Dialyysihoitoa saavien kroonista munuaissairauspotilaiden vatsakalvovaurioon liittyvän immuunivasteen uudet näkökohdat

Abstrakti:Krooninen munuaissairaus(CKD) ilmaantuvuus kasvaa maailmanlaajuisesti, ja amerkittävä osa CKD-potilaistasaavuttaaloppuvaiheen munuaissairaus(ESRD) jajotka vaativat munuaiskorvaushoitoa (KRT). Peritoneaalidialyysi(PD) on kätevä KRT, joka esittelee hyödyt kotiterapiana. PD-potilailla vatsakalvo altistuu kroonisesti PD-nesteille, jotka sisältävät suprafysiologisia pitoisuuksia glukoosia tai muita osmoottisia aineita, mikä johtaa solu- ja molekyylivaurioiden aktivoitumiseen, mukaan lukien tulehdus ja fibroosi. Tärkeää on, että peritoniittijaksot parantavat vatsakalvon tulehdustilaa ja kiihdyttävät vatsakalvovaurioita. Tässä tarkastellaan immuunisolujen roolia peritoneaalikalvon (PM) vaurioissa toistuvalla altistumiselta PD-nesteille KRT:n aikana sekä bakteeri- tai virusinfektioissa. Keskustelemme myös KRT-potilaiden nykyisten kliinisten hoitojen anti-inflammatorisista ominaisuuksista ja niiden mahdollisesta vaikutuksesta PM:n eheyden säilyttämiseen. Lopuksi, ottaen huomioon koronavirustauti 2019 (COVID-19) -taudin nykyisen merkityksen, analysoimme tässä myös tämän taudin vaikutukset kroonisessa taudissa ja KRT:ssä.

Avainsanat:peritoneaalidialyysi; tulehdus; peritoneaalinen fibroosi;immuunijärjestelmä; munuaiset;COVID-19

NAPSAUTTAMALLA TÄSTÄ SAATTAA CISTANCHE MUUNUTAISTAUTEIDEN ESTÄMISEKSI

1. Esittely

Kroonisesta munuaissairaudesta (CKD) tulee maailman viidenneksi suurin kuolinsyy vuoteen 2040 mennessä ja toiseksi suurin kuolinsyy ennen vuosisadan loppua maissa, joissa elinajanodote on pidempi, kuten Global Burden of Disease -tutkimus ja Spanish Society ennustavat. nefrologiasta [1–3].Nykyiset hoidot vain hidastavatCKD:n eteneminen ja monet ihmiset lisäävät munuaiskorvaushoidon (KRT) tarvetta, sydän- ja verisuonikomplikaatioita ja kaikkia kuolinsyitä [2,3]. KRT sisältää peritoneaalidialyysin (PD), hemodialyysin tai munuaisensiirron. CKD on tunnistettu vuoden 2019 tappavan koronavirustaudin (COVID-19) yleisimmäksi riskitekijäksi [4]. Munuaiskomplikaatiot vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS) pandemiatutkimuksissa osoittivat virusinfektion aktiivisen roolin akuutista munuaisvauriosta (AKI) kärsivien potilaiden ennusteen huononemisessa. On huomattava, että SARS-virusinfektiota sairastavien AKI-potilaiden kuolleisuus on yli 90 % [5].

Nykyinen PD-hoito keskittyy liuenneiden aineiden (toksiinien) poistamiseen ja nestetasapainoon. Peritoneaalidialyysinesteiden (PDF:iden) toistuva infuusio vatsaonteloon ei vain osittain korvaa munuaisten toimintaa, vaan myös aiheuttaa joukon paikallisia ja systeemisiä ei-toivottuja vaikutuksia. PD-hoidon aikana peritoneaalinen kalvo (PM) altistuu jatkuvasti ylifysiologisille glukoosipitoisuuksille. Lisäksi glukoosin hajoamistuotteiden (GDP) muodostumisen PDF-tiedostojen lämpösteriloinnin aikana uskotaan olevan avaintekijä PDF-tiedostojen rajoitetussa biologisessa yhteensopivuudessa. Tämä krooninen altistuminen PDF-tiedostoille voi indusoida useita solu- ja molekyylivasteita PM:ssä, mukaan lukien steriili tulehdus, mesotelisolujen (MC) yksikerroksen menetys, submesoteelifibroosi, vaskulopatia ja angiogeneesi [6,7]. Lisäksi vatsakalvon infektioita, pääasiassa akuutin bakteeriperäisen peritoniitin jaksoina, voi esiintyä myös PD-hoidon ja katetrin ylläpidon aikana [7]. Kaikki nämä tapahtumat edistävät morfologista ja toiminnallista PM-transformaatiota ja lopulta tekniikan epäonnistumista, jota usein havaitaan pitkäaikaisilla PD-potilailla [8]. Toisaalta PDF-tiedostojen kroonisen altistumisen systeemiset vaikutukset käsittävät metabolisen, tulehduksellisen ja immuunivastetta moduloivan taakan. Tämän vaikutusta potilaan tuloksiin ei kuitenkaan ole vielä määritelty kunnolla. Tärkeää on, että uudemmat PDF-tiedostot, mukaan lukien bioyhteensopivat glukoosipohjaiset liuokset, ikodekstriini, tauriini ja muut äskettäin ehdotetut ratkaisut, jotka perustuvat vaihtoehtoisiin osmoottisiin aineisiin (stevia, ksylitoli ja L-karