Osa 1 Meren luonnontuotteet: Lupaavat ehdokkaat suolen ja aivojen akselin mukauttamisessa kohti neurosuojaa

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Abstrakti

Viime vuosikymmeninä useitahermoja suojaavaon saatu aikaan aineita hermosolujen toimintahäiriöiden torjumiseksi; ei kuitenkaan ole löydetty tehokasta hoitoa neurodegeneratiivisten sairauksien täydelliseen hävittämiseen. Patofysiologisesta näkökulmasta kasvavat tutkimukset osoittavat, että suolen ja aivojen välillä on kaksisuuntainen suhde, jota kutsutaan suoli-aivo-akseliksi terveyden/sairauden yhteydessä. Suoli-aivo-akselin paljastaminen on selvinnyt uusista toiveista hermostoa rappeutuvien sairauksien ehkäisyssä, hoidossa ja hoidossa. Näin ollen uusien vaihtoehtoisten hoitomuotojen käyttöönotto suolen ja aivojen akselin säätelyssä näyttää olevan nouseva käsite, joka tasoittaa tietä neurodegeneratiivisten sairauksien torjunnassa. Kasvavat tutkimukset ovat kehittäneet merestä peräisin olevia luonnontuotteita toiveikkaiksi ehdokkaiksi suoliston ja aivojen epäsäänneltyjen välittäjien samanaikaisessa kohdistamisessa hermosolujen suojaamiseen. Meren luonnontuotteista karotenoidit (esim. fukoksantiini ja astaksantiini), fytosterolit (esim. fukosteroli), polysakkaridit (esim. fukoidaani, kitosaani, alginaatti ja laminariini), makrovaikutukset (esim. prolaktiini A), diterpeenit (esim. lobokrasoli) , ekskavatolidi B ja crassumol E) ja seskviterpeenit (esim. kontrolli) ovat osoittautuneet lupaaviksi ehdokkaiksi suoli-aivo-akselin moduloinnissa. Edellä mainitut meren luonnontuotteet ovat potentiaalisia tulehduksellisten, apoptoottisten ja oksidatiivisten stressivälittäjien säätelijöitä kohti suoli-aivo-akselin kaksisuuntaista säätelyä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on kuvata suoli-aivo-akselia, suoliston mikrobiotan merkitystä neurologisissa sairauksissa, kuten sekä merellisten luonnontuotteiden moduloiva rooli hermosolujen suojauksessa.

Avainsanat: meren luonnontuotteet;suolisto-aivo-akseli; hermosolujen suojaus; signalointireitti; terapeuttinen kohde; farmakologia

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei ja Javier Echeverria

1Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Opiskelijatutkimuskomitea, Farmasian tiedekunta, Kermanshahin lääketieteen yliopisto, Kermanshah 6714415153, Iran

3Medical Technology Research Center, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Chile

1. Esittely

Nykyaikainen elämäntapa jalostettujen elintarvikkeiden, lihan ja vehnän kulutuksen myötä on muuttanut maha-suolikanavan (GIT) normaalia kasvistoa [1]. Viimeaikaiset tutkimukset herättävät ajatuksen paljastaa suolistoflooran ja keskushermoston häiriöiden, kuten Parkinsonin taudin (PD), Alzheimerin taudin (AD), multippeliskleroosin (MS), amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), autismikirjon häiriöt, välisen suhteen. (ASD) ja mielialahäiriöt, kuten ahdistus ja masennus [2]. Kasvava näyttö on osoittanut GIT:n ja keskushermoston kaksisuuntaisen kommunikoinnin nimeltä suoli-aivo-akseli. Miljardit kehossa asuvat bakteerit voivat vaikuttaa suolen ja aivojen ihmisen fysiologian säätelyyn. GIT on tärkein paikka, joka säilyttää suurimman osan tästä kasvistosta, ja näitä asukkaita kutsutaan suoliston mikrobiksi (GM) [3]. Useat tekijät, kuten altistuminen antibiooteille, ruokavalio ja infektiot, voivat vaarantaa suolen homeostaasin, ja tämä GM:n koostumuksen muutos osallistuu suoliston ja aivoihin liittyvien sairauksien patogeneesiin [4]. Suolen ja aivojen akseli on tärkein monimutkainen anatominen tapa, jolla suolisto ja aivot pitävät kaksisuuntaista suhdettaan ja voivat kommunikoida toistensa kanssa terveydessä ja sairauksissa. Tutkimukset ovat osoittaneet GM:n vaikutuksen aivojen evoluutioon, mielialaan ja immuunitoimintaan [3]. GM kommunikoi suoliston epiteelin kanssa parantaakseen kehon hemostaasia ja immuniteettia. Vahvin näyttö GM:n roolista aivojen kehityksessä saatiin tutkimuksista bakteerivapailla (GF) hiirillä [2]. Tässä suhteessa suolistobakteerien säätelemättömällä koostumuksella on ratkaiseva rooli suolisto-aivosairauksien patogeneesissä [5]. Tämä osoittaa kaksisuuntaisen suhteen, jonka kautta GM:n häiriö saattaa vaikuttaa neurologisiin oireisiin ja päinvastoin [2]. Toisin sanoen, kun esitetään ajatus suolen ja aivojen akselista, on yhä enemmän uskoa, että tämä viestintä toimii kaksisuuntaisesti, jonka kautta GM vaikuttaa keskushermostoon ja keskushermosto vaikuttaa GM:ään. Kasvavat tutkimukset viittaavat siihen, että GM vaikuttaa keskushermoston kehitykseen, toimintoihin ja häiriöihin säätelemällä siihen liittyviä reseptoreita ja signalointivälittäjiä [6]. Neuroimmuunijärjestelmä ja neuroendokriiniset järjestelmät ovat suoli-aivo-akselin kaksi kriittistä koostumusta [7]. Keskeisten epäsääntelyreittien välittämien yksityiskohtaisten mikrobiotan toimintojen paljastaminen on välttämätöntä, jotta voimme selvittää, kuinka suolen ja aivojen akseli voi vaikuttaa hermosolujen tuloksiin [8]. Lisäksi suolen läpäisevyyden ja suoliston eheyden säätelyhäiriöt vaikuttavat suoliston bakteereista peräisin oleviin metaboliitteihin ja niihin liittyviin signalointireitteihin kohti erilaisten neurologisten sairauksien etenemistä/kehitystä [9]. Joten GM auttaa palauttamaan hermoston normaalin toiminnan ja suolen ja aivojen signaalin. Suolen ja aivojen kaksisuuntaisen suhteen takana on useita molekyylimekanismeja. Mitä tulee molekyylien paljastamiseen GM:n vaikutuksesta keskushermostoon, on osoitettu, että suolen mikrobiota kommunikoi keskushermostoon tuottamalla useita metaboliitteja/välittäjäaineita, joilla on neuromodulatorisia ominaisuuksia. Näistä tulehduksilla, apoptoosilla ja oksidatiivisella stressillä sekä niihin liittyvillä signalointireiteillä/välittäjillä on ratkaiseva rooli suoliston ja aivojen kaksisuuntaisen suhteen helpottamisessa. Näin ollen gammaaminovoihappo (GABA), glutamiini, 5-hydroksitryptamiini (5-HT), histamiini, gliasolujen toiminta, synaptinen karsiminen, veri-aivoestetoiminto (BBB) ​​ja myelinaatio ovat tärkeitä toimijoita. [6,10]. Kun otetaan huomioon suoli-aivo-akseli, myrkyllisten aineiden kulkeutuminen suolistosta aivoihin voi laukaista astrosyyttien aktivoitumisen fosfoinositidi-3--kinaasin (PI3K) / proteiinikinaasi B:n (Akt) / rapamysiini (mTOR) -reitin kautta [11] . Sen sijaan patologisten tilojen aikana edellä mainitut reitit/välittäjät ovat yleensä mukana monissa tuhoisissa neurologisissa tilanteissa.

Hermoston rappeutumisen taustalla on myös useita patofysiologisia mekanismeja, mukaan lukien oksidatiivinen stressi, hermoston tulehdus, apoptoosi, kalsiumionien epätasapaino, mitokondrioiden toimintahäiriöt, signaalin kuljetuksen heikkeneminen aksonien kautta, DNA-vaurio ja RNA-prosessoinnin poikkeavuudet [12,13]. Näin ollen näiden tekijöiden muuntaminen näyttää tasoittavan tietä hermosoluihin liittyvien häiriöiden ehkäisyssä/hoidossa. Ilman tietoa näiden sairauksien taustalla olevasta tarkasta mekanismista ja etiologiasta niillä on joitain toistuvia piirteitä, kuten mitokondrioiden toimintahäiriö, proteiinien laskostuminen ja riittämätön puhdistuma, mikä tekee niistä monimutkaisia ​​käsitellä. Neurodegeneratiivisten sairauksien monimutkaiset patologiset reitit varmistavat tarpeen käyttää luonnollisia molekyylejä, joilla on erilaisia ​​farmakologisia ominaisuuksia [14]. Meriympäristö on merkittävin luonnontuotteiden lähde, koska 70 prosenttia maapallon peittävistä kasveista ja erilaisia ​​organismeja elää. Rikas biologinen ja geneettinen monimuotoisuus johtuu valtamerten ankarista ympäristöolosuhteista. Yksi luonnonlääketieteen mieltymyksistä synteettiseen verrattuna on sen parempi sietokyky. On myös osoitettu, että meren luonnontuotteilla on antioksidatiivisia, immunomoduloivia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia [15].

Meren luonnontuotteet, kuten karotenoidit, polysakkaridit, fytosterolit, terpenoidit, makrovaikutukset ja alkaloidit, käyttävät mahdollisia antioksidanttisia ja poistavia ominaisuuksia säätämällä suolen ja aivojen akselin ominaisuuksia. Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet GM:n ja neurodegeneratiivisten sairauksien yhteyden [2, 11, 16] näiden tulehduksellisten/apoptoottisten/oksidatiivisten stressireittien kautta. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen katsaus, jossa korostetaan merestä peräisin olevien luonnontuotteiden potentiaalia moduloida suolen ja aivojen akselia kohti hermosolujen suojaamista. Tässä työssä meriperäisten luonnontuotteiden mahdollisia rooleja on tarkasteltu suoli-aivo-akselilla suhteessa hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Lisäksi on kuvattu suoliston mikrobikoostumuksen ja keskushermoston välinen yhteys fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa. Myös meriperäisten luonnontuotteiden käytön perusteita hermoston rappeutumissairauksien hoidossa ja hoidossa on tarkasteltu. Meren luonnontuotteita voitaisiin ottaa käyttöön vaihtoehtoisina ehdokkaina suoli-aivo-akselin modulaatiossa kohti hermosolujen suojaamista.

2. Suolen mikrobiomi ja suolen ja aivojen akseli sairauksissa

Miljardit kehossa olevat bakteerit voivat vaikuttaa ihmisen fysiologian säätelyyn. On arvioitu, että grammassa paksusuolen sisältöä on 1011 bakteeria [17,18]. He eivät ole tämän ekosysteemin ainoita asukkaita, ja siellä on myös viruksia, alkueläimiä, arkkeja ja sieniä [19]; mikrobiota näyttää kuitenkin olevan GIT:n kuningas. GIT on tärkein paikka, joka säilyttää suurimman osan tästä kasvistosta, ja näitä asukkaita kutsutaan GM: ksi. Neljä suurta ja kaksi pientä GM-ryhmää ovat Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria sekä vastaavasti Verrucomicrobia ja Fusobacteria [20].

Varhaiset tutkimukset GIT:n ja aivojen välisistä vuorovaikutuksista keskittyivät ruoansulatukseen ja kylläisyyteen [21]. Suolen homeostaasia ylläpitää näiden bakteerien vuorovaikutus keskenään ja suolen epiteelikerroksen kanssa, ja tämä homeostaasi johtaa isännän immuniteetin paranemiseen [22,23]. GM:n koostumukseen vaikuttavat niin monet tekijät, ja isännöivä luonto on avainasemassa näissä asukkaissa. Muita tekijöitä ovat geneettiset, ikä, fyysinen aktiivisuus, ympäristötekijät, infektio, altistuminen antibiooteille [24], muuttuva limanerityksen aiheuttama stressi [25] ja ravitsemus [5,26]. Viime vuosikymmeninä ravitsemukseen ja elintarvikkeisiin on kiinnitetty erityistä huomiota muuntogeenisten organismien muuntamiseen.

GM:n läsnäololla on kaksinkertainen rooli terveydessä ja sairaustiloissa, sillä se parantaa immuunijärjestelmän toimintaa ja sairauksien etenemistä/suppressiota, mukaan lukien hermoston rappeuma [22,23], jota kutsutaan suoli-aivo-akseliksi. Suolen ja aivojen akseli on tärkein monimutkainen anatominen tapa suolistossa ja aivoissa säilyttää kaksisuuntainen suhde ja se voi kommunikoida toistensa kanssa terveydessä ja sairauksissa [27]. GM:n ja keskushermoston välisen suhteen monimutkaisuus on osoitettu asiaankuuluvissa tutkimuksissa. Kaksisuuntaisen suoli-aivo-suhteen tarkkaa mekanismia ei kuitenkaan tunneta. Tutkimukset osoittivat, että GF-hiiret eivät kyenneet kehittämään tervettä suolikanavaa verrattuna spesifisiin patogeenittomiin (SPF) ja GF-tavanomaisiin hiiriin, mikä vahvisti tämän hypoteesin, jonka mukaan GM:llä on olennainen tehtävä suolistohermoston (ENS) kehityksessä. 6,28], keskushermosto ja hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen (HPA) akseli [29] synnytyksen jälkeisen elämän varhaisessa vaiheessa.

Tässä linjassa GM:n hyödyllinen muutos käyttämällä antibiootteja SPF-hiirillä johti kohonneeseen eloonjäämistä edistävään aivoperäiseen neurotrofiseen tekijään (BDNF) hippokampuksessa ja heikentyneeseen ekspressioon amygdalassa [30]. Suoli-aivo-akseli koostuu keskushermostosta (aivot), ENS:stä ja ruuansulatusjärjestelmästä [24]. Suolen luontainen hermotus saavutetaan monimutkaisella ENS-neuroniverkolla, mukaan lukien kaksi verkkoa, myenteerinen ja submukosaalinen verkosto, jotka moduloivat suolen toimintoja, kuten peristaltiaa, eritystä ja imeytymistä [31]. Se osallistuu peristaltiikkaan, hormonien/hapon eritykseen, bikarbonaattien ja liman tuotantoon [24]. Vagushermo on tärkein paikka viskeraalisten signaalien välittämiseksi keskushermostoon aiheuttaen refleksejä ja mielen/mielialan muutoksia ja aivosignaaleja suolistoon suolen fysiologian ja toiminnan moduloimiseksi [6,27].

Autonominen hermosto (ANS) yhdessä hermosolujen ja neurohormonaalisten signaalien kanssa säätelee monia fysiologisia toimintoja, kuten hengitystä, sydämenlyöntiä, ruoansulatusta, peristaltiikkaa, sapen eritystä, läpäisevyyttä, hiilihydraattitasoa, limakalvon tilaa, limakalvonesteiden homeostaasia ja osmolaliteettia, liman tuotanto ja limakalvojen immuunitoiminnot [27,32]. ANS-synapsit ovat paikkoja, jotka havaitsevat mikrobien aineenvaihduntatuotteet mikrobiotan kommunikoinnin työkaluina [33]. ANS viestii suoraan suolelle keskushermoston kautta, mikä johtaa muutoksiin sen fysiologiassa. ANS voi moduloida suolen epiteelin roolia immuunivasteiden aktivoinnissa sekä suorilla että epäsuoralla tavalla. Suorilla tavoilla se moduloi suoliston immuunisolujen vastetta mikrobeille ja epäsuoralla tavalla se moduloi mikrobeja [34].

Mikrobiota-gut-brain (MGB) -akseli muodostaa kaksisuuntaisen suhteen mikrobiotan ja aivojen välillä [27], jonka kautta mikä tahansa häiriö niiden yhdessä toiminnassa, kuten suoliston mikrobien koostumuksessa, vaikuttaa toiseen [2]. Kaikki suolen ja aivojen ylikuulumisen häiriöt voivat johtaa kognitiivisten ja hermoston sairauksien etenemiseen [35,36]. MGB-akseli on osa valtavaa fysiologista verkkokompleksia, johon kuuluu endokriininen (HPA-akseli), immuunijärjestelmä (sytokiinien ja kemokiinien välittämä), ANS ja ENS. Suoliston mikrobiota vaikuttaa HPA-akseliin ja vagushermoon tryptofaanin aineenvaihduntasta syntyvien metaboliittejen avulla [24]. Tässä linjassa useat mikrobimolekyylit osallistuvat MGB:hen liittyvään signalointiin ja viestintään [37,38]. On paljastettu, että Clostridium sporogenes -dekarboksylaasit voivat muuttaa tryptofaanin tryptamiiniksi, välittäjäaineeksi, joka aiheuttaa hermosolujen vapauttamaa serotoniinia ja dopamiinia [39]. Lisäksi yhtä tärkeistä inhiboivista välittäjäaineista, kuten GABA:ta, tuottaa Lactobacillus spp. ja Bififidobacteria spp. glutamaatista [40]. Solut, jotka osallistuvat näihin signalointireitteihin yhdessä bakteeriperäisten yhdisteiden kanssa, ovat enteroendokriiniset solut (EEC), enterokromafiinisolut (ECC) ja limakalvon immuunisolut. Stimuloidut EEC-solut johtavat neuropeptidien, kuten peptidi YY, neuropeptidi Y (NPY) ja substanssi P, tuotantoon, jotka vaikuttavat ENS:ään [41]. GM:n keskushermostoon kohdistuvien vaikutusten tarkkojen molekyylinäkökohtien tarjoamiseksi on osoitettu, että GM kommunikoi keskushermostoon suunnatulla tavalla tuottamalla useita välittäjäaineita/metaboliitteja, joilla on neuromodulatorisia ominaisuuksia. Välittäjistä/reiteistä glutamiini, histamiini, synaptinen karsiminen, gliasolujen toiminta, veri-aivoesteen BBB-toiminta ja myelinaatio ovat tärkeitä toimijoita [6,10]. Edellä mainittujen viestintämenetelmien lisäksi mikrobiota voi suoraan syntetisoida neuroaktiivisia välittäjäaineita, kuten GABA [42], 5-HT, norepinefriini ja dopamiini [43]. Kun otetaan huomioon suoli-aivo-akseli, myrkyllisten aineiden kulkeutuminen suolistosta aivoihin voi laukaista solumigraatiota astrosyyteissä aktivoimalla PI3K/Akt/mTOR-reittiä [11]. Näin ollen edellä mainituilla välittäjäaineilla on kriittisiä rooleja useissa kehon toimenpiteissä, mukaan lukien apoptoosissa, tulehduksissa, oksidatiivisessa stressissä sekä solujen migraatiossa ja proliferaatiossa kohti homeostaasia ja jopa eri elinten patologisissa tilanteissa.

Ylävirran tekijät, kuten kasvureseptorit, G-proteiiniin kytketyt reseptorit (GPCR:t), reseptorityrosiinikinaasit (RTK:t) ja sytokiinit näyttelevät ratkaisevaa roolia Janus-kinaasin (JAK)/signaalimuuntimen ja transkription aktivaattorin (STAT) heikkenemisessä. Lisäksi Akt fosforyloi glykogeenisyntaasikinaasi 3:a (GSK-3), jolla on kriittisiä rooleja useissa sairauksissa, erityisesti hermoston rappeutumissairauksissa. Akt vaikuttaa myös apoptoottisiin reitteihin (esim. Bax/Bcl-2, kaspaasit), tulehdusvälittäjiin (Ils, COX, NF-κB) ja oksidatiivisiin tekijöihin (esim. SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) sairauksien/neurodegeneratiivisten häiriöiden torjunnassa [44]. Tässä linjassa probioottihoito vähensi masennusta muistuttavaa käyttäytymistä lisäämällä Bcl-2- ja p-Akt-arvoa, samalla kun se vähensi malondialdehydiä (MDA), pilkkoutunutta kaspaasia-3 ja Bax-pitoisuutta seerumissa [8].

Kuten edellytetään, edellä mainitulla GM:llä on tärkeä rooli luonnollisten yhdisteiden aineenvaihdunnassa kohti biologista aktiivisuutta ja terveyshyötyjä, erityisesti hermoston rappeutumissairauksissa. Tässä linjassa aktiivisesti tuotetut yhdisteet voivat heikentää neurodegeneraatioon osallistuvia signalointivälittäjiä. Jotkut näistä metaboliiteista kuitenkin läpäisevät suolistoesteen ja saavuttavat BBB:n verenkierron kautta [38,45].

3. Suolen ja aivojen akseli neurodegeneratiivisessa sairaudessa

Nykyään neurodegeneratiivisia sairauksia on pidetty maailmanlaajuisina huolenaiheina, ja monet tutkimukset ovat keskittyneet tähän tutkimusalueeseen liittyvien sairauksien taakan vähentämiseksi [46]. Hermosairaudet, kuten PD ja AD, koostuvat ryhmästä häiriöitä, joissa 1 prosentti ja 8 prosenttia väestöstä kärsii vastaavasti keskushermoston ja ääreishermoston (PNS) heikkenemisestä [47]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että muuttuneella normaalilla GM:llä on ratkaiseva rooli neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten PD, AD, ALS ja masennus; kuitenkin tarkka mekanismi

Tämän ilmiön taustalla olevaa taustaa on tarkasteltava tarkemmin [48]. Äskettäinen tutkimus vahvisti mikrobiotan dysbioosin (eli GM:n muutoksen) ja AD-patologian välisen yhteyden [49], gram-negatiivisten lajien vähentyneen määrän ja lisääntyneen suoliston läpäisevyyden on myös havaittu [48]. AD:ssa GM:n biologisen monimuotoisuuden vähentäminen antibioottien käytöllä johti muutoksiin hermotulehdus- ja amyloidoosissa, mikä vahvisti GM:n roolin AD:n patologiassa [50]. Yksi tärkeimmistä AD:n patogeneesin tekijöistä on mikrobiotan monimuotoisuus. Esimerkiksi havaittiin, että kehittyneissä maissa, joissa hygieniaolosuhteet ovat korkeat, geneettisesti muunnettujen organismien pienempi monimuotoisuus korreloi AD:n esiintyvyyden kanssa [16]. AD:n aikana GM:ssä on havaittu joitakin muutoksia, mukaan lukien Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium homdo hallii, Eubacterium rectale, Closburia ja Rosefium, Closburia Faecalibacterium prausnitzii. Tämä johtaa lisääntyneeseen aivoamyloidin (A )/neurotulehduksen kertymiseen, lisääntyneeseen bakteerilipopolysakkaridien (LPS) määrään sekä kohonneeseen interleukiini (IL)-1 beeta-arvoon, NLR-perheen pyriiinidomeeniin, joka sisältää 3:a (NLRP3) ja kemokiinia (CXC). motiivi) ligandi 2 (CXCL2). Tiemaksun kaltaisten reseptorien (TLR), ydintekijän κB (NF-κB), IL-1 , IL-18, A:n ja kaspaasin-1 säätelyhäiriöt johtuvat myös reseptorin kaksisuuntaisesta häiriöstä. suolen ja aivojen akseli AD:ssa [51–54].

Kehittynyt teknologia on tutkinut ihmisen mikrobiotan roolia enemmän viimeisen kahden vuosikymmenen aikana sekä fysiologisissa että patologisissa tiloissa. Tutkimuksissa on käytetty nykyaikaisia ​​GF-eläinmallien menetelmiä, antibioottiavusteista mikrobiston manipulointia ja ulosteen mikrobisiirtoa [12]. Esimerkiksi tutkimuksessa, jossa selvitettiin GM:n roolia AD:n esiintyvyydessä iäkkäillä potilailla, he vertasivat AD-potilaiden ulostenäytteitä terveisiin vanhuksiin. He havaitsivat, että butyraattia tuottavien bakteerien alhaisempaa esiintyvyyttä ja bakteeritaksonien suurempaa määrää voitaisiin käyttää AD:n ennustajina [51]. Jotkut bakteerilajit, kuten Firmicutes, Bacteroidetes ja Proteobacteria, osallistuvat kroonisten tulehdussairauksien patogeneesiin tuotetun amyloidien kautta, mukaan lukien IL- 17A ja IL-22 sytokiinit [55]. GM:n rooli B12-vitamiinin tuotannossa, jolla on keskeinen rooli kognitiivisissa kyvyissä, on toinen esimerkki, joka korostaa sen merkitystä [56]. Tutkimuksessa, jossa selvitettiin GM:n roolia AD:n esiintyvyydessä iäkkäillä potilailla, tutkijat vertasivat AD-potilaiden ulostenäytteitä terveisiin vanhuksiin. He havaitsivat, että pienempiä määriä butyraattia tuottavia bakteereja, joilla on suurempi bakteeritaksonien määrä, voitaisiin käyttää AD:n ennustajina [51].

Yksi tärkeimmistä esteistä GM:n palauttamiselle on ikä ja siihen liittyvät sairaudet. Kun potilaan ikä nousee, palauttaminen on vaarallisempaa. PD-potilailla on havaittu GM:n muutosta ja H. pylori -infektiota [2]. PD:ssä GM-, Enterobacteriaceae-, Prevotellaceae-, Verrucomicrobiaceae-, Lactobacillus-, Porphyromonas-, Parabacteroides-, Mucispirillum- ja Bacteroides fragilis -bakteerien säätelemättömät tasot johtavat kohonneeseen TLR4-, IL-1}, IL{{3}-tasoon. {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, tuumorinekroositekijä- (TNF-) ja interferoni (IFN)- [3]. PD-metagenomi sisältää enemmän geenejä, jotka osallistuvat LPS:n biosynteesiin ja tyypin 3 bakteerien eritysjärjestelmiin, jotka osoittavat suuremman mikrobien metaboliittien aiheuttaman tulehduksen mahdollisuuden [57]. Nämä tutkimukset vahvistavat kiertävien tulehdustuotteiden roolia PD:ssä esitetyssä keskushermoston perifeerisessä tulehduksessa [50]. Myrkylliset alfa-synukleiini (-Syn) aggregaatit ovat Lewyn kappaleiden tunnusmerkki, jotka tunnetaan hyvin PD substantia nigra pars compacta -neuronien markkereina [58]. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että ensimmäinen -Syn-kertymäkohta oli suolen limakalvon alainen kerros [59]. PD-potilaiden ulostenäytteillä tehdyssä analyysissä suuremmat Enterobacteriaceae-määrät ja pienemmät Prevotellaceae-määrät olivat ilmeisiä verrattuna samanikäiseen kontrolliryhmään. Enterobacteriaceae-bakteerien kohonneet tasot sekä vähentyneet Prevotellaceae-määrät osoittivat korrelaation asento- ja kävelyvammaisuuden kanssa. Prevotellaceaen vaikutus johtuu sen kyvystä tuottaa lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA), tiamiinia ja folaattia sivutuotteina terveellisen ympäristön luomiseksi [60].

Probiootit määritellään eläviksi mikro-organismeiksi, joilla on myönteisiä vaikutuksia kuluttajien terveyteen, kun niitä on sulatettu riittävästi. Niiden käyttö on lisääntynyt lääketieteellisillä ja kliinisillä aloilla muuttaen vaikutuksia muihin keskushermostohäiriöihin, mukaan lukien ahdistuneisuus ja masennus [61,62]. Niiden vaikutus GM-proliferaatioon on todistettu [24]. Ahdistuneisuutta/masennusta sairastavilla potilailla Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella, ja Phascolarctobacterium ovat muuttumassa homoseksuaalisen bakteerin suuntaan 3}}HT, BDNF:n ilmentyminen ja verenkierron IL-10 samalla kun plasman stressihormonin määrä lisääntyy [63,64]. Lisäksi GABA-, dopamiini-, 5-HT- ja IL-10-tasojen säätelyhäiriöt on osoitettu myös suolen ja aivojen akseliin liittyvässä ahdistuneisuudessa/masennustilassa [63–65]. Stressiin liittyvät mielenterveyden häiriöt, kuten ahdistuneisuus ja ärtyvän suolen oireyhtymä (IBS), korreloivat voimakkaasti. Tämä korrelaatio laukaisi ajatuksen suolisto-aivo-akselin tutkimuksista. Yli 50 prosentilla IBS:stä kärsivistä potilaista liittyy ahdistusta ja masennusta [66]. Sudon et al.:n tekemässä tutkimuksessa osoitettiin, että häiriöttömällä GM-koostumuksella varhaisessa elämänvaiheessa on valtava vaikutus aikuisiän stressinhallintaan [29]. Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että tämä asia vaikuttaa neurokemiallisiin yhdisteisiin, kuten aivokuoren ja hippokampuksen aivoperäiseen neurotrofiseen tekijään [29,67], hippokampuksen 5-HT-reseptorin 1A magnitudiin [67], striatalin monoamiinin vaihtumiseen [68] ja geenien ilmentymiseen. synaptinen plastisuus [68], joka korostaa GM:n voimakasta vaikutusta keskushermoston fenotyyppiin. Lisäksi GM:n muita vaikutuksia ovat ahdistus [67,68] ja masennus [69], kipuvaste [70], ruokinta-, maku- ja aineenvaihdunta-alueet [71].

AD:n, PD:n, ahdistuneisuus-/masennuskivun ja ikääntymisen lisäksi on muitakin neurologisia heikkenemiä (esim. ALS), jotka yleensä liittyvät muunneltuihin GM:ihin ja suolistoflooran biologisen monimuotoisuuden vähenemiseen, mikä viittaa näiden tekijöiden välisiin suhteisiin. Neuroimmuuniaktivaatio voidaan saavuttaa lisäämällä butyraattia tuottavien lajien tasoja [48]. Lisäksi ALS-potilaiden ulostenäytteissä on havaittu korkeampia tulehduksellisia Ruminococcaceae-, Enterobacteria- ja Escherichia coli -määriä verrattuna kontrolliryhmään [72]. Prekliiniset tulokset osoittivat lisääntyneen suolen läpäisevyyden, vaurioituneen tiiviin liitoksen rakenteen ja lisääntyneen epänormaalien Paneth-solujen, solutyypin, joka on vastuussa antimikrobisesta suojauksesta ALS-eläinmalleissa. Lisäksi GM osoitti mikrobilajien suhteellisen määrän muuttuneen, mukaan lukien butyraattia tuottavien Butyrivibrio-fibrisolvenien väheneminen [73]. Kliiniset todisteet vahvistivat myös merkittävän Bacterioidetes-määrän lisääntymisen ja näin ollen Firmicutes to Bacteroidetes -tason alenemisen sekä hyödyllisten Anaerostipes-, Lachnospiraceae- ja Oscillobacter-määrien vähenemisen ALS-potilaiden GM:ssä. Edellä mainittujen ALS-potilaiden toiminnallisten muutosten katsottiin liittyvän typpioksidin (NO), GABA:n, LPS:n, AMPA/N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA) ja oksidatiivisten reaktioiden säätelyhäiriöihin [74–76].

Jotkut bakteerituotteet välittävät suolen ja aivojen kommunikaatiota kohti neurologisia oireita. MS-taudissa Farrokhin ja työtovereiden tekemä tutkimus osoitti alentuneen seerumin lipidi 654:n Bacteroides spp.:n metaboliittina. Verrattuna kontrolliryhmään [77]. Toisessa tutkimuksessa osoitettiin, että Clostridium perfringensin toksiinit B ja D [78] voivat aiheuttaa MS-taudin kaltaisia ​​oireita, kuten näön hämärtymistä ja motoristen toimintojen vajaatoimintaa [56]. Toksiinien aiheuttamat näköhäiriöt MS-potilailla johtuvat verkkokalvon tulehduksesta, joka johtuu muodostuneista estelaskimovaurioista ja sitoutumisesta verisuonireseptoreihin [79]. MS-potilaat kokevat muutoksia Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia ja niihin liittyvissä suvuissa [77,80]. Tämä on sopusoinnussa säätelemättömän GABA:n, alentuneiden 5-HT- ja dopamiinitasojen kanssa, kun taas lisääntynyt IFN-, monosyyttien kemoattraktanttiproteiini (MCP-1), makrofagien tulehdusproteiini (MIP)-1, MIP -1 ja IL-6 MS-potilailla [77,80–82].

Toisena neurologisena sairautena, jolla on kiistaton yhteys GM:n kanssa, ASD:llä on useita muutoksia suolistobakteereissa, mukaan lukien Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Esulfio, Clostridium, Desulfio, 83]. Nämä muutokset ovat samanaikaisia ​​​​signalointivälittäjien patofysiologisten muutosten kanssa, mukaan lukien mTOR:n, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 noususäätely, kun taas säätelevät IL-10:a, muuttavat kasvutekijä-betaa (TGF-) ja 5-HT:ta ASD:ssä [11,81,84–87].

Mekanistisesta näkökulmasta suolen ja aivojen yhdistymisen takana oksidatiivisella stressillä ja tulehduksella näyttävät olevan tärkeämpiä rooleja. Oksidatiivinen stressi on yksi merkittävistä tekijöistä, jotka liittyvät mitokondrioiden toimintahäiriöihin, joita on havaittu neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Se on seurausta epätasapainosta muodostuneiden reaktiivisten happilajien (ROS) ja antioksidanttipuolustusarsenaalin välillä. ROS-molekyylien biologisia kohteita ovat lipidit, proteiinit ja nukleiinihapot, jotka johtavat niiden tuhoutumiseen ja hajoamiseen [88]. On havaittu, että mikrobiotan kommunikointi isäntäsolujen kanssa voidaan tehdä yhdistämällä ne mitokondrioiden toimintaan. Mikrobiota-suoli-aivo-akselin vuorovaikutuksia keskushermoston oksidatiivisen stressin kanssa saattaa esiintyä. Tässä rivissä lisääntyneet ROS-määrät liittyvät mikrobiotan dysbioosiin, joka johtaa keskushermoston tulehdukseen. Toisaalta aivovaurioiden aiheuttama keskushermoston toimintahäiriö voi johtaa muutoksiin GM-koostumuksessa. Suhde oksidatiivisen stressin, mitokondrioiden ja mikrobiston ja hermostoa rappeutuvien sairauksien välillä korostaa suolen ja aivojen akselin merkitystä [18]. On osoitettu, että stressi vaikuttaa aterian jälkeiseen maha-suolikanavan motiliteettiin ja vähentää tilapäisesti mahalaukun tyhjenemistä koirilla [25]. Stressi vaikuttaa vaikutuksensa stressivälittäjien kautta, mikä aiheuttaa paikallista immuunitoimintaa muuttamalla suolen läpäisevyyttä [89] ja voi aiheuttaa muutoksia itujen koostumuksessa [90].

Useat tutkimukset ovat myös osoittaneet GM:n vaikutuksen keskushermostoon ja immuunijärjestelmään. Kuitenkin leaky gut -oireyhtymä (LGS), joka on normaalin kasviston tunkeutuminen suolen luumenin ulkopuolelle ja sen seurauksena lisääntyneet neuroaktiivisten metaboliittien tasot, aiheuttaa aivoissa hermo-inflammatorisen vasteen, mukaan lukien pikkuaivojen ja hippokampuksen toimintahäiriöt [91,92]. Osoitettiin, että LGS on yleinen potilailla, joilla on useita keskushermoston häiriöitä [93] ja että vereen vuotaneet metaboliitit vaarantavat keskushermoston [94]. Krooninen lievä tulehdus johtaa sytokiinien vapautumiseen vereen ja vaikuttaa immuunijärjestelmään. Mikrobiootan aiheuttamaa tulehdusta välittävät molekyylit, kuten LPS ja peptidoglykaanit. LPS:n tunnistaa TLR4, jonka monosyytit, makrofagit ja aivojen mikrogliat ovat niitä runsaasti [24]. Tutkimukset osoittivat TLR4-välitteisten tulehdusvasteiden esiintymisen masentuneilla IBS-potilailla [95,96]. Pro-inflammatoristen ja anti-inflammatoristen kemokiinien tasoja veressä voidaan moduloida epäsuorasti mikrobiotalla ja probiootilla, joilla on suora vaikutus aivotoimintoihin [24]. Kun E. coli -bakteeria vietiin GF-hiiriin, makrofagien aktivaatio ja infiltraatio rasvakudoksessa johti korkeisiin proinflammatorisiin sytokiini- ja IFN-ilmentymiin [97].

Toisesta mekanistisesta näkökulmasta GM:n on osoitettu muuttavan keskushermoston ja ENS:n kehitystä, aktiivisuutta ja poikkeavuuksia sitomalla ja stimuloimalla kuviontunnistusreseptoreita (PRR), kuten TLR2 ja TLR4 [6,98]. GM-yhteisön epätasapaino, suoliston eheyden vääristyminen ja läpäisevyys johtavat mikrobituotteiden ja mikrobiin liittyvien molekyylikuvioiden (MAMP) lisääntymiseen suoliliepeen lymfoidikudoksissa, mikä aiheuttaa erilaisten neurologisten sairauksien esiintymistä [2,9]. GF-eläinten vertailu tavanomaisiin kontrollihiiriin vahvisti, että hormonisignalointi, BDNF:n ilmentyminen, hermovälitys ja aminohappoaineenvaihdunta heikkenivät GF-malleissa [99]. Antibioottien käytöstä johtuvat muutokset mikrobiotan koostumuksessa vaikuttavat ENS:n eheyteen ja toimintaan, neurokemiaan ja vähentävät enteeristen gliasolujen määrää in vivo [100].

GM:n suhteellisen kiinteä koostumus koko elämän ajan vaarantuu useissa tilanteissa, kuten sairaudet, antibiooteille altistuminen ja ruokavalion tai elämäntavan muuttaminen [2]. Riippuen henkilön kohtaaman tilanteen vakavuudesta, kasvisto palautuu entiseen normaaliin kasvistoon nopeasti tai viiveellä. Mutta joissakin tapauksissa se ei koskaan palaa ja muuttuu krooniseksi ongelmaksi.

Kaiken kaikkiaan GM ja neurodegeneratiiviset sairaudet ovat kaksisuuntaisessa suhteessa, ja kunkin edellä mainitun järjestelmän moduloiminen voi vaikuttaa toiseen. Taulukossa 1 esitetään GM:n muutokset joidenkin hermostoa rappeuttavien sairauksien ja niihin liittyvien patofysiologisten tulosten aikana.

4. Merestä peräisin olevat luonnontuotteet ja niihin liittyvät lähteet

Meriympäristö on ollut erinomainen luonnontuotteiden lähde, sillä se peittää 70 prosenttia maapallosta ja varastoi valtavasti erilaisia ​​organismeja [88]. Meren aktiivisten ainesosien geneettinen monimuotoisuus ja biologinen aktiivisuus johtuvat valtamerten ankarista ympäristöolosuhteista, korkean paineen, kylmien lämpötilojen, pimeiden kenttien olosuhteissa elämisestä ja stressaaviin olosuhteisiin sopeutumisesta [101]. Merestä peräisin olevien luonnontuotteiden molekyylipaino vaihtelee välillä 100 - 1000 Da, ja se on yksilöllinen taksonominen luokittelu [102]. Muiden mikro-organismien kanssa kilpailevien GIT-mikro-organismien selviytyminen riippuu suuresti tuotetuista tai ulkoisesti annetuista merestä peräisin olevista luonnontuotteista. He osallistuvat houkuttelemiseen, täydentämiseen ja jopa muiden kilpailijoiden tappamiseen. Sekä eukaryoottiset että prokaryoottiset mikro-organismit voivat tuottaa sekundaarisia metaboliitteja. Esimerkiksi Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukaryoottiset sienet (esim. Penicillium spp., Aspergillus spp.), rihmamaiset aktinomycest (esim. Streptomyces spp.) ja maakasvit ovat osoittaneet tuottavan sekundaarisia metaboliitteja tai niihin liittyviä metaboliitteja.

Äskettäin löydettyään uusia biologisesti aktiivisia sekundaarisia metaboliitteja, yksi lääke- ja maatalouskemianteollisuuden tavoitteista on tuottaa niitä suuressa mittakaavassa. Toissijaisten metaboliittien rakenteiden monimuotoisuuden perusteella niillä on valtava potentiaali käyttää erilaisia ​​sairauksia vastaan ​​[103]. Yksi meren luonnonlähteiden ominaisuuksista on, että ne voivat toimia jatkuvana bioaktiivisten molekyylien lähteenä [88]. Kaksi tärkeintä merestä peräisin olevien luonnontuotteiden lähdettä ovat meren eliöt ja sienet [104]. Tutkimukset osoittivat, että näiden metaboliittien tuotanto ei ole satunnainen ilmiö ja liittyy ekologiseen markkinarakoon [105]. Tämän tosiasian mukaan meren luonnontuotteiden parissa työskentelevät kemistit yrittävät löytää uusia lajeja, jotka tuottavat näitä metaboliitteja [104] ainutlaatuisten metabolisten ja geneettisten reittien kautta [88]. Joten meren eliöt ja sienet kiinnittivät paljon huomiota [106].

Tähän mennessä on löydetty yli 100 metaboliittia, joita meren sienet tuottavat [106]. Monien merestä peräisin olevien luonnontuotteiden on havaittu saavan aikaan monenlaisia ​​bioaktiivisuuksia, ja siksi ne ovat edelleen tuottelias lähde uusien lääkkeiden tai lääkeainejohtojen tuotannossa. Uskomme, että uusien ja äärimmäisten elinympäristöjen löytäminen edistää uusien makro- ja mikro-organismien löytämistä ja saattaa siten johtaa uusien mereen liittyvien luonnontuotteiden havaitsemiseen ja eristämiseen [107]. Merestä peräisin olevien luonnontuotteiden mikro-organismilähteistä eubakteerit ovat tärkeimpiä, mukaan lukien aktinobakteerit, syanobakteerit ja muut bakteerit. Lisäksi arkkibakteerit, euglenoidit (Euglenozoa, Euglenoidea, Alkueläimet), Dinoflflagellates, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Alkueläimet), Siliaatit (Alkueläimet, Ciliophora), Krysofyytit (Phaeophyta, Euglenoidea (Chromatocea, Chrysophystae), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophyta (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes tai ruohonvihreä levä (Prahino-green levät) , punaiset mikrolevät (Rhodophyta, Plantae) ja sienet (Eumycota) [108]. Tarkemmin sanottuna merisieniä aliarvioidaan edelleen, mutta ne ovat uusien sekundaaristen aineenvaihduntatuotteiden rikas lähde, vaikka niiden levinneisyys ja ekologinen rooli ovat usein vähäisiä. Meren sienet ovat biologisesti aktiivisten molekyylien lähteitä, joilla on tunnettu syövän vastainen,hermoja suojaava, antiangiogeneesi, antibiootti,antiviraalinen, antioksidantti jatulehdusta ehkäisevätoimintaa [109].

5. Merestä peräisin olevat luonnontuotteet sairauksia vastaan: Lähestymistapoja suolen ja aivojen akseliin

Merestä peräisin olevia luonnontuotteita voidaan uuttaa useista lähteistä, erityisesti bakteereista, sienistä ja mikrolevistä. Levät, joilla on yleinen nimi merilevä, ovat yksi tärkeimmistä meripohjaisten yhdisteiden lähteistä, joita käytetään laajalti teollisuudessa [110]. Jotkut näistä tärkeimmistä meren metaboliiteista ovat karotenoidit, polysakkaridit, fytosterolit, terpenoidit, fenoliyhdisteet ja alkaloidit [111]. Antioksidatiivisten, anti-inflammatoristen ja immuunijärjestelmää säätelevien ominaisuuksiensa perusteella edellä mainitut yhdisteet osoittivat tyydyttäviä tuloksia potilaiden hoidossa, joilla oli diabetes, liikalihavuus, aivovamma, iskeeminen aivohalvaus ja muita hermostoa rappeuttavia sairauksia [112]. Neurodegeneratiiviset sairaudet ovat seurausta fysiologisista ja patologisista muutoksista, kuten iskeemisistä aivohalvauksista ja aivovammoista, jotka päätyvät joidenkin hermosolujen menetykseen tietyillä aivojen alueilla [113]. Ilman tietoa näiden sairauksien taustalla olevasta tarkasta mekanismista ja etiologiasta, niillä kaikilla on ominaisuuksia, kuten oksidatiivinen stressi, hermoston tulehdus, mitokondrioiden toimintahäiriö, proteiinien laskostuminen ja riittämätön puhdistuma, mikä tekee niistä monimutkaisia ​​käsitellä [114]. Yksi luonnonlääketieteen mieltymyksistä synteettiseen verrattuna on sen parempi sietokyky. On osoitettu, että meren luonnontuotteilla on antioksidatiivisia, immunomoduloivia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia [115]. Hermoston rappeutumissairauksien monimutkaiset patologiset reitit takaavat tarpeen käyttää meren luonnollisia molekyylejä, joilla on erilaisia ​​farmakologisia ominaisuuksia [116].

5.1. Karotenoidit: Fukoksantiini, Astaksantiini ja Lykopeeni

Merestä peräisin olevina yhdisteinä karotenoidit ovat rasvaliukoisia pigmenttejä kasveissa, levissä, sienissä ja fotosynteettisissä bakteereissa. Nämä pigmentit tuottavat kirkkaan keltaisen, punaisen ja oranssin värin kasveihin, vihanneksiin ja hedelmiin. On olemassa yli 600 erilaista karotenoidia, joilla on antioksidanttisia vaikutuksia [117]. Niiden suhde fotosynteesiin on ryhmitelty kahteen luokkaan, joista toinen on suoraan osallisena fotosynteesissä ja toinen ryhmä suojaa organismia valohapetukselta [118]. Tärkeimpiä meren mikro-organismien tuottamia karotenoideja ovat astaksantiini, fukoksantiini, lykopeeni, saliksiksantiini, saproksantiini, zeaksantiini, sifonaksantiini, kantaksantiini, kryptoksantiini, diadinoksantiini, dinoksantiini, ekinenoni, luteiini, zeaolaksantiini, [2].

Merilevistä saaduilla yhdisteillä on potentiaalisia antioksidanttisia ominaisuuksia. Ksantonit ovat meren luonnontuotteita, jotka sisältävät trisyklisen symmetrisen rakenteen, joka on johdettu dibentso- -pironista [119]. Noin 200 ksantonimolekyyliä on tunnistettu kasvien, jäkäläjen, bakteerien ja sienten lähteiksi [120]. Niiden biologisiin aktiivisuuksiin kuuluu erilaisia ​​antioksidantti- [121], antiproliferatiivisia [122], antimikrobisia [123] ja kasvaimia estäviä vaikutuksia [124], ja tämä monimuotoisuus johtuu niiden vuorovaikutuksista useiden molekyylikohteiden kanssa [125].

Yksi tärkeimmistä ksantoneista on fukoksantiini, jolla on lupaavia vaikutuksia. Fukoksantiini on karotenoidi, jolla on useita biologisia vaikutuksia ja terveyshyötyjä, koska sillä on anti-inflammatorisia vaikutuksia in vitro ja in vivo [126,127]. On myös osoitettu, että fukoksantiini suppressoi solusykliä ja indusoi apoptoosia syövän torjunnassa [128]. Fukoksantiinin maksan suojaavat, sydäntä suojaavat ja diabetesta ehkäisevät vaikutukset sekä sen vaikutus metaboliseen oireyhtymään [129] on osoitettu myös samanaikaisissa tutkimuksissa [130]. Fukoksantiini on Sargassum siliquastrum (ruskealevä) tuote ja suojaa DNA:ta hapettumiselta [16]. Ruskealevällä fukoksantiinin alkuperänä oli antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia gliasoluissa [131]. Useat muut ruskealevät ovat kuitenkin fukoksantiinin merilähteitä, mukaan lukien Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia ja Cladosiphon okamuranus [117]. Tutkimustulokset suosittelevat leväaineenvaihduntatuotteiden, erityisesti fukoksantiinin, käyttöä keskushermostosairauksissa [132,133]. Fukoksantiini vähensi A 1-42 -fibrillien ja A 1-42 -oligomeerien syntymistä, kun sitä inkuboitiin yhdessä A 1-42 -monomeerien kanssa, ja osoitti A-aggregaation estävän vaikutuksen [134]. Lisäksi fukoksantiini estää DNA:n vaurioitumista H2O2:n kautta, johon liittyy kohonneita glutationin (GSH) ja superoksididismutaasin (SOD) tasoja [135]. Se suojaa myös LPS-aktivoitua BV-2-mikrogliaa ydintekijän erytroidin 2-sukuisen tekijän 2 (Nrf2)/hemioksigenaasin (HO)-1 kautta ja edistää solun selviytymistä cAMP- riippuvainen proteiinikinaasi (PKA)/cAMP-vasteelementin sitomisreitti (CREB) ja lisää BDNF:n eritystä [136]. Fukoksantiini suojaa myös A 42- -indusoituja BV2-soluja tulehdukselta vähentämällä tulehdusta edistäviä välittäjäaineita, kuten TNF-, IL-6, IL-1 ja prostaglandiini (PG)E2. Indusoituvan typpioksidisyntaasin (iNOS) ja syklo-oksigenaasin-2 (COX-2) ilmentyminen ja mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasireitin (MAPK) fosforylaatio väheni fukoksantiinin vaikutuksesta [135]. Vähentynyt iNOS:n ja COX-2:n ilmentyminen ja tulehdustekijöiden, kuten TNF-, IL-6, PGE2 ja NO, eritys osallistuvat Akt/NF-κB:n ja MAPK:iden/stimuloivan proteiinin{49 estämiseen. }} (AP-1) polkuja LPS-aktivoidussa BV-2-mikrogliassa havaittiin fukoksantiinin suojaavana aktiivisuutena [135]. Yksi tärkeimmistä AD:n patologisten prosessien tekijöistä on A:n kerääntyminen [137,138].

A:n oligomeerit ovat tunnettuja neurotoksisuudestaan ​​ja ovat yksi tärkeimmistä yhdisteistä, jotka osallistuvat AD:n hermoston rappeutumiseen. On myös osoitettu, että fukoksantiinilla antioksidanttisilla ja anti-apoptoottisilla ominaisuuksillaan voisi olla suojaava rooli A:n oligomeerejä vastaan ​​SH-SY5Y-soluissa. A:n oligomeerit häiritsevät PI3K/Akt-kaskadia suojamekanismina ja solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasireitin (ERK) ohjaama tuhoisa reaktiosarja aktivoituu. On myös osoitettu, että GSK-3:n ja mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MEK) estäminen yhdessä voisi pysäyttää A:n tuhoisat vaikutukset. Voidaan siis päätellä, että PI3K/Akt- ja ERK-reitit voivat myötävaikuttaa A-oligomeerin stimuloimaan neurotoksisuuteen. A:n vaikutukset PI3K/Akt- ja ERK-reitteihin voidaan pysäyttää käyttämällä fukoksantiinia. Lisäksi kaksi PI3K-inhibiittoria, LY294002 ja wortmanniini, voivat käytettäessä pysäyttää fukoksantiinin vaikutukset. Tämä tulos ehdotti, että mekanismi, jolla fukoksantiini käyttää hermostoa suojaavia vaikutuksia, voisi olla PI3K/Akt-kaskadin aktivointi samanaikaisesti ERK-reitin pysäyttämisen kanssa. Akt-aktivaatio fukoksantiinilla voi myös moduloida NF-κB:tä oksidatiivisen stressin vähentämisessä [139]. Se myös vähensi apoptoosia ja oksidatiivista stressiä SH-SY5Y-soluissa aktivoimalla eloonjäämistä edistävän PI3K/Akt-reitin ja tukahduttamalla pro-apoptoottista ERK-reittiä ja estämällä H2O2-stimuloitua apoptoosia [140].

Skopolamiini [141] ja A-oligomeeri [141] voivat myötävaikuttaa kognitiivisiin häiriöihin hiirillä. Fukoksantiinilla on suojaava rooli näissä häiriöissä estämällä asetyylikoliiniesteraasin (AChE) aktiivisuutta, säätelemällä koliiniasetyylitransferaasin (ChAT) aktiivisuutta ja lisäämällä BDNF:n ilmentymistä. Nrf2/ARE- ja Nrf{3}}autofagiapoluista riippuvainen neuroprotektiivinen mekanismi on osallisena fukoksantiinivälitteisen traumaattisen aivovaurion lievittämisessä [142]. Fukoksantiini on myös osoittanut lupaavia tuloksia ihmisen tulehduksiin liittyvissä sairauksissa käyttämällä PI3K/Akt/CREB/peroksisomiproliferaattorin aktivoimaa reseptorin gamma-koaktivaattoria ja Nrf2/ARE-reittejä [127,130]. Sun et al.:n äskettäisessä tutkimuksessa fukoksantiini esti tulehdukseen liittyvien Lachnospiraceae- ja Erysipelotrichaceae-bakteerien lisääntymisen samalla kun lisäsi Lactobacillus/Lactococcus-, Bifidobacterium- ja joidenkin butyraattia tuottavien bakteerien määrää [143]. Guo et ai. osoitti fukoksantiinin kriittisen roolin Firmicutes/Bacteroidetes-suhteen ja Akkermansian runsauden muokkaamisessa, joten se voisi olla suotuisa mikrobiotaan kohdistettu funktionaalinen ruoka [144]. Se on myös osoittanut lupaavaa vuorovaikutusta suoliston Escherichia colin ja laktobasillien kanssa patogeenisten bakteerien kasvun estämiseksi [145]. Niinpä fukoksantiini kehittää GM:ää ja moduloi hermosolujen tulehdus-/hapetus-/apoptoottisia reittejä heikentäen siten suolen ja aivojen akselia kohti neuroprotektiivisia vasteita.

Tunnetuimmat meren sienien tuottamat karotenoidit ovat kaupallisesti saatavilla olevia astaksantiinia ja karoteenia [117], joista edellinen on ksantofyllikarotenoidi, jolla on tehokkain antioksidantti [146]. Astaksantiinin uuttaminen tapahtuu sen lipofiilisen luonteen vuoksi liuottimilla, hapoilla, mikroaaltouunilla kytketyillä ja entsyymiavusteisilla menetelmillä [147]. Punaisessa basidiomyceto-hiivassa nimeltä Phaffifia rhodozyma astaksantiini on uutettu sytoplasmakalvosta [88]. Päämikro-organismeja, joilla on kyky syntetisoida astaksantiinia, ovat mikrolevät Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., punainen hiiva Phaffifia rhodozyma ja merellinen Agrobacterium aurantiacum [148]. Tämän seurauksena levät, hiiva ja äyriäiset tuottavat astaksantiinia sivutuotteena. Aivojen suurempi herkkyys oksidatiiviselle stressille johtuu sen liiallisesta aineenvaihdunnasta, jo hapettuneiden molekyylien, kuten katekoliamiinin välittäjäaineiden, ja monityydyttymättömien rasvahappojen olemassaolosta, jotka ovat solukalvon rakenteessa. Lisätutkimus paljasti, että tästä yhdisteestä voitiin saada muita biologisia vaikutuksia ja terveyshyötyjä [149,150]. Astaksantiinin syövänvastaiset [151], liikalihavuutta/triglyseridi/kolesteroli-, sydäntä suojaavat, [152,153]-, hepatoprotektiiviset [154] ja diabeteksen vastaiset [155] vaikutukset on myös raportoitu [149].

Jatka lukemista....