Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

1 Section of Neurosurgery, Neuroscience Department, Uppsalan yliopisto, 75124Uppsala, Ruotsi;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Kliinisen neurotieteen laitos, kuntoutuslääketiede, Uppsalan yliopisto, 75124 Uppsala, Ruotsi;

andrea.klang@akademiska.se

3 Kliinisen neurotieteen laitos, Karolinska Institute, 17177 Tukholma, Ruotsi; sebastian.thams@ki.se 4 Neurotieteen laitos, Karolinska Institute, 17177 Tukholma, Ruotsi *Kirjeenvaihto: elham.rostami@neuro.u.se

Abstrakti: Traumaattinen aivovaurio on yksi johtavista kuolleisuuden ja sairastuvuuden syistä maailmassa ilman nykyistä lääkehoitoa. BDNF:n rooli hermoston korjaamisessa ja regeneraatiossa on vakiintunut, ja se on ollut myös TBI-tutkimuksen painopiste. Tässä tarkastellaan kokeellisia eläinmalleja, jotka arvioivat BDNF:n ilmentymistä vamman jälkeen, sekä kliinisiä tutkimuksia ihmisillä, mukaan lukien BDNF-polymorfismin rooli TBI:ssä. Kokeellisissa kokoonpanoissa on suurta heterogeenisyyttä ja siten tulokset erilaisilla alueellisilla ja ajallisilla muutoksilla BDNF:n ilmentymisessä. Useat tutkimukset ovat myös arvioineet erilaisia ​​​​interventioita, jotka vaikuttavat BDNF-ilmentymiseen vaurion jälkeen. Kliiniset tutkimukset korostavat BDNF-polymorfismin merkitystä lopputuloksessa ja osoittavat BDNF-polymorfismin suojaavan roolin vaurion jälkeen. Ottaen huomioon mahdollisuuden vaikuttaa BDNF-reittiin saatavilla olevilla aineilla, keskustelemme tulevista tutkimuksista siirtogeenisillä hiirillä sekä iPSC:llä ymmärtääksemme TBI:n BDNF-polymorfismin taustalla olevaa mekanismia ja kehittääksemme mahdollisen farmakologisen hoidon.

Avainsanat: BDNF; neurotrofiinit; neurotrofiset tekijät; traumaattinen aivovamma; neuroregeneraatio; hermosolujen suojaus; aivot; neuronit

Cistanchella on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

1. Esittely

Traumaattinenaivotvamma (TBI) on johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti, ja alle 35-vuotiaiden nuorten aikuisten kuolleisuus on 3,5 kertaa suurempi kuin syöpään ja sydänsairauksiin yhteensä [1]. TBI on dynaaminen tila, jossa ensisijainen vamma laukaisee toissijaisia ​​tapahtumia, jotka voivat edetä tuntien, kuukausien ja jopa vuosien kuluessa. Nämä tapahtumat voivat olla haitallisia, kuten iskemia, energiakatkos ja tulehdus, tai hyödyllisiä, kuten lisääntynyt ilmentyminen.neurotrofiinitja kasvutekijät, jotka edistävät hermosolujen selviytymistä ja plastisuutta.

Neurotrofiinit, erityisestiaivoista johdettuneurotrofisella tekijällä (BDNF) on havaittu olevan merkittävä rooli solutapahtumissa, joita esiintyy TBI:n jälkeisissä palautumisprosesseissa, kuten hermosolujen selviytymisessä, aksonien itämisessä ja synaptogeneesissä [2]. BDNF:n tärkeän roolin vuoksi sen vaikutusta on tutkittu laajasti kokeellisissa TBI-malleissa ja ihmistutkimuksissa [3]. On myös osoitettu, että BDNF-polymorfismi vaikuttaa tulokseen TBI:n jälkeen, mutta taustalla olevaa mekanismia ei ole täysin ymmärretty. Kuten tässä artikkelissa tutkimme, BDNF:n ilmentymistä tutkivien kokeellisten mallien tuloksissa on myös eroja vamman jälkeisen ajan, anatomisen lokalisoinnin ja tuloksen suhteen. Tässä katsauksessa pyrimme kattamaan havainnot kokeellisessa TBI-tutkimuksessa BDNF-tutkimuksessa ja ihmistutkimuksissa, joissa selvitetään BDNF-polymorfismin vaikutusta, jotta voidaan tunnistaa keskeisiä tiedon puutteita ohjaamaan tulevia tutkimuksia.

1.1. Aivoista johdettu neurotrofinen tekijä (BDNF)

BDNF on runsainneurotrofiiniinaivot[4,5], jolla on tärkeä rooli perifeeristen ja keskushermosolujen selviytymisessä, erilaistumisessa, synaptisessa plastisuudessa ja aksonaalisessa kasvussa koko aikuisiän ajan [2,4,6]. BDNF välittää vaikutustaan ​​korkean affiniteetin tyrosiinikinaasireseptorin (TrkB) kautta [7]. TrkB-mRNA:n lisääntynyt ilmentyminen on havaittu vauriokohdassa selkäydinvaurion ja TBI:n jälkeen [8,9]. BDNF sitoutuu myös pan-neurotropiinireseptoriin p75NTR, joka on tuumorinekroositekijäreseptorin (TNFR) perheen jäsen [10]. p75NTR-reseptorilla on ehdotettu olevan kaksinkertainen rooli sekä Trk-välitteisen hermosolujen eloonjäämisen edistäjänä että hermosolujen kuoleman säätelijänä apoptoosin käynnistämisen kautta. Näin ollen yksi BDNF-analogeja käyttävien hoitojen haitoista on ollut, että ne vaikuttavat myös apoptoosia välittäviin p75NTR-reseptoreihin. Siten TrkB-selektiivinen lääke tai p75NTR-inhibiittori olisi hyödyllisempi.

1.2 BDNF Val66met -polymorfismi

BDNF:n yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) rs6265:ssä tuottaa missense-mutaation, Val66Met (196G/A), joka aiheuttaa puutteita BDNF:n aktiivisuudesta riippuvaisessa erittymisessä [11]. Val66Met-mutaatiota esiintyy noin 30 prosentilla Yhdysvaltojen väestöstä (met kantajat/met plus ). Käännettäessä BDNF-molekyyli sisältää kolme tärkeää domeenia: signaalipeptidin, prodomeenin ja toiminnallisen BDNF-molekyylin, jotka kaikki vaikuttavat eri reseptoreihin. Kypsä BDNF sitoutuu TrkB-reseptoreihin ja edistää pitkäaikaista tehostumista (LTP), solujen eloonjäämistä ja dendriitin muodostumista; kun taas proBDNF sitoutuu p75NTR:ään ja aktivoi pitkäaikaista masennusta (LTD), apoptoosia ja vähentää dendriittistä monimutkaisuutta. Tämä kaksoismekanismi toimii antagonistisesti ja säätelee neuroplastisuutta. Val66Met-mutaatio johtaa metBDNF:n kerääntymiseen somaan, kun taas valBDNF kerääntyy dendriiteissä oleviin pistemäisiin vesikkeleihin. Neuronit eivät voi erittää metBDNF:ää vasteena aktiivisuuteen, joka johtaa heikentyneeseen plastisuuteen metin kantajissa.

cistanche-yrtti

2. BDNF-polymorfismi ihmistutkimuksissa

BDNF:n tutkituin polymorfismi ihmisillä on rs6265 (Val66Met) suhteessa normaaliin kognitiiviseen toimintaan, vaikutuksiin psykiatrisiin, hermostoa rappeuttaviin ja hermoston tulehdussairauksiin sekä traumaattisiin sairauksiin.aivotvamma [11–15]. Näin on käynyt myös TBI:ssä [16,17], vaikka muiden SNP:iden, kuten rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] ja rs1153659 [21], on havaittu vaikuttavan lopputulokseen trauman jälkeen.aivotvahinkoa. BDNF:n SNP rs6265 aiheuttaa väliinin korvaamisen metioniinilla ja heterotsygoottisten tai homotsygoottisten metioniinin kantajien esiintyvyys on noin 30 prosenttia Yhdysvaltojen väestöstä [22], mutta vaihtelee maailmanlaajuisesti [23]. Useimmat tutkimukset vertaavat homotsygoottisia valiinin kantajia (Met-) heterotsygootti- ja homotsygoottisia metioniinin kantajiin (Met plus). Vähemmistössä tutkimuksia on kolme ryhmää [17,24,25], jotka erottavat heterotsygootti met plus homotsygootti met plus.

Terveillä henkilöillä (keski-ikä 36 vuotta) met-alleelin kantajilla oli huonompi episodinen muisti n-back-työmuistitestillä mitattuna sekä aivotursotoiminnan epänormaali toiminta, joka arvioitiin toiminnallisella MRI:llä (fMRI) verrattuna Met-[11]. ]. Samanlaisia ​​tuloksia on havaittu toisessa terveillä henkilöillä (keski-ikä 30 vuotta) tehdyssä tutkimuksessa, jossa mitattiin myös episodista muistia ja hippokampuksen aktiivisuutta fMRI:llä testin aikana [26]. Met-kantajilla oli 25 prosenttia vähemmän hippokampuksen alueiden aktivointia ja heikompi suorituskyky "uuden" ja "vanhan" tiedon tunnistamisessa. Mielenkiintoista on, että on olemassa viitteitä siitä, että met-kantajina olemisesta voi olla kognitiivisia etuja ikääntyessään. Scottish Mental Survey 1947 sisälsi geneettisen analyysin ja pitkän aikavälin seurannan ja osoitti, että kantaja-kantajilla oli paremmin säilynyt ei-verbaaliset päättelytaidot vanhemmalla iällä (keski-ikä 79) [15], mikä osoitti, että kantajat voivat säilyttää kognitiiviset kyvyt. toimivat paremmin kuin met-, ikääntymisen aikana. Edut on osoitettu myös riskinä sairastua Alzheimerin tautiin ei-TBI-henkilöiden keskuudessa, missä riski oli suurempi Val-homotsygootilla myöhemmällä iällä, mutta päinvastoin nuoremmilla koehenkilöillä [14]. Tämä on yhdenmukainen met plus -teorian kanssa, jolla on myönteinen vaikutus kognitiivisten toimintojen säilymiseen vanhemmalla iällä.

2.1. BDNF-polymorfismi ja tulos lievän ja keskivaikean TBI:n jälkeen

BDNFval66met-polymorfismin vaikutusta varhaiseen kognitiiviseen lopputulokseen lievän TBI:n (mTBI) jälkeen on arvioitu kahdessa eri tutkimuksessa ja se on osoittanut huonomman tuloksen met-kantajille. Subakuutissa seurannassa (kuukausi) mTBI:n jälkeen sekä Met plus -kontrolleilla että Met plus TBI -ryhmällä oli hitaampi reaktioaika sekä yksinkertaisessa reaktioajassa (SRTRT – yksinkertainen reaktioaika) että tiedonkäsittelyn nopeudessa (mitattu Gordon Continuousilla). Processing Test (CPT) verrattuna Met-potilaisiin ja kontrolleihin [17]. Tämä korreloi toiseen tutkimukseen, jossa osallistujia testattiin viidellä kognitiivisella alueella: huomio, muisti, kieli, visuospatiaalinen ja toimeenpanotoiminto, välittömästi toipumisen jälkeen ja kuuden kuukauden seurannassa [27]. Kaiken kaikkiaan Met:llä oli parempi neurokognitiivinen suorituskyky ilman merkittävää eroa kahden ajankohdan välillä. Met-kantajat suoriutuivat kuitenkin huomattavasti huonommin muistitestissä kuuden kuukauden kohdalla, mikä osoitti kognitiivisten toimintojen jonkin alueen heikkenemistä.

Siitä huolimatta sotilasveteraanien seurannassa kroonisen vaiheen (keskiarvo 4,5 vuotta) mTBI:n jälkeen muistia ja toimeenpanotoimintaa arvioitaessa Met plus -ryhmällä TBI:tä sairastavilla oli parempia tuloksia kuin vastaavalla kontrolliryhmällä, kun taas Met-ryhmällä oli päinvastoin. tulos [28]. Tämä saattaa viitata siihen, että Met:n ja SNP:n läsnäolo johtaa kognitiivisen toiminnan alempaan lähtötasoon, mutta tarjoaa suojaavan kognition laadun TBI:n jälkeen.

Riskiä vartenneurodegeneraatiosen jälkeen, kun TBI:tä on keskusteltu ja arvioitu eri tutkimuksissa [29]. Vaikeaan TBI:hen on liitetty suurempi riski sairastuaneurodegeneraatiomutta viimeisen vuosikymmenen aikana tätä yhteyttä on ehdotettu myös lievään TBI:hen [30,31]. Dementian varhaisten merkkien löytämiseksi hippokampuksen tilavuus arvioitiin MRI:llä henkilöillä, joilla oli aiemmin ollut mTBI, verrokkeihin verrattuna useisiin BDNF SNP:ihin. Rs1153659-pieni alleeli korreloi suurempaan riskiin pienentää hippokampuksen tilavuutta mTBI:n jälkeen verrattuna kontrolleihin, mutta rs6265:ssä ei ollut eroa [21].

Tutkimuksessa, jossa tutkittiin jalkapalloilijoiden otsikoiden vaikutusta kuuden kuukauden aikana diffuusiotensorikuvannuksella (DTI) arvioituun remyelinaatioon, osoitettiin, että met-kantajilla oli huomattavasti vähemmän remyelinaatiota kuin Valin homotsygoottipelaajilla [32]. Tämä saattaa selittää osan taustalla olevasta patofysiologiasta huonossa toiminnallisessa tuloksessa jalkapalloilijoiden toistuvan mTBI:n jälkeen. Sukupuolten välillä saattaa olla eroja, kuten Larson-Depuis et al. jossa naisurheilijoilla, joilla on ollut aivotärähdyksiä, oli parempi hajukyky, jos he olivat met-kantajia kuin Val-homozygootit [25]. Hajutoimintoa ehdotettiin aivotärähdyksen jälkeisen rakenteellisen ja toiminnallisen vamman mahdolliseksi indikaattoriksi sekä aivotärähdyksen rakenteen.aivottiedetään pystyvän uusiutumaan ja olevan herkkiä BDNF:lle.

Kognitiivinen tulos TBI:n jälkeen on monitekijäinen. Ikä ja sukupuoli vaikuttavat lopputulokseen [18, 19, 33] ja vakavuuteen ja tyyppiinaivotvamma vaikuttaa kognitioon. Lisäksi psykiatriset tekijät voivat vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan. Posttraumaattisesta stressihäiriöstä (PTSD) on keskusteltu yhä enemmän TBI:n mahdollisena seurauksena [34], joka puolestaan ​​voi vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan. Yksi tutkimus raportoi PTSD:n lisääntyneestä esiintyvyydestä Met plus -potilailla, joilla on mTBI [24]. Toinen psykiatrinen tekijä, joka voi olla vuorovaikutuksessa kognition kanssa, on masennus, joka puolestaan ​​voi olla seurausta TBI:stä [35]. Met plus -opiskelijat ilmoittivat enemmän masennusoireiden ilmaantuvuutta itse ilmoittaman mTBI:n jälkeen verrattuna Met-opiskelijoihin, joilla on ollut mTBI [36,37]. Ero oli selvempi naisopiskelijoiden keskuudessa.

Masennukseen ja ahdistuneisuuteen liittyviin oireisiin liittyvää sukupuolten välistä eroa käsiteltiin tarkemmin tutkimuksessa, joka seurasi näitä oireita potilasryhmässä yksi ja kuusi viikkoa mTBI:n jälkeen [36]. Tässä tutkimuksessa arvioidaan erilaista BDNF-polymorfismia ja havaittiin, että miehillä, joilla oli t-alleeli, eri polymorfismi kuin val66met, oli suurempi riski sairastua masennukseen kuuden viikon jälkeen, kun taas naisten kohdalla näin ei ollut. Potilaat, joilla on ollut lievä tai keskivaikea TBI ja diagnosoitu masennus, reagoivat eri tavalla sitalopraamiin riippuen BDNF rs6265:stä, jossa parhaiten reagoivat val-homotsygootit [38].

cistanchen edut

2.2. BDNF-polymorfismi ja lopputulos vakavassa TBI:ssä

Vain yksi tutkimus voitiin tunnistaa, joka tutki BDNFval66met-polymorfismin vaikutuksia varhaiseen paranemiseen vaikean TBI:n jälkeen [39]. Bagnato et ai. arvioi kognitiiviset toiminnot 53 potilaan vegetatiivisessa tilassa vaikean TBI:n jälkeen käyttämällä Rancho Levels of Cognitive Function Scalea. Testi suoritettiin 1-, 3-, 6- ja 12- kuukautta vamman jälkeen, eikä met-kantajien välillä havaittu eroa Met-kantajien välillä.

On olemassa muutamia tutkimuksia pitkäaikaisista tuloksista vakavien, läpitunkeutuvien oireiden jälkeenaivotvaurio amerikkalaisilla Vietnamin veteraanilla, joissa on tutkittu BDNF-polymorfismin ja kognitiivisten tulosten korrelaatiota [16,20,40]. Näiden tutkimusten seuranta on 40 vuotta tuberkuloosi I:n jälkeen. Kaksi niistä tutki BDNF-polymorfismin vaikutusta älykkyysosamäärään ja toimeenpanotoimintoihin veteraaneissa, joilla oli tunkeutuva TBI prefrontaaliseen aivokuoreen (PFC). Molemmat havaitsivat säilyneen kognitiiviset toiminnot met-kantajilla, joilla oli TBI, verrattuna ei-met-kantajiin [16,40]. Kolmannessa tutkimuksessa käsiteltiin läpitunkevia vammoja ilman PFC:tä [20]. Tässä tutkimuksessa ei havaittu merkittävää eroa ryhmien välillä SNP rs6265:n suhteen, mutta kahdella muulla BDNF SNP:llä oli merkittävä vaikutus älykkyysosamäärään, rs1519480 ja rs7124442. Tämä voi viitata siihen, että BDNF-polymorfismilla on suojaava vaikutus vaurion jälkeen, ja sillä voi olla synergistinen vaikutus eri anatomisten alueiden kanssa.

Kolmessa tutkimuksessa on käytetty "riski" BDNF SNP:ihin (rs6265 ja rs 7124442) perustuvaa geeniriskipistettä [18, 19, 33], ikään mukautettuna, arvioimaan maailmanlaajuista lopputulosta ja kuolleisuutta vaikean TBI:n jälkeen. Kaksi tutkimusta osoitti nuoremman väestön alhaisemman kuolleisuuden ensimmäisen vuoden aikana (8–365 päivää) TBI:n jälkeen (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. BDNF-tasot CSF:ssä ja plasmassa TBI:n jälkeen

Voitiin tunnistaa kolme tutkimusta, joissa BDNF-tasoja mitattiin plasmassa ja/tai aivo-selkäydinnesteessä. Simon et ai. analysoitiin plasman BDNF-tasot teho-osastolle päästyssä, keskimäärin 6,4 tuntia sairaalaan saapumisen jälkeen 120 miehen vakavan TBI:n jälkeen (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). Plasman BDNF-pitoisuuksien ja lyhytaikaisten kuolemaan johtaneiden tulosten välillä (intensiivihoitokuolleisuus vs. teho-osastosta poistuminen) tai yksittäisten potilaiden välillä ei ollut korrelaatiota.aivotvamma vs. multitrauma [41]. 12 lapsella, joilla oli vakavia TBI-tasoja aivo-selkäydinnesteessä ja plasmassa 2 ja 24 tuntia trauman jälkeen, ei ollut korrelaatiota Glasgow'n tulosasteikon (GOS) kanssa kotiutuksen yhteydessä [42], vaikka BDNF:n huippu oli jyrkkä pään jälkeen. vammoja kaikissa aiheissa. Toinen tutkimus, johon osallistui 315 vaikeaa TBI:tä sairastavaa potilasta, osoitti yhteyden aivo-selkäydinnesteen BDNF-tasojen ja aivo-selkäydinnesteen kortisolitasojen välillä vamman jälkeisenä ensimmäisen viikon ja 6-kuukauden kuolleisuuden [19]. Vastaavasti BDNF:n korkeat CSF-pitoisuudet, jotka otettiin päivittäin ensimmäisellä viikolla vaurion jälkeen, liittyivät lisääntyneeseen kuolleisuuteen (8–365 päivää vaurion jälkeen), kun taas akuutti kuolleisuus (0–7 d) liittyi alhaiseen seerumiin BDNF-tasot [33].

BDNF val66met -polymorfismin vaikutusta koskevat tutkimukset vaihtelevat tulosmittauksen, ajoituksen ja tyypin suhteen.aivotvahinkoa. Yleensä tutkimukset ovat pieniä ja useimmat tutkimuspopulaatiot ovat alle 200 yksilöä. Tämän seurauksena prospektiivisia tutkimuksia on vähän ja tulokset ovat heterogeenisia. Met/met-esiintyvyys valkoihoisessa väestössä on alhainen, ja siksi useimmat tutkimukset yhdistävät met-heterotsygootin ja met-homotsygootin analyysiä varten.

aavikon vesistanssin edut: ehkäisyaivotvahinkoa

3. Kokeellinen TBI

Tässä osiossa teemme yhteenvedon nykyisestä tiedosta BDNF-ilmentymisestä traumaattisen jälkeenaivotvauriot (TBI) eri eläinmalleissa sekä uusien TBI-hoitovaihtoehtojen ja BDNF-ilmentymisen välinen korrelaatio ja niiden vaikutukset käyttäytymistuloksiin. Osassa, jossa arvioitiin BDNF:n ilmentymistä TBI:n jälkeen verrattuna huijaukseen, päätimme jättää pois tutkimukset, joissa ei selkeästi kerrottu BDNF-analyysin paikkaa tai aikaa, sekä tutkimukset, jotka eivät raportoineet huijauseläimistä saatuja tietoja.

3.1. Kokeelliset eläinmallit

TBI:n jälkeisen BDNF:n ilmentymisen tutkimiseen on käytetty yli kymmentä eri traumamallia (Kuva 1) ja eniten valittu menetelmä oli kontrolloitu aivokuoren vaikutus (CCI), jota seurasivat nesteen lyömäiskuvamma (FPI) ja painonpudotusmallit. Mikään tutkimus ei analysoinut erityisesti, vaikuttavatko erilaiset traumamallit eri tavalla BDNF-ilmentymiseen. Mallin valinta määritettiin sen mukaan, minkä tyyppistä traumaa haettiin jäljittelemään, esim. tylppä voima tai tunkeutuva vamma. Yritimme tehdä johtopäätöksiä eri traumatyyppien vaikutuksesta BDNF:n ilmentymiseen, mutta tarkastelussa materiaalissa oli ristiriitaisia ​​tuloksia. Esimerkkinä Colak et ai. käytti hallittua aivokuoren iskumallia, kun taas Wang et ai. käyttivät nestelyömäsoittimen mallia ja molemmat havaitsivat, että trauma lisäsi BDNF-mRNA:n ilmentymistä ensimmäisenä päivänä vaurion jälkeen (DPI) aivokuoren kudoksessa ipsilateraalisessa vamman suhteen [43,44]. Toisaalta Boone et ai. käytti myös nestemäistä lyömäsoiton mallia ja havaitsi vähentyneen BDNF-mRNA:n ilmentymisen ipsilateraalisessa hippokampuksessa 20 tunnin jälkeen, mutta ei merkittävästi vaikuttanut ilmentymiseen 4, 8, 16 ja 24 tunnin kuluttua vauriosta [45]. Yhteenvetona voidaan todeta, että lopullisten johtopäätösten tekemiseksi tarvitaan tutkimus, jossa analysoidaan erityisesti eri mallien vaikutusta BDNF-ilmentymiseen.

Kuva 1. Traumamallit tarkastetuissa tutkimuksissa.

3.2. BDNF-analyysin anatomiset alueet

Tarkastetussa aineistossa analysoidut anatomiset alueet vaihtelivat suuresti. Julkaistujen tietojen suuntausten vertailemiseksi ja tutkimiseksi anatomiset alueet ryhmiteltiin yhteen (kuva 2). Tutkimukset, joissa analysoitiin eri alueita, esimerkiksi sekä ipsilateraalista että kontralateraalista hippokampusta (HC), laskettiin erikseen kullekin analysoidulle alueelle. BDNF-ilmentymistä analysoitiin eniten ipsilateraalisessa hippokampuksessa ja ipsilateraalisessa aivokuoressa 36

ja 31 tutkimusta. Seitsemässä tutkimuksessa ipsilateral- ja kontralateraaliset hippokampukset yhdistettiin biokemiallista tutkimusta varten ja niille merkittiin "kaksipuolinen HC".

Kuva 2. Anatomiset alueet analysoidaan tarkastelussa materiaalissa.

3.3. BDNF-ilmentymän arviointi

Sekä BDNF:n mRNA- että proteiiniekspressio arvioitiin. Yleisin mRNA-analyysimenetelmä oli in situ -hybridisaatio ja kvantitatiivinen reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio (qPCR). BDNF-proteiinin kvantifiointiin käytettiin yleisesti Western blot -testiä ja entsyymi-immunosorbenttimääritystä (ELISA) (taulukko A2). Suurimmassa osassa tarkasteltua materiaalia BDNF-proteiinin ilmentymistä ei spesifioitu kypsäksi, pro- tai preBDNF:ksi. Ellei toisin ole määritelty, oletimme, että tutkimus viittaa BDNF-proteiinin kokonaisekspressioon. Myös, ellei toisin mainita, tutkimuksissa tutkittiin rotan tai hiiren kudoksia.

3.3.1. Hippokampus

BDNF-mRNA:n ilmentymistä ipsilateraalisessa hippokampuksessa tutkittiin 16 eri aikapisteessä ja BDNF-proteiinin ilmentymistä ipsilateraalisessa hippokampuksessa tarkasteltiin 23-aikapisteissä (2 h- 56 d) (kuva 3a). Kolmessa tutkimuksessa raportoitu lisääntynyt BNDF-mRNA-ekspressio ensimmäisen 1–6 tunnin aikana vaurion jälkeen [44,46,47], kun taas yksi raportoi vähentyneestä mRNA-ilmentymisestä 20 tuntia trauman jälkeen sekä TBI- että valeryhmissä [45]. Kaikissa muissa myöhemmissä aikapisteissä BDNF-mRNA:n ilmentymisen ipsilateraalisessa hippokampuksessa ilmoitettiin vähentyneen tai ei vaikuttaneen huijaamiseen verrattuna (kuva 3a) [9,47–52]. Mielenkiintoista on, että BDNF-proteiinin ilmentyminen ei osoittanut merkittävästi lisääntynyttä ilmentymistä ensimmäisenä trauman jälkeisenä päivänä ja osoitti vähentynyttä tai ei muuttunutta ilmentymistä seuraavina viikkoina (kuvio 3b). Eräässä tutkimuksessa raportoitiin ei-merkittävistä vaikutuksista ilmentymiseen tunteja trauman jälkeen, mutta havaittiin lisääntynyttä proteiiniekspressiota 26 tuntia vaurion jälkeen [46]. BDNF-proteiinin ilmentymiseen ipsilateraalisessa hippokampuksessa raportoitiin toistuvasti olevan ei-merkittävästi vaikuttanut trauma 5 tuntia vamman jälkeen sekä 1, 7, 11, 15, 21, 26 ja 37 DPI. Useat tutkimukset raportoivat kuitenkin vähentyneen proteiinin ilmentymisestä 4, 7, 8, 10, 13, 14 ja 28 DPI:llä [53–69]. Ilmentymistiedot jokaiselta päivämäärältä olivat yleensä yhdestä tutkimuksesta päivämäärää kohden, samoin kuin lähes yksinomaan CCI- tai FPI-traumasta. Saatavilla olevista tiedoista ei löytynyt selvää eroa traumaryhmien välillä.

Kuva 3. Yleiskatsaus aikapisteiden lukumäärään, jolloinaivoista johdettu neurotrofinentekijän (BDNF) ilmentymistä tutkittiin tarkistetussa materiaalissa ja sitä, onko TBI merkittävästi lisännyt, vähentynyt tai muuttanutko se merkittävästi BDNF:n ilmentymistä verrattuna valevaurioituneisiin eläimiin. (a) BDNF-mRNA:n ilmentyminen ipsilateraalisessa hippokampuksessa. (b) BDNF-proteiinin ilmentyminen ipsilateraalisessa hippokampuksessa. (c) BDNF-mRNA:n ilmentyminen kontralateraalisessa hippokampuksessa. (d) BDNF-proteiinin ilmentyminen kontralateraalisessa hippokampuksessa. (e) BDNF-mRNA:n ilmentyminen ipsilateraalisessa aivokuoressa (f) BDNF-proteiinin ilmentyminen ipsilateraalisessa aivokuoressa.

Vamman vastakkainen hippokampus analysoitiin kuudessa ajankohtana BDNF-mRNA:n ilmentymisen ja kolme BDNF-proteiinin ilmentymisen suhteen, vaihteluvälillä 1 tunti 56 päivään. Rostami et ai. raportoivat, että BDNF-mRNA:n ilmentyminen lisääntyi 1, 3 ja 14 päivää trauman jälkeen kontralateraalisessa hippokampuksessa, mutta ei kroonisessa vaiheessa mitattuna 56 päivää vaurion jälkeen [9]. Ensimmäisenä päivänä trauman jälkeen Yang et al. ilmoitti lisääntyneestä BDNF-mRNA-ilmentymisestä 1, 3 ja 5 tuntia vaurion jälkeen. Kahdessa tutkimuksessa havaittiin, että trauma ei vaikuttanut merkittävästi BDNF-proteiinin ilmentymiseen ajankohtina 7, 21 [58] ja 26 DPI [68].

3.3.2. Aivokuori

Ipsilateraalisella aivokuorella on samanlainen ilmentymiskuvio kuin ipsilateraalisella hippokampuksella. Ensimmäisenä vamman jälkeisenä päivänä BDNF-mRNA:n ilmentymisen ilmoitettiin yksinomaan lisääntyneen [47,70]. Kobori et ai. ilmoitti lisääntyneestä BDNF-mRNA-ilmentymisestä rt-PCR:llä 2, 6 ja 24 tuntia vaurion jälkeen, mutta ei merkittävää muutosta päivinä 3 ja 14 [71]. Kuten kuviosta 3e–f nähdään, ipsilateraalisen BDNF-mRNA:n alkuperäiseen kasvuun ei liittynyt ratkaisevaa BDNF-proteiinin ilmentymisen lisääntymistä. Sitä vastoin neljä tutkimusta raportoi, että BDNF-proteiinin ilmentyminen väheni ensimmäisenä päivänä ja muutoin vähentyi tai ei merkittävästi muuttunut trauman vuoksi ajankohtina 4, 7, 8, 25, 28, 30 ja 35 DPI [57, 69, 72– 87]. Poikkeuksia olivat Cekic et al. jotka havaitsivat, että CCI indusoi kypsän BDNF-proteiinin lisääntymistä 24 tunnin ja 7 päivän jälkeen [88], samoin kuin Nagatomo-Combs et ai. jotka analysoivat BDNF-proteiinia ekspressoivien solujen lukumäärää reesusapinoissa pidemmällä aikapisteellä trauman jälkeen ja havaitsivat lisääntyneen BDNF-proteiinia ekspressoivien solujen määrän 1, 6 ja 12 kuukauden kuluttua vauriosta [89].

Jälleen kerran vastapuolista puolta ei ole tutkittu yhtä hyvin. Corne et ai. tutki aivokuoren mRNA:n ilmentymistä kontralateraalisessa parietaalilohkossa 21 päivää vaurion jälkeen ja raportoi kaikkien BDNF-eksonien vähentymisen TBI-ryhmässä huijaukseen verrattuna [90], kun taas Yang et al. ei havainnut merkitsevää muutosta BDNF-mRNA:ssa erityisesti kontralateraalisessa neokorteksissa 1, 3 ja 5 tunnin kuluttua lateraalista aivokuoren törmäysvauriosta verrattuna valevaurioituneisiin eläimiin [47].

Yhteenvetona voidaan todeta, että useat tutkimukset havaitsivat, että BDNF-mRNA:n ilmentyminen lisääntyy ipsilateraalisessa hippokampuksessa ja aivokuoressa ensimmäisten 1–2 päivän aikana vaurion jälkeen ja että BDNF-mRNA lisääntyy kontralateraalisessa hippokampuksessa päivinä 1–14 vamman jälkeen. Tähän BDNF-mRNA:n kasvuun ei liity selvää BDNF-proteiinin lisääntymistä ei aivokuoressa eikä hippokampuksessa, mutta tiedot ovat edelleen riittämättömiä lopullisten johtopäätösten tekemiseen.

cistanche-varret

3.4. Käyttäytymistestit

Useat tutkimukset, jotka tutkivat BDNF-ilmentymisen ja TBI:n välistä korrelaatiota, suorittivat käyttäytymistestejä toiminnallisten tulosten arvioimiseksi, kuten kuvasta 4 näkyy. Tarkastetussa materiaalissa yleisimmät toiminnan arvioinnin menetelmät olivatNeurologinenVakavuuspisteet (NSS), joka sisältää yhdistelmän motorisia, sensorisia, refleksi- ja tasapainotestejä sekä Morris Water Maze (MWM), joka arvioi spatiaalista muistia. Uusien esineiden tunnistus, ei-avaruuskohteen tunnistus, rotarod, tasapainon ja koordinaation arviointi, avoin kenttätesti, liikkumiskäyttäytymisen ja ahdistuneisuuden arviointi, Elevated Plus Maze, ahdistuneisuustason arviointi ja lopuksi tasapainoa tutkiva Beam kävelytesti. yli 5 arvioiduista tutkimuksista. Ryhmä nimeltä "Muu" sisältää testejä, joita käytettiin vain yhdessä tutkimuksessa, kuten sakkaroosin kulutustesti, swing-testi ja tonic-kloonisten kohtausten pisteet. Tarkempi kuvaus käyttäytymistesteistä seuraa seuraavassa osiossa sekä taulukossa A1.

Kuva 4. Käyttäytymistestit analysoitiin tarkastelussa materiaalissa.

3.5. TBI:n hoito

Yhteensä 73 tutkimuksessa käytettiin erilaisia ​​interventioita tutkiakseen niiden vaikutusta BDNF-

ilmentyminen ja toiminnallinen tulos TBI:n jälkeen, kuten kuvasta 5 nähdään. Yleisimmin tutkittu oli liikunnan ja ruokavalion vaikutus, jota seurasi kantasolu- ja gonadokortikoidihoito. Tarkastella kaikkia traumaattisissa saatavilla olevia hoitojaaivotvamma ei kuulu tämän katsauksen piiriin, ja olemme keskittyneet tarkastelemaan liikuntaa, ruokavaliota ja kantasoluhoitoa sekä interventioita, jotka vaikuttavat solunsisäisiin reitteihin BDNF-reseptorin aktivoinnin jälkeen.

3.5.1. Harjoittele

Harjoittelu terapeuttisena menetelmänä traumaattisessa hoidossaaivotvammoja tutkittiin 14 tutkimuksessa. Harjoittelun tarkastelu poikkesi tutkimuksissa, mutta yleisimmin käytetty menetelmä oli juoksupyörä. Joissakin tutkimuksissa oli eroja vapaaehtoisen ja tahattoman harjoituksen välillä, ja jotkin artikkelit eivät määrittäneet tarkasti, millaista harjoitusta suoritettiin. Näistä 14:stä 11 tutkimuksesta havaittiin, että joko ennen tai posttraumaattinen harjoitus lisäsi aivojen BDNF-proteiinin ilmentymistä ipsilateraalisessa ja kontralateraalisessa hippokampuksessa sekä ipsilateraalisessa aivokuoressa verrattuna harjoittamattomiin eläimiin [58,59,62– 64,66–69,71,78,91–93]. Kahdessa tutkimuksessa havaittiin, että BDNF:n ilmentyminen ei muuttunut merkittävästi rotilla, jotka altistettiin rasitukselle nestemäisen iskuvamman jälkeen 7 tai 11 päivää vamman jälkeen [63,78]. Lopuksi Wu et ai. havaitsi, että liikunta yhdistettynä dokosaheksaeenihapolla, plasmakalvon fosfolipidillä rikastettuun ruokavalioon, lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä verrattuna eläimiin, joilla ei ollut rikastettua ruokavaliota, ja inaktiivisiin eläimiin. Suurin osa tutkimuksista havaitsi, että harjoittelu paransi myös toiminnallisia tuloksia vamman jälkeen. Yhdessä tutkimuksessa käytettiin infrapuna-anturoivaa juoksupyöräjärjestelmää ja koulutettiin hiiriä kolme päivää ennen leikkausta ja kolme viikkoa sen jälkeen. He havaitsivat, että harjoitus paransi lyhytaikaista pelkoa vaikeuttavaa muistia ja spatiaalista muistia, jotka testattiin passiivisella välttelytestillä ja Y-Maze-testillä [69]. Samassa tutkimuksessa tutkittiin myös HSP20-geeniä, geeniä, joka ilmentää lämpösokkiproteiinia 20, joka on kaperoni, jonka tiedettiin aiemmin ilmentyvän kudosstressin jälkeen ja suojaavan esim. Alzheimerin taudissa. He havaitsivat, että HSP20-geenin hiljentäminen peruutti harjoituksen aiheuttaman tehostamisen. Kolmessa tutkimuksessa, joissa tutkittiin harjoittelua, havaittiin korrelaatio parantuneen BDNF-proteiinin ilmentymisen (ja yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että harjoitus lisäsi BDNF-mRNA:n ilmentymistä) ja parantuneen kognitiivisen toiminnan välillä Morris Water Maze -testissä [64,67,68,71]. Griesbach et ai. osoitti, että harjoitetut rotat suoriutuivat paremmin Morris-vesilabyrinttitestissä vamman jälkeen verrattuna harjoittamattomiin rottiin ja että loukkaantuneet rotat, jotka saivat inaktivoivan TrkB-IgG-vasta-aineen, eivät hyötyneet harjoituksesta, mikä viittaa edelleen siihen, että harjoittelu parantaa parantava vaikutustaan ​​BDNF-reitin kautta. [67].

Da Silva Fiorin et ai. ja Zhao et ai. olivat ainoita, jotka tutkivat traumaa edeltävän harjoituksen vaikutuksia. da Silva Fiorin et ai. havaitsi, että vaikka FPI:llä yksin ei ollut merkittävää vaikutusta BDNF-proteiinin ilmentymiseen, aikaisempi fyysinen harjoittelu aiheutti BDNF-proteiinin ilmentymisen lisääntymisen hippokampuksessa 1 ja 14 DPI:llä. Zhao et ai. havaitsi, että juoksupyöräharjoitus 4 viikon ajan ennen traumaa lisäsi BDNF-mRNA:n ilmentymistä sekä vale- että loukkaantuneiden eläinten ipsilateraalisessa aivokuoressa verrattuna harjoittamattomiin eläimiin. He havaitsivat myös, että traumaa edeltävä harjoittelu parantaa motorista toimintaa sädekävelytestissä ja kognitiivisia toimintoja Morris-vesilabyrintti- ja uusien esineiden tunnistustesteissä.

Griesbach ym. käyttivät vapaaehtoista pyöräharjoitusta ja tutkivat toiminnallisia tuloksia lateraalisen nestelyönnin jälkeen eivätkä havainneet merkittävää vaikutusta motoriseen vakavaan heikkenemiseen. Shen et ai. tutki erilaisia ​​intensiteetin harjoitusmalleja ja tutki toiminnallisia tuloksia vakavan kontrolloidun aivokuoren vaikutuksen jälkeen ja havaitsi, että vaikka traumaryhmien välillä ei ollut merkittävää eroaNeurologinenDeficit Scores, matalan intensiteetin harjoittelueläimet suoriutuivat paremmin MWM:ssä verrattuna kontrolliin ja korkean intensiteetin harjoittaneisiin eläimiin. Griesbach et ai. käytti lateraalista nestemäisen iskuvamman mallia vapaaehtoisen pyöräharjoituksen kanssa, eikä havainnut harjoituksen merkittävää vaikutusta BDNF:n ilmentymiseen eikä sädekävelytestin tulosta [59,68,78]. Hicks et ai. havaitsivat, että nesteiskujen vaurio heikensi merkittävästi NSS:n ja MWM:n toimintaa ja että trauman jälkeinen harjoitus lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä, mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta NSS:ään tai MWM:ään [92].

Pls napsauta tästä päästäksesi osaan 2