Katsaus biologisesti aktiivisiin luonnontuotteisiin aavikkokasvista Cistanche Tubulosa

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Toshio Morikawa,*,a,b Haihui Xie,c,d Yingni Pan,a,e Kiyofumi Ninomiya,a,b Dan Yuan,e Xiaoguang Jia,c,f Masayuki Yoshikawa,a,c Seikou Nakamura,c

1. Esittely

SukuCistanchekäsittää Orobanchaceae-heimoon kuuluvia loistavia. Ne kiinnittyvät yleensä hiekkakiinnityskasvien, kuten Haloxylon ammodendron, Haloxylon persicum, Kalidium foliated, Tamarix kasvien jne. juuriin.Cistanchelajit ovat levinneet pääosin kuiville maille ja aavikoihin Euraasiassa ja Pohjois-Afrikassa, kuten Kiinassa, Iranissa, Intiassa ja Mongoliassa.1–6) Näistä Kiina on kokenut voimakasta maan aavikoitumista erityisesti luoteisalueilla, erityisesti sisämaassa. Mongolia ja Xinjiangin autonomiset alueet.7,8) Suojametsien rakentamista pidetään yhtenä parhaista tavoista muuttaa aavikot keitaiksi, jotta yhteiset isännätCistanche kasvituskotaan laajalti sopiviksi hiekkakiinnitysehdokkaiksi. Parasiittien yhdistelmäCistanchekasvit isäntineen voisivat olla paitsi valoisa näkymä keitaiden kehitykselle, myös merkittäville taloudellisille tuloksille, koska Cistanches Herba (kiinaksi Rou Cong-Rong), kuivatut mehevät varretCistanche kasvitmukaan lukienCistanche deserticolaYC MA, Cistanche tubulosa (SCHENK) WIGHT,Cistanchesalsa (CA MEY) G. BECK jaCistancheSinensis BECK, on ​​yksi tunnetuimmista syötävistä ja lääkekasveista.7–10) Niistä C. salsan kuivatut varret,C. deserticola, jaC. tubulosaon listattu raakalääkkeeksi "Nikujuyou" Japanin farmakopeassa.7) Mitä tulee Kiinan farmakopeaan, kuivatut varretC. deserticolajaC. tubulosaovat sallittuja8) ja muita ei-virallisia lajeja, C. salsaa ja C. Sinensistä, käytetään myös tietyillä Kiinan alueilla resurssipulan vuoksi.4)CistanchesHerba sisältää yhden perinteisen kiinalaisen lääketieteen (TCM) arvokkaimmista kasveista, joka täydentää munuaisten toimintaa, tehostaa veren olemusta ja kostuttaa paksusuolen vapaaksi ulosteeksi.4) Kaikista TCM:n vahvistavista aineista se on laajalti hyväksytty parempi, ja sille on annettu jopa nimi "aavikon ginseng" tai "aavikon ginseng".2–4) Lisäksi sitä määrätään usein kroonisen munuaissairauden, impotenssin, naisten hedelmättömyyden, sairaalloisen leukorrean, runsaan metrorragian ja seniili ummetus TCM:ssä.3)CistanchesHerba on raportoinut farmakologisista vaikutuksista, joita odotetaan neurodegeneratiivisten sairauksien11–14), kuten Alzheimerin taudin,15) Parkinsonin taudin16–18) ja verisuonidementian hoidossa.19) Lisäksi Cistanche Herbaa käytetään laajalti terveysravintolisänä Japanissa, Kiina ja Kaakkois-Aasian maat.20) Xinjiangin autonomiselta alueelta ja Kiinan naapurialueilta peräisin olevien lääkekasvien bioaktiivisten ainesosien karakterisointitutkimuksissamme21–30) olemme raportoineet kattavan tutkimuksen yrttien varreista.C. tubulosa.21–26) Tässä tarkastellaan tutkimuksiamme kemiallisista ainesosista, jotka ovat peräisin varrestaC. tubulosasekä niiden biologinen toiminta.

2. Kemialliset aineosat

VarretC. tubulosa(japaniksi Kanka-nikujuyou; kuva 1), joka on yksi valtuutetuista tehtaistaCistanchesHerbaa sekä japanilaisissa että kiinalaisissa farmakopeoissa,7,8) on käytetty perinteisesti impotenssin, hedelmättömyyden, lumbagon ja kehon heikkouden hoitoon.1) Aikaisemmin varresta saadun uutteen terapeuttisia vaikutuksia oliC. tubulosaraportoitu kokeellisissa eläinmalleissa, kuten antihyperglykeemisissä, 31) hypolipidemioissa, 31) hypokolesteroleemisissa, 32) ja anti-inflammatorisissa vaikutuksissa, 33) ja dekstraanisulfaattinatriumin (DSS) aiheuttaman paksusuolentulehduksen paranemisessa.34) Lisäksi useat iridoidit, monoterpenoidit, fenyylietanoidit ja lignaanit eristettiin kiinalaisista ja pakistanilaisistaC. tubulosa.35–39) Kemiallisten tutkimustemme aikanaC. tubulosa, olemme aiemmin raportoineet monoterpenoidien eristämisestä ja rakenteen määrittämisestä, mukaan lukien iridoidit, fenyylietanoidiglykosidit ja niihin liittyvät sokeriesterit, ja muut isolaatit, kuten fenyylipropanoidiglykosidit, ligniiniglykosidit, alkyyliglykosidit ja sokerialkoholi.21–25)

