheni merkittävästi SNPP:n alhaisten pitoisuuksien antamisen jälkeen kroonisesta sairaudesta kärsivillä potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin [311].

Mielenkiintoista on, että potilailla, joilla on sepelvaltimotauti, suurempi määrä GT-dinukleotiditoistoja HMOX1-geenin promoottorissa, mikä vähentää sen ilmentymistä, on yhdistetty kohonneeseen kroonisen munuaistautiriskiin [312]. Siten tulehdusta ehkäisevien entsyymien, kuten HO-1:n säätelyn epäonnistuminen voi aiheuttaa oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, mikä puolestaan ​​voi myötävaikuttaa tähän itseään ylläpitävään, vammoja edistävään tilaan [308]. Huolimatta heikentyneestä hapensyötöstä CKD:ssä, HIF on alasäädelty, ja sen on raportoitu osallistuvan HO-1:n alasäätelyyn: HIF-induktio CKD:n hiirimallissa palautti HO-1-ekspression yhdessä VEGF:n ja angiogeneesin kanssa. [313]. Lopuksi HO-1 proksimaalisessa tubuluksessa voi vähentää albumiinin stimuloimaa sytokiinien, kuten MCP-1 tuotantoa [314]. Siten joko Nrf2:n tai HIF:n aiheuttama HO-1:n ilmentymisen tukahduttaminen näyttää osallistuvan CKD:n etenemiseen vaikuttamalla epäsuotuisasti angiogeneesiin ja proteinuriaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että HO-1-ylössääntelyn puutteet CKD:n aikana voivat edistää fibroosia, erityisesti vähentämällä angiogeneesiä ja muodostamalla ja ylläpitämällä tulehdusta edistävää tilaa erityisesti makrofagifenotyypin suhteen.

5. HO-1-akselin modulaatio: menneet, nykyiset ja tulevaisuuden strategiat

Todisteet HO{0}}:n terveysvaikutuksista ja sen osallistumisestamunuainensairauksia kasautuu ja se on motivoinut monia tutkijoita tutkimaan sitä terapeuttisena kohteena. Vaikka tämä on johtanut joihinkin hoitoehdotuksiin, mitään HO-järjestelmään keskittyviä lääkkeitä ei ole vielä käännetty klinikan käytäntöön. Tutkittujen sairausprosessien monimutkaisuus ja joskus ristiriitaiset tulokset eläinmalleista vaikeuttavat sen kliinistä käyttöä. Tässä osiossa kuvailemme lyhyesti viimeaikaisia ​​ja meneillään olevia kliinisiä ihmisillä tehtyjä tutkimuksia, ennen kuin käsittelemme kysymyksiä, joissa HO-1 voi olla lupaava terapeuttinen keino.

5.1. Aiemmat ja nykyiset kliiniset tutkimukset ihmisillä

Akuutin altistumisen yhteydessä, joka ylittää säätelyjärjestelmät, vapaa hemi on haitallista. Hemi on kuitenkin myös yksi HO-1 tärkeimmistä indusoijista. Siksi HO-1:n lisääntyminen pienillä hemi-annoksilla (tai muulla HO-1-indusoijalla) voi johtaa suotuisaan biologiseen vasteeseen antioksidanttisten ja sytoprotektiivisten metaboliittien tuotannon kautta. Hemin antamista HO-1-indusoijana on pidetty terapeuttisena lähestymistapana ja, kuten edellä on kuvattu, esikäsittelynä pienillä hemiannoksilla erilaisissa eläinmalleissa.munuainentauti on yhdistetty tulehduksen, oksidatiivisen stressin ja kudosvaurion vähenemiseen [315–317]. Ihmisillä sekä hemi että hemiarginaatti (terapeuttinen aine porfyriaan) indusoivat HO-1-ilmentymistä terveillä vapaaehtoisilla [318 319], kun taas hemiarginaatti paransi kokeellisia iskemia-reperfuusiovaurioita terveillä yksilöillä [320]. Nämä tiedot herättivät toiveita HO-1-induktion terapeuttisesta soveltamisesta hemin avulla. Hemiinihoito (hemin hapettunut muoto) ei kuitenkaan ole ilman haittavaikutuksia: hemiinin laskimonsisäisen annon jälkeen terveillä vapaaehtoisilla tromboflebiittiä esiintyi 45 prosentilla tapauksista (4/9 potilasta) [321]. Tromboottisia komplikaatioita on myös kuvattu potilailla, joilla on ajoittaista akuuttia porfyriaa ja joita on hoidettu hemiini-infuusiolla. Tehotutkimuksia on vähän, ja niiden tulokset eivät ole vakuuttavia. Tutkimuksessa potilailla, joilla oli metabolinen oireyhtymä, hemiarginaatti ei parantanut endoteelin toimintaa tai insuliiniherkkyyttä, mutta vähensi merkittävästi vasodilatatorista vastetta nitroglyseriinille [322]. Nämä negatiiviset tulokset poikkeavat jyrkästi prekliinisistä tiedoista, mikä johtuu mahdollisesti lyhyestä hoidon kestosta ja HO-1:n rajallisesta induktiosta sekä merkittävästi kohonneiden plasman hemitasojen häiriöistä [322]. Tulevissa tutkimuksissa ei tulisi keskittyä vain tehokkaan annoksen ja sen ajoituksen tarkkaan määrittämiseen, vaan myös niiden erityisten olosuhteiden täydelliseen kuvaamiseen, joissa plasman hemitasojen normalisoituminen saadaan aikaan. Muut molekyylit, kuten statiinit [323 324] ja 5-aminosalisyylihappo [325], johtavat HO-1:n positiiviseen säätelyyn. Parhaillaan on meneillään kliininen tutkimus SCD-populaatiolla, jossa arvioidaan atorvastatiinin vaikutusta endoteelin toimintaan sekä tulehduksellisiin ja oksidatiivisiin stressimarkkereihin, mukaan lukien HO-1-aktiivisuus (taulukko 2).

HO-1:aan kohdistettujen kliinisten tutkimusten vähäisyys ihmisillä on huomionarvoista, ja taulukossa 2 esitetään yksityiskohtaisesti ClinicalTrials.gov-verkkosivustolla tällä hetkellä viitatut tutkimukset. Haku avainsanoilla "hemi-oksigenaasi-1" JA "munuainen" tunnisti vain 15 kliinistä tutkimusta, joista kolmen tilaa ei ollut päivitetty yli kahteen vuoteen, vaikka niiden päättymispäivä oli ohi, ja siksi niitä ei sisällytetty taulukkoon 2.

5.2. Terapeuttiset haasteet

Ilmeinen epätasapaino HO-1-induktion tutkimuskiinnostuksen – sekä in vitro että in vivo – ja suhteellisen harvojen meneillään olevien kliinisten tutkimusten välillä on huomattava. Itse asiassa monet harmaat alueet jäävät koskien HO-1-induktion seurauksia, mikä vaikeuttaa siirtymistä in vivo -kokeista kliinisiin kokeisiin. HO-1-induktion pitkäaikaiset vaikutukset kudoksissa ja soluissa ovat huonosti ymmärrettyjä, ja niillä voi olla haitallisia vaikutuksia esimerkiksi kasvainten muodostumiseen, syövän hoitojen tehokkuuteen tai laajemmin infektioalttiuteen.

Itse asiassa, toisin kuin kaikki kohdassa kuvatut suojaavat vaikutuksetmunuainenHO-1 eloonjäämistä edistävät ominaisuudet edistävät syövän etenemistä [326]. Vahvistunut HO-1-ilmentyminen on todellakin korreloitu kasvaimen kasvun, aggressiivisuuden, metastaattisen ja angiogeenisen potentiaalin, hoitoresistenssin, kasvaimen karkaamisen ja huonon ennusteen kanssa [327]. Lisäksi HO-1:n esto osoitti etuja useissa syöpämalleissa [328]. Vaikka HO-1:n rooli syövässä on luultavasti kaksijakoinen (sekä suojaava että haitallinen), krooninen HO-1-induktio voi vaikuttaa kasvaimen etenemiseen auttamalla kasvaimia pakenemaan isännän immuunijärjestelmästä, mikä on vielä tutkittava kunnolla.

HO-1-induktio voi myös vaikuttaa syöpähoitojen tehokkuuteen, jota tulee seurata mahdollisissa tulevissa tutkimuksissa. Esimerkiksi HO-1-induktiota on tutkittu perusteellisesti sisplatiinitoksisuuden estämiseksi [8,23,94,202–204], joka johtaa edelleen usein akuuttiinmunuainenglomerulus-, verisuoni- ja tubulusvaurion aiheuttamat vauriot [329]. Erilaisia ​​molekyylejä, jotka lisäävät HO-1-ekspressiota, on tutkittu estämään sisplatiinin aiheuttamaa apoptoosia ja tulehdusta hiir- tai rottamallien munuaisissa: microRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], sinkkioksidinanohiukkasia [209], ihmisen kasvutekijää [210], bardoksolonimetyyliä [205] ja kapsaisiinia (chilipippurien aktiivinen komponentti) [211] on kaikki tutkittu tässä suhteessa. Valitettavasti vain muutamat näistä artikkeleista raportoivat näiden molekyylien vaikutuksesta sisplatiinin proapoptoottiseen, kasvainvastaiseen vaikutukseen kasvainsoluihin [207], mikä on suurin kompastuskivi niiden käytölle iatrogeenisen munuaisvaurion kompensoinnissa syöpäpotilailla.

Lopuksi HO-1:n immunosäätelyvaikutukset kiertävissä ja olevissa monosyyteissä ja makrofageissa voivat vaikuttaa herkkyyteen infektioille. Itse asiassa kaikki tässä kuvatut sairaudet, riippumatta siitä, ovatko hemin välittämiä tai ei, liittyvät lisääntyneeseen infektioiden ilmaantuvuuteen: elinsiirroissa tai autoimmuunisairauksissa se on osittain seurausta immunosuppressiosta; kroonisissa, hemiin liittyvissä patologioissa, kuten PNH (mukaan lukien ennen ekulitsumabihoitoa [330]), SCD jne., toistuvat infektiot ovat taudin tunnusmerkki. HO-1:n uskotaan olevan välttämätön kudosvaurioiden estämisessä infektion aikana; Tämä rooli on kuitenkin kaksijakoinen – varsinkin patogeenityypin mukaan, kuten on kuvattu solunsisäisille patogeeneille [331], ja sen tolerogeeniset ominaisuudet voivat vähentää patogeenin puhdistumaa [332]. Tulevissa tutkimuksissa tulisi arvioida, missä määrin HO-1:n immunosäätelytoiminnot voivat olla immunosuppressiivisia (ehkä vain kohtalaisesti), erityisesti pitkäaikaisen HO-1-induktion aikana, jotta voidaan taata tällaisten lääkkeiden turvallisuus. sovellukset.

Näin ollen vaikka in vitro- ja in vivo -tiedot osoittavat lupaavia tuloksia useissamunuainenpatologioita, tarvitaan lisää tietoa pitkäaikaisen HO-1-induktion mahdollisista sivuvaikutuksista, jotta voimme parantaa ymmärrystämme siitä, miten HO-1 voidaan kohdistaa, ja laajentaa HO{{-a koskevien kliinisten tutkimusten kirjoa 3}} induktio muihin patologioihin. Viime vuosikymmenen tutkimuskiinnostus muihin strategioihin, kuten hemin hajoamistuotteiden antamiseen, heijastaa tutkijoiden tarvetta ohittaa hemin ja HO-1-vaikutusten kaksinaisuus. CO-pitoisuuden lisääminen CO:ta vapauttavien molekyylien antamisen kautta on osoittanut lupaavia tuloksia AKI:ssa ja parantamassa transplantaation menestystä [333–335].

6. Johtopäätökset

HO-1:lla on keskeisiä toimintojamunuainenvaurioita vastaan, ei vain hemivälitteisissä patologioissa, vaan myös monissa sairauksissa, jotka vaikuttavat eri tavalla glomeruluksiin, verisuoniin ja tubuluksiin akuutilla tai kroonisella tavalla. Vaikka sen induktion suuria etuja odotetaankin, HO-1-kirjallisuuden runsaus in vitro ja in vivo eroaa tähän mennessä käynnissä olevien kliinisten tutkimusten pienestä määrästä. Tämä viittaa siihen, että tarvitaan tietoa HO-1-induktion sivuvaikutuksista, mutta myös yksityiskohtaisempia tutkimuksia, joiden tarkoituksena on kehittää terapeuttisia työkaluja spesifiseen HO-1-induktioon eri rakenteissa/solutyypeissä.

Tekijän panokset:AG, LTR ja MF olivat kaikki mukana tämän katsauksen suunnittelussa ja kirjoittamisessa. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:Tätä työtä tukivat frankofonien nefrologian, dialyysi- ja transplantaatioyhdistyksen ASTELLAS 2020 apurahat MF:lle ja Fondation pour la Recherche Médicale AG:lle.

Kiitokset:Kirjoittajat ovat kiitollisia Mike Howsamille englanninkielisestä oikolukemisesta. Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Viitteet

1. Jager, KJ; Kovesdy, C.; Langham, R.; Rosenberg, M.; Jha, V.; Zoccali, C. Yksi edunvalvonta- ja viestintänumero – maailmanlaajuisesti yli 850 miljoonalla henkilölläMunuainenSairaudet. Kidney Int. 2019, 96, 1048–1050.

2. Foreman, KJ; Marquez, N.; Dolgert, A.; Fukutaki, K.; Fullman, N.; McGaughey, M.; Pletcher, MA; Smith, AE; Tang, K.; Yuan, C.-W.; et ai. 250 kuolemansyyn odotettavissa olevan elinajan, menetetyt elinvuodet sekä kaikista syistä ja syyspesifinen kuolleisuus: vertailu- ja vaihtoehtoskenaariot vuosille 2016–40 195 maassa ja alueella. Lancet 2018, 392, 2052–2090.

3. Luyckx, VA; Al-Aly, Z.; Bello, AK; Bellorin-Font, E.; Carlini, RG; Fabian, J.; Garcia-Garcia, G.; Iyengar, A.; Sekkarie, M.; van Biesen, W.; et ai. Asiaan liittyvät kestävän kehityksen tavoitteetMunuainenTerveys: Päivitys edistymisestä. Nat. Pastori Nephrol. 2020.

4. Cassis, P.; Zoja, C.; Perico, L.; Remuzzi, G. Prekliininen katsaus glomerulaaristen sairauksien uusiin terapeuttisiin kohteisiin. Asiantuntijan mielipide. Siellä. Tavoitteet 2019, 23, 593–606.

5. Ruiz-Ortega, M.; Rayego-Mateos, S.; Lamas, S.; Ortiz, A.; Rodrigues-Diez, RR, joka tähtää kroonisen etenemiseenMunuainenSairaus. Nat. Pastori Nephrol. 2020, 16, 269–288.

6. Tenhunen, R.; Marver, HS; Schmid, R. Microsomal Heme Oxygenase Characterization of the Enzyme. J. Biol. Chem. 1969, 244, 6388–6394.

7. Maines, MD; Gibbs, PEM 30 Joitakin vuosia hemioksigenaasia: "Molecular Wrecking Ball" -pallosta "Lemmoittavaiseksi" solutapahtumien laukaisimeksi. Biochem. Biophys. Res. Commun 2005, 338, 568–577.

8. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Hemioksigenaasi 1 terapeuttisena kohteena akuutissaMunuainenVahinko. Olen. J.MunuainenDis. 2017, 69, 531–545.

9. Vipu, JM; Boddu, R.; George, JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 inMunuainenTerveys ja sairaudet. Antioksidi. Redox-signaali. 2016, 25, 165–183.

10. Drummond, GS; Baum, J.; Greenberg, M.; Lewis, D.; Abraham, NG HO-1 Yli- ja ali-ilmentyminen: kliiniset vaikutukset. Kaari. Biochem. Biophys. 2019, 673, 108073.

11. Kishimoto, Y.; Kondo, K.; Momiyama, Y. Hemioksigenaasin suojaava rooli-1 ateroskleroottisissa sairauksissa. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 628.

12. Layton, AT Viimeaikaiset edistysaskeleet munuaishypoksiassa: Insights from Bench Experiments and Computer Simulations. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2016, 311, F162–F165.

13. Ware, LB; Johnson, ACM; Zager, RA Munuaisten aivokuoren albumiinigeenin induktio ja virtsan albumiinin erittyminen vasteena akuuttiinMunuainenVahinko. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2011, 300, F628–F638.

14. Zager, RA; Vijayan, A.; Johnson, ACM:n proksimaalisen tubuluksen haptoglobiinigeenin aktivaatio on olennainen osa akuuttiaMunuainenVamma "Stressivaste". Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2012, 303, F139–F148.

15. Gazzin, S.; Vitek, L.; Watchko, J.; Shapiro, SM; Tiribelli, C. Uusi näkökulma bilirubiinin biologiaan terveydessä ja sairauksissa. Trends Mol. Med. 2016, 22, 758–768.

16. Nath, KA; Garovic, VD; Grande, JP; Croatt, AJ; Ackerman, AW; Farrugia, G.; Katusic, ZS; Belcher, JD; Vercellotti, GM-hemioksigenaasi-2 suojaa iskeemiseltä akuuttiltaMunuainenVahinko: Iän ja sukupuolen vaikutus. Olen. J. Physiol. Ren. Physiol. 2019, 317, F695–F704.

17. Kawashima, A.; Oda, Y.; Yachie, A.; Koizumi, S.; Nakanishi, I. Heme Oxygenase{1}} Puutos: Ensimmäinen ruumiinavaustapaus. Hyräillä. Pathol. 2002, 33, 125–130.

18. Radhakrishnan, N.; Yadav, SP; Sachdeva, A.; Pruthi, PK; Sawhney, S.; Piplani, T.; Wada, T.; Yachie, A. Ihmisen hemioksigenaasi-1-puutos, joka ilmenee hemolyysin, munuaistulehduksen ja asplenian yhteydessä. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2011, 33, 74–78. [CrossRef]

19. Poss, KD; Tonegawa, S. Vähentynyt stressintorjunta hemioksigenaasi-1-puutteellisissa soluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 10925–10930.

20. Atsaves, V.; Detsika, MG; Poulaki, E.; Gakiopoulou, H.; Lianos, EA Rotan HO-1 -depletion -mallin fenotyyppinen karakterisointi. Transgenic Res. 2017, 26, 51–64.