raportoitu kokeellisissa eläinmalleissa, kuten antihyperglykeemisissä, 31) hypolipidemioissa, 31) hypokolesteroleemisissa, 32) ja anti-inflammatorisissa vaikutuksissa, 33) ja dekstraanisulfaattinatriumin (DSS) aiheuttaman paksusuolentulehduksen parantamisessa.34) Lisäksi useat iridoidit, monoterpenoidit , fenyylietanoidit ja lignaanit eristettiin kiinalaisista ja pakistanilaisistaC. tubulosa.35–39) Kemiallisten tutkimustemme aikanaC. tubulosa,raportoimme aiemmin monoterpenoidien eristämisestä ja rakenteen määrittämisestä, mukaan lukien iridoidit, fenyylietanoidiglykosidit, sukulaiset sokeriesterit ja muut isolaatit, kuten fenyylipropanoidiglykosidit, ligniiniglykosidit, alkyyliglykosidit ja sokerialkoholi.21–25)

3. Monoterpenoidit

3.1. Monoterpenoidit Mukaan lukien iridoidit

Iridoidit ovat eräänlainen monoterpenoidi, joka on rakennettu syklopentanopyraanirengasjärjestelmän sisältävien isopreenin rakennusyksiköiden 10-hiilirungosta. Alaluokka, sekosteroidit, irrotetaan syklopropaani- tai pyraanirenkaasta. Iridoideja ja sekoisidoideja esiintyy usein lääkekasveissa glykosideina, pääasiassa glukosideina. Näitä lääkekasveja on perinteisesti käytetty katkeraina toniceina, rauhoittajina, diureetteina, yskänlääkkeinä, haavoihin, hermo- ja ihosairauksiin, liikalihavuuteen, epilepsiaan, hulluuden, käärmemyrkytysten, diabeteksen ja hyperlipidemian sairauksien hoitoon. Useissa luonnossa esiintyvistä iridoideista ja sekoiridoideista tehdyissä katsauksissa on käsitelty kemiallisen monimuotoisuuden näkökohtia40–46) ja erilaisia ​​biologisia ja farmakologisia vaikutuksia, kuten antibakteerisia, sienilääkkeitä, syöpää ehkäiseviä, diabeteslääkkeitä, hyperlipidemiaa, osteoporoosia, antioksidantteja, alkueläinten vastaisia, hepatoprotektiivisia vaikutuksia. , immunomoduloivat, neuroprotektiiviset ja neurogeeniset vaikutukset. Rakennetutkimuksissamme iridoidisten ainesosien varresta.C. tubulosa, seitsemän uutta ja yhdeksän tunnettua iridoidiglykosidia, kuten kankanosidit A21) (1), B21) (2), C21) (3), D21) (4), L25) (5), M25) (6) ja N25 (7), mussaenosidiinihappo51) (8), geniposidiinihappo51) (9), 8-epilogaanihappo39) (10), 8-epideoksilogaanihappo51) (11), isoakteosidi78) (39), cis- akteosidi79,80) (40), 2'-asetyylilakteosidi78) (41), kofeoyylilakteosidi81) (42), tubulosidi A78) (43), kistan tubulosidit B 82) (44) ja B 82) (45), arenariosidi83) (46) ), wie-glurosidi51) (12), antirrhidi52) (13), ajugol51) (14), bartsiosidi51) (15) ja 6-deoksikatalpol51) (16) sekä uusi ja kolme tunnettua iridoidia, kankanoli21) ( 17), argyoli53) (18), cistaniini54) (19) ja cistankloori54) (20) (kaavio 1). Mitä tulee alifaattisiin monoterpeeniglykosideihin, kolme uutta ja neljä tunnettua yhdistettä, kuten kankanosidit E21) (21), O25) (22) ja P25) (23), (2E,6Z)-8- -D-glukopyranosyylioksi{{75 }},6- dimetyyli-2,6-oktadekeenihappo55) (24), (2E,6E)-3, 7-dimetyyli-8- hydroksioktadieeni -1-yyli-O- -D-glukopyranosidi56) (25), 8-hydroksi-ygeranioli 8-O- -D-glukopyranosidi57) (26) ja betulalbusidi A58) (27) saatiin myös C. tubulosan varresta (kaavio 2). Niiden joukossa noriridoidiglykosidit, glukosidi (12), bartsiosidi (15) ja 6-deoksikatalpoli (16), eristettiin tämän kasvimateriaalin pääaineosina.21,25)

3.2. Fenyylietanoli-glykosidit ja niihin liittyvät sokerit

Esterit Fenyylietanoidiglykosidit ovat fenolisen yhdisteen tyyppi, jolle on tunnusomaista -glukopyranosidirakenne, jossa on aglykonina hydroksifenyylietyyliosa. Nämä yhdisteet sisältävät usein useita asyyliryhmiä, kuten kanelihappoa, p-kumaarihappoa, kofeiinihappoa, ferulihappoa, ferulihappoa jne. ja/tai erilaisia ​​sokereita (esim. ramnoosi, ksyloosi, apioosi, arabinoosi jne.). ) kiinnittynyt glukoosijäännökseen esteri- tai glykosidisidosten kautta, vastaavasti. Niitä on löydetty pääasiassa Scrophulariaceae-, Oleaceae-, Plantaginaceae-, Lamiaceae- ja Orobanchaceae-suvoista.59–61) Niistä ekinakosidi62,63) (28) ja akteosidi64–67) (29, jota kutsutaan myös verbaskosidiksi, tai kusaginiiniksi) ja hyvin tutkittujen fenyylietanoidiglykosidien edustajia, ja niillä on raportoitu olevan useita tärkeitä bioaktiivisia ominaisuuksia, kuten antioksidantti, hermostoa suojaava, typpioksidiradikaaleja poistava, hepatotoksinen ja osteoporoottinen vaikutus.2–4,6,59–61,68–77 ) C. tubulosan varresta peräisin olevina fenyylietanoidiglykosidiaineosina olemme eristäneet edellä mainitut ekinakosidi78) (28) ja akteosidi78) (29) tärkeimpinä yhdisteinä sekä yhdeksän uutta ja 17 tunnettua yhdistettä, kuten kankanosidit F22 30), G22) (31), H1 23) (32), H2 23) (33), I23) (34), J1 24) (35), J{ {36}}) (36), K1 24) (37) ja K2 24) (38), isoakteosidi78) (39), cis-akteosidi79,80) (40), 2′ -asetyylilakteosidi78) (41), kofeoyylilakteosidi81) (42), tubulosidi A78) (43), cistaanitubulosidit B1 82) (44) ja B2 82) (45), arenariosidi83) (46), wiedemanninosidi C84) (47), tubulosidi B78) (48), syringalidi A 3'-O- -L-ramnopyranosidi85) (49), cistantubulosidi A82) (50), sistanosidi G81) (51), salidrosidi81) (52), kampneosidi I86,87) ( 53), isokampneosidi I88) (54) ja kampneosidi II86,87) (55). Lisäksi saatiin myös uusi ja tunnettu vastaava sokeriesteri, kankanoosi22) (56) ja cistanosidi F89) (57) (kaavio 3).

3.3. Muut isolaatit

Kuten kaaviosta 4 näkyy, on saatu muita isolaatteja, kuten: (i) fenyylipropanoidit: havuferiini90) (58), syringiini90) (59) ja sinapicaldehydi 4-O- - D-glukopyranosidi91) (60), (ii) lignaanit: ( plus )-pinoresinoli O- - D-glukopyranosidi92) (61), eucommin A93) (62), isoeucommin94) (63) ja ( plus )-syringaresinoli O{{ 20}}D-glukopyranosidi95) (64), (iii) alkyyliglykosidit: (2R,3R)-butaani-2,3-dioli 2-O- - D-glukopyranosidi96 ) (65), mesobutaani-2, 3-dioli 2-O- - D-glukopyranosidi96) (66), etyyli-D-glukopyranosidi96) (67) ja 3-metyylibutaani-1-oli-D-glukopyranosidi96) (68) ja (iv) sokerialkoholi: D-mannitoli (69). Isolaattien joukosta D-manni tol (69) antoi tutkimuksessamme suurimman eristyssannon

4. Biologiset toiminnot

4.1. Vasorelaksanttitoiminta

On hyvin tiedossa, että kaliumkationin (korkea K plus) aiheuttamat supistukset sileissä lihaksissa ovat seurausta solunsisäisten kalsium-ionien (Ca2 plus) lisääntymisestä, ja kalsiumkanavan salpaaja, kuten nifedipiini, estää jännitteestä riippuvaa kalsiumkanavaa. , mikä estää supistuksia depolarisoituneissa aortan kaistaleissa, mutta niillä on heikko estovaikutus noradrenaliinin (NA) aiheuttamiin supistuksiin.97) Olemme raportoineet, että useat Zedoariae Rhizomasta (Zingiberaceae) eristetyt seskviterpenoidit ja diaryyliheptanoidit osoittivat estäviä vaikutuksia korkean K:n aiheuttamiin supistuksiin. plus eristetyissä rotan aortan kaistaleissa, vaikka ne eivät estäneet NA:n aiheuttamia supistuksia.98,99) Sitä vastoin tärkeimmät fenyylietanoliglykosidit varressaC. tubulosa,ekinakosidin (28) ja akteosidin (29) ja niihin liittyvien isolaattien, Lankan puolen F (30), isoakteosidin (39), kankanoosin (56) ja cistanosidin F (57), havaittiin osoittavan verisuonia relaksoivaa aktiivisuutta NA:n supistusten indusoimana ( Taulukko 1), kun taas

ne eivät estäneet korkean K plus -indusoituja supistuksia22) (taulukko 2). Nämä havainnot viittasivat siihen, että nämä aktiiviset aineosat estivät supistuksia reseptoriohjattujen kalsiumkanavien kautta, mutta eivät jänniteriippuvaisten kalsiumkanavien kautta. Erityisesti ekinakosidi (28) ja akteosidi (29), joissa on 4'-O-kofeoyyliryhmä 8-O- -D-glukopyranosyyliosassa, estivät merkittävästi NA:n aiheuttamia supistuksia ajasta ja pitoisuudesta riippuen, kun taas isoakteosidi (39), jossa oli 6'-O-kofeoyyliryhmä, osoitti heikompaa aktiivisuutta [ekinakosidi (28), akteosidi (29) > isolaattipuoli (39)]. Lisäksi ekinakosidin (28) ja akteosidin (29) rentouttavia vaikutuksia havaittiin noin. 30 minuuttia NA:n lisäämisen jälkeen eri tavalla kuin pratsosiini, adrenaliini-1--reseptorin antagonisti (kuva 2). Tämän käyttäytymisen vaikutusmekanismeja tulisi tutkia tarkemmin. 3.2. Maksaa suojaava aktiivisuus Hepatiitti C -viruksen aiheuttama infektio ja krooninen alkoholinkäyttö ovat merkittäviä maksavaurion, kirroosin ja hepatosellulaarisen karsinooman syitä maailmanlaajuisesti. Tuumorinekroositekijän (TNF-) tiedetään välittävän elinvaurioita indusoimalla solun tulehdusvasteita. Maksassa TNF-:n biologiset vaikutukset on liitetty maksatoksiineihin liittyviin maksavaurioihin, iskemiaan/reperfuusioon, virushepatiittiin ja alkoholiperäiseen maksasairauteen tai alkoholiin liittyviin sairauksiin.100–102) Siksi TNF-proteiinia pidetään tärkeänä tavoite yritettäessä löytää anti-inflammatorisia ja hepatoprotektiivisia aineita. D-galaktosamiinin (D-GalN)/lipopolysakkaridin (LPS) aiheuttaman maksavauriomallin tiedetään kehittyvän immunologisten vasteiden kautta.103) Tämä malli aiheuttaa maksavaurion kahdessa vaiheessa. Ensinnäkin apoptoosiproteiinien (IAP) estäjien ilmentyminen estyy antamalla D-GalN:a uridiinitrifosfaatin ehtymisen kautta maksasoluista. Toiseksi LPS-aktivoiduista makrofageista (Kupfferin soluista) vapautuu tulehdusta edistäviä välittäjiä, kuten typpioksidia (NO), reaktiivisia happilajeja (ROS) ja TNF-aineita. TNF- indusoima hepatosyyttien apoptoosilla on tärkeä rooli D-GalN/LPS:n aiheuttamassa maksavauriossa.104) Aiemmissa tutkimuksissamme luonnonvaroista saatujen yhdisteiden hepatosuojaavista ominaisuuksista raportoimme, että seskviterpenoidit, 105–108) diaryyliheptanoidit,105 -108) saponiinit, 109) kumariinit, 110) happoamidit, 111-113) triterpenoidit, 114) limonoidit, 115) ja stilbenoidit116) osoittivat merkittäviä suojaavia vaikutuksia D-GalN/LPS:n aiheuttamia maksavaurioita vastaan ​​hiirillä. Metanoliuute varrestaC. tubulosaja sen tärkeimmät fenyylietanoidiglykosidit, ekinakosidi (28), akteosidi (29) ja isoakteosidi (39), osoittivat estäviä vaikutuksia seerumin aspartaattiaminotransaminaasin (AST) ja alaniiniaminotransaminaasin (sALT) nousuun, jotka ovat D:n aiheuttamia maksavauriomarkkereita. -GalN/LPS hiirissä23) (taulukko 3). Erityisesti nämä isolaatit (28, 29 ja 39) vastasivat kurkumista (Curcuma longa) saatua kurkumiinia117–119 ja olivat tehokkaampia kuin maidon ohdakesta (Silybum marianum) saatu silybiini120–124, jotka molemmat ovat hyvin tunnistettuja. luonnollisesti esiintyviä hepatoprotektiivisia tuotteita. Maksaa suojaavasta aktiivisuudesta vastuussa olevien mekanismien karakterisoimiseksi tutkittiin isolaattien estäviä vaikutuksia D-GalN:n aiheuttamaan sytotoksisuuteen primaarisissa viljellyissä hiiren hepatosyyteissä. Tätä in vitro -määritystä käyttämällä raportoimme aiemmin useita aktiivisia ainesosia seuraavista luonnonvaroista: Curcuma zedoaria, 105–108) Anastatica hierochuntica, 125) Cyperus longus, 126) Erycibe expansa, 127) Angelica furcijuga, 110,128) Camellia, 110,128) Sedum sarmentosum, 130 131) Rhodiola sachalinensis, 132) Sinocrassula India, 133) Hedychium coronarium, 134) Piper Chaba, 111–113) Potentilla anserina, 114) Cassia auriculata, 135) ro.burg. 116) Mitä tulee isolaateistaC. tubulosa, several phenylethanoid glycosides, echinacoside (28, IC50= 10.2 µM), acteoside (29, 4.6 µM), Lankan side G (31, 14.8 µM), isoacteoside (39, 5.3 µM), 2′-acetylacteoside (41, 4.8 µM), tubulosides A (43, 8.6 µM) and B (48, 14.6 µM), and syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, 71.2 µM), and lignans, (+)-pinoresinol O-β-D-glucopyranoside (61, 48.5 µM) and (+)-syringaresinol O-β-D-glucopyranoside (64, 98.4 µM) showed inhibitory activity, whereas none of the monoterpenoids including iridoid constituents led to a reduction in cytotoxicity at concentrations of up to 100 µM23) (Table 4). The hepatoprotective activities of phenylethanoid glycosides (28, 29, 31, 39, 41, 43, and 48) were greater than that of commercial silybin (IC50= 38.8 µM).115,116) Furthermore, the structural requirements of the phenylethanoid glycosides for hepatoprotective activity were: (i) the aglycone part was essential for activity [echinacoside (28) >> kankanose (56, > 100 µM); acteoside (29) >>cistanosidi F (57, > 100 uM)]; (ii) aglykoni, jossa oli 3,4-dihydroksiryhmä, osoitti voimakkaampaa aktiivisuutta kuin se, jolla oli 4-hydroksiryhmä [isoakteosidi (39) > kankanosidi G (31)]; (iii) 6'-O- -D-glukopyranosyyliosa vähensi aktiivisuutta [akteosidi (29) > ekinakosidi (28); 2'-asetyylilakteosidi (41) > tubulosidi A (43)]; (iv) 8-O- -D-glukopyranosyyliosa, jossa oli 4'-O-kofeoyyliryhmä, osoitti voimakkaampaa aktiivisuutta kuin se, jolla oli 6'-O-kofeoyyliryhmä [akteosidi (29) Suurempi kuin tai yhtä suuri kuin isoakteosidi (39); 2'-asetyylilakteosidi (41) > tubulosidi B (48)]; ja (v) 2'-O-asetyyliosan lisääminen vähensi aktiivisuutta [akteosidi (29) suurempi tai yhtä suuri kuin 2'-asetyylilakteosidi (41); isoakteosidi (39) > pöytäpöytä B (48)]. Seuraavaksi metanoliuutteen vaikutukset varrestaC. tubulosa and its principal phenylethanoid glycosides, echinacoside (28), acteoside (29), and isoacteoside (39), on NO and TNF-α production, as markers of macrophage activation in LPS-activated mouse peritoneal macrophages128) were examined. The methanol extract and these constituents (28, 29, and 39) showed neither NO nor TNF-α production inhibitory activities (IC50>100 µM, tietoja ei ole esitetty).23) tämä havainto sai meidät ehdottamaan, että ne eivät vaikuttaneet NO:n ja TNF:n ylituotantoon LPS-aktivoiduista makrofageista. Vaikutusten selvittämiseksi hepatosyyttien herkkyyteen TNF-:lle arvioitiin TNF-{5}}herkkien L929-solujen elinkelpoisuuden väheneminen TNF-indusoimalla. Kuten taulukosta 5 näkyy, useita fenyylietanoidiglykosideja, ekinakosidia (28, IC50= 31,1 µM), akteosidia (29, 17,8 µM), isoakteosidia (39, 22,7 µM), 2'-asetyylilakteosidia (471,25. ), taulukon reunassa oleva A (43, 23,2 µM) ja cistantubulosidi B1 (44, 21,4 µM) osoittivat suhteellisen voimakasta aktiivisuutta, joka oli suurempi kuin silybiinin (60,4 µM).23) Lisäksi seuraavien isolaattien havaittiin olevan merkittävä. toiminta (s< 0.01):="" kankanoside="" a="" (1,="" inhibition:="" 16.3="" ±="" 2.0%="" at="" 100="" µm),="" mussaenosidic="" acid="" (8,="" 44.7="" ±="" 8.7%),="" 8-epideoxyloganic="" acid="" (10,="" 10.7="" ±="" 0.4%),="" 8-hydroxy-geraniol="" 8-o-β-d-glucopyranoside="" (26,="" 21.3="" ±="" 2.4%),="" tubuloside="" b="" (48,="" 39.2="" ±="" 6.3%),="" syringalide="" a="" 3′-o-α-lrhamnopyranoside="" (49,="" 22.2="" ±="" 6.4%),="" cistan="" tubuloside="" a="" (50,="" 11.2="" ±="" 1.1%),="" and="" (+)-pinoresinol="" o-β-d-glucopyranoside="" (61,="" 22.3="" ±="" 1.6%).="" although="" their="" activities="" were="" weaker="" than="" those="" of="" the="" above-mentioned="" principle="" phenylethanoid="" glycosides,="" the="" main="" active="" constituents="" are="" considered="" to="" be="" echinacoside="" (28),="" acteoside="" (29),="" and="" isoacteoside="" (39),="" etc.="" the="" structural="" requirements="" of="" the="" phenylethanoid="" glycosides="" for="" their="" activity="" were:="" (i)="" the="" aglycone="" part="" was="" essential="" for="" activity="" [echinacoside="" (28)="">> kankanose (56, >100 µM)]; (ii) the aglycone having the 3,4-dihydroxy group showed stronger activity than that having the 4-hydroxy group [echinacoside (28) > cistantubuloside A (50, >100 µM); acteoside (29) > syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, >100 µM); isoacteoside (39) > kankanoside G (31, >100 µM)]; (iii) the 6′-O-β-D-glucopyranosyl moiety reduced the activity [acteoside (29) > echinacoside (28); 2′-acetylacteoside (41) ≥ tubuloside A (43)]; (iv) the 8-O-β-D-glucopyranosyl part having the 4′-O-caffeoyl group showed stronger activity than that having the 6′-O-caffeoryl group [acteoside (29) > isoacteoside (39); 2′-acetylacteoside (41) > tubuloside B (48, >100 uM)]; ja (v) 2'-O-asetyyliosan lisääminen vähensi aktiivisuutta [akteosidi (29) ja tubulosidi B (48) > 2'-asetyylilakteosidi (41)]. Nämä vaatimukset olivat samankaltaisia ​​kuin edellä mainitut vaatimukset, jotka koskivat estäviä vaikutuksia D-GalN:n aiheuttamaan sytotoksisuuteen primaarisissa viljellyissä hiiren maksasoluissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että fenyylietanoidiglykosidien mahdolliset vaikutusmekanismit maksan suojaamiseksiC. tubulosaovat: (i) D-GalN:n aiheuttaman sytotoksisuuden vähentäminen [ekinakosidi (28), akteosidi (29), lankalainen puoli G (31), isoakteosidi (39), 2'-asetyylilakteosidi (41) ja tubulosidit A (43) ja B (48)] ja (ii) TNF- --indusoidun sytotoksisuuden vähentäminen [ekinakosidi (28), akteosidi (29), isoakteosidi (39), 2'-asetyylilakteosidi (41), tubulosidi A (43) ja cistanche tubulosidi B1 (44)]. Niistä tärkeimpien fenyylietanoidiglykosidien, ekinakosidin (28), akteosidin (29) ja isoakteosidin (39), havaittiin estävän seerumin AST- ja sALT-tasojen nousua annoksilla 25–100 mg/kg, per os (po). ) D-GalN/LPS:n aiheuttamaa akuuttia maksavauriota vastaan

hiirillä (vide ante), ja näiden estovaikutusten ehdotettiin olevan riippuvaisia ​​D GalN:n aiheuttamasta sytotoksisuuden vähenemisestä ja hepatosyyttien herkkyyden vähenemisestä TNF-:lle. Kuten kuvassa 3 on tiivistetty, nämä tulokset viittaavat siihen, että vaikutusmekanismit ovat erilaiset kuin kurkumiinin ja silybiinin, vaan myös piperiinin111–113) ja trans-resveratrolin,116), joita tutkittiin maksan suojaavina luonnontuotteina aiemmassa tutkimuksessamme. .

3.3. Glukoositoleranssia parantava aktiivisuus Diabeteselle on tunnusomaista korkea sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus, ja huonolla hyperglykemian hallinnassa näyttää olevan merkittävä rooli diabeteksen sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä. On ollut yhä enemmän todisteita siitä, että aterian jälkeinen tila on tärkeä tekijä ateroskleroosin kehittymisessä. Diabetes aterian jälkeiselle vaiheelle on ominaista nopea ja suuri veren glukoositason nousu, ja mahdollisuus, että nämä aterian jälkeiset hyperglykeemiset piikit voivat olla merkityksellisiä myöhäisten diabeteksen komplikaatioiden patofysiologiassa, on viime aikoina kiinnitetty paljon huomiota. Siksi aterian jälkeisen hyperglykemian parantaminen voi olla osa strategiaa diabeteksen sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn ja hoitoon.136) Olemme aiemmin raportoineet, että useita antidiabetogeenisiä terapeuttisia ehdokkaita saatiin luonnonvaroista, kuten Kochia scoparia, 137) Borassus

flabellifer, 138) Solanum lycocarpum, 139) Sinocrassula India, 140) Shorea roxburghii, 141) Helichrysum arenarium, 142) ja Sala CIA reticulata, S. oblonga ja S. chinensis143–148) arvioitu hyperglykemian ja sokerikuormituksen perusteella /tai hiirimallit. Näissä kokeissa pääasiallisten fenyylietanoidiglykosidien vaikutuksetC. tubulosa, ekinakosidi (28) ja akteosidi (29) tutkittiin aterian jälkeiseen veren glukoositasojen nousuun tärkkelyskuormitetuilla hiirillä. Kuten taulukosta 6 käy ilmi, molemmat fenyylietanoidiglykosidit (28 ja 29) estivät merkittävästi veren glukoosipitoisuuden nousua annoksilla 250–500 mg/kg, po 26. Seuraavaksi ekinakosidin (28) ja akteosidin (29) vaikutukset glukoosiin sietokyky arvioitiin tärkkelyksellä ladatuilla hiirillä 2 viikon jatkuvan annon jälkeen. Kuten taulukosta 7 käy ilmi, molempien fenyylietanoidiglykosidien (28 ja 29) havaittiin parantavan merkittävästi glukoosinsietokykyä ilman merkittäviä muutoksia ruumiinpainossa ja ruuan saannissa (tietoja ei esitetty). Nämä tulokset viittaavat siihen, että ekinakosidi (28) ja akteosidi (29) voivat olla tehokkaita estämään aterian jälkeistä glukoosin nousua ja parantamaan glukoosin sietokykyä.26) Aterian jälkeisen glukoosin nousun estävän aktiivisuuden vaikutustavan karakterisoimiseksi eristettyjen isolaattien entsymaattiset estovaikutukset. varretC. tubulosarotan ohutsuolen glukosidaaseja, kuten maltaasia ja sakkaroosia, arvioitiin. Useita fenyylietanoidiglykosideja, ekinakosidi (28, IC50= 149 ja 174 µM maltaasia ja sakkaroosia vastaan, vastaavasti), akteosidi (29, 188 ja 152 µM), kankanosidit J1 (35, 130 ja 242 µM (35, 130 ja 242 µM) 131 ja

228 µM), isoakteosidi (39, 70,4 ja 152 µM) ja tubulosidit A (43, 200 ja 220 µM) ja B (48, 88,2 ja 175 µM) osoittivat entsymaattista inhiboivaa aktiivisuutta. isolaatit osoittivat aktiivisuutta jopa 300 uM26:n pitoisuuksilla (taulukko 8). Lisäksi niiden aktiivisuus oli paljon pienempi kuin positiivisten aineiden, kuten kliinisesti käytetyn akarboosin (1,7 ja 1,5 µM)147 149–151) ja yhden tehokkaimmista luonnossa esiintyvistä renkaan estäjistä, salasinolin (6,0 ja 1,3 µM), 147 149 151). ja neokotalanoli (1,6 ja 1,5 µM).147,149,150) Kuten taulukosta 9 näkyy, ekinakosidin (28), akteosidin (29), isoakteosidin (39) ja tubulosidien A (43) ja B (48) entsymaattiset estoaktiivisuudet eri - hiivasta peräisin olevat glukosidaasit (Saccharomyces

cerevisiae), bakteereja (Bacillus stearothermophilus) ja ihmisen ohutsuolesta havaittiin myös. Mitä tulee ihmisen ohutsuolen maltaasin IC50-arvoihin, nämä fenyylietanoidit (28, 29, 39, 43, 48, IC50= 117–163 µM) olivat paljon vähemmän aktiivisia kuin akarboosi (15,2 µM).26) Sen perusteella. Edellä mainituista todisteista fenyylietanoidiglykosidien -glukosidaasia estävän vaikutuksen havaittiin rajoittavan aterian jälkeistä glukoosin nousua ja glukoosin sietokykyä parantavia vaikutuksia estäviä vaikutuksia. Ilmoitimme äskettäin mahdollisena vaikutustapana, että ekinakosidilla (28) ja akteosidilla (29) havaittiin estäviä vaikutuksia natriumista riippuvaisen glukoosin yhteiskuljettajan 1-välitteiseen glukoosin ottoon.152) Tarkemman toimintatavan pitäisi olla tutkia lisää.

Aldoosireduktaasi on polyolireitin avainentsyymi, joka katalysoi glukoosin pelkistymistä sorbitoliksi. Normaalissa kudoksessa aldoosireduktaasilla on alhainen substraattiaffiniteetti glukoosiin, joten glukoosin muuttuminen sorbitoliksi katalysoituu vain vähän. Kuitenkin diabetes mellituksessa glukoosin lisääntynyt saatavuus insuliinille epäherkissä kudoksissa, kuten linssissä, hermossa ja verkkokalvossa, johtaa lisääntyneeseen sorbitolin muodostumiseen polyolireitin kautta. Sorbitoli ei diffundoidu helposti solukalvojen läpi, ja sorbitolin solunsisäinen kertyminen on osallisena diabeteksen kroonisissa komplikaatioissa, kuten kaihissa, neuropatiassa ja retinopatiassa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että aldoosireduktaasi-inhibiittori voi ehkäistä ja/tai hoitaa useita diabeteksen komplikaatioita.153) Voimakkaina luonnonvaroista peräisin olevina aldoosireduktaasin estäjinä tunnistimme useita flavonoideja, 154–160) stilbenoideja,141,154. ) terpenoidit,161) ja kiniinihappojohdannaiset.159) Kuten taulukosta 8 näkyy, useat fenyylietanoliglykosidit, ekinakosidi (28, IC{{10}},1 µM), akteosidi (29, 1,2 µM), kankanosidi J1 (35, 9,3 µM), isoakteosidi (39, 4,6 µM), 2′-asetyylilakteosidi (41, 0.071 µM), tubulosidit A (43, 8,8 µM) ja B ( 48, 4,0 uM), syringalidi A 3'-O- -L-ramnopyranosidi (49, 1,1 uM) ja kampneosidi I (53, 0,53 uM) osoittivat rotan linssin aldoosireduktaasia estävää aktiivisuutta. Erityisesti 2'-asetyylilakteosidi (41) oli tehokkain ja vastaava kuin epalrestaatti (0,072 µM), kliinisesti käytetty aldoosireduktaasin estäjä.

4. Yhteenveto

Tässä katsauksessa viimeaikaiset tutkimuksemme kemiallisista aineosista varrestaC. tubulosasamoin kuin niiden biologiset aktiivisuudet, kuten verisuonia relaksoiva, hepatoprotektiivinen ja glukoosin sietokykyä parantavat vaikutukset, on koottu yhteen. Kemiallisista aineosista 20 idioottia (1–20), mukaan lukien kahdeksan uutta, kankanosideja A–D (1–4), L–N (5–7) ja kankanolia (17), seitsemän alifaattista monoterpenoidiglykosidit (21–27), mukaan lukien kolme uutta, kankanosidit E (21), O (22) ja P (23), 28 fenyylietanoidiglykosidia (28–55), mukaan lukien yhdeksän uutta, kankanosidit F (30), G ( 31), H1 (32), H2 (33), I (34), J1 (35), J2 (36), K1 (37) ja K2 (38), kaksi sokeriesteriä (56 ja 57), mukaan lukien uusi yksi, kankanoosi (57), kolme fenyylipropanoidiglykosidia (58–60), neljä ligniiniglykosidia (61–64), neljä alkyyliglykosidia (65–68) ja sokerialkoholi (69) eristettiin metanoliuutteesta. Vasorelaksanttiaktiiviset ainesosat, useat fenyylietanoidiglykosidit, kuten ekinakosidi (28) ja akteosidi (29), ja niihin liittyvät isolaatit, kankanosidi F (30), isoakteosidi (39), kankanoosi (56) ja cistanosidi F (57), tunnistettiin. . Ne saivat aikaan NA:n aiheuttamia supistuksia eristetyssä rotan rintaaortassa, mutta ne eivät estäneet korkeita K plus -indusoituja supistuksia. Nämä havainnot viittaavat siihen, että nämä aktiiviset aineosat estävät supistuksia reseptoriohjatun kalsiumkanavan kautta, mutta eivät jännitteestä riippuvaisen kalsiumkanavan kautta. Erityisesti ekinakosidi (28) ja akteosidi (29) estivät merkittävästi NA:n aiheuttamia supistuksia, ajasta ja pitoisuudesta riippuen (10–100 µM), eri tavalla kuin pratsosiini. Pääasiallisilla fenyylietanoidiglykosideilla, ekinakosidilla (28), akteosidilla (29) ja isoakteosidilla (39), oli hepatoprotektiivinen vaikutus D-GalN/LPS:n aiheuttamaa akuuttia maksavauriota vastaan ​​hiirillä 25–100 mg:n annoksilla. kg, po Vaikutusmekanismien karakterisoimiseksi isolaatit tutkittiin in vitro -tutkimuksissa, joissa arvioitiin niiden vaikutuksia (i) D-GalN:n aiheuttamaan sytotoksisuuteen primääriviljeltyissä hiiren maksasoluissa: (ii) LPS:n aiheuttamaan NO- ja/tai TNF-tuotantoon hiiren peritoneaaliset makrofagit: ja (iii) TNF{67}}-indusoitu sytotoksisuus L929-soluissa. Näiden pääasiallisten fenyylietanoidiglykosidien (28, 29 ja 39) toimintamekanismit riippuivat D-GalN:n aiheuttaman sytotoksisuuden vähenemisestä ja hepatosyyttien TNF-herkkyyden vähenemisestä. Lisäksi ekinakosidin (28) ja akteosidin (29) havaittiin estävän aterian jälkeistä glukoosin nousua ja parantavan glukoosin sietokykyä kerta-annoksella ja 2-viikkohoidolla käsitellyillä tärkkelyksellä täytetyillä hiirimalleilla. Lisäksi yksi fenyylietanoidiglykosidiaineosista, 2'-asetyylilakteosidi (41, IC50= 0,071 µM), osoitti voimakasta aldoosireduktaasia estävää aktiivisuutta, joka vastasi kliinisesti käytetyn epalrestaatin (0,072 µM) vaikutusta. Lisäksi karakterisoitiin useita fenyylietanoidiglykosidien rakenteellisia vaatimuksia niiden edellä mainituille biologisille aktiivisuuksille. Kerättyjen todisteiden perusteellaC. tubulosaja sen aineosat, erityisesti ekinakosidi (28) ja akteosidi (29), voivat olla käyttökelpoisia erilaisten elämäntapasairauksien, kuten verenpainetaudin, diabeteksen, hepatiitin jne., hoidossa.

KiitoksetTätä työtä tukivat osittain opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede- ja teknologiaministeriön (MEXT) tukema yksityisten yliopistojen strategisen tutkimussäätiön ohjelma 2014–2018, Japani (S1411037, TM) sekä JSPS. KAKENHI, Japani [avustusnumerot 18K06726 (TM), 18K06739 (KN) ja 16K08313 (OM)].

EturistiriitaKirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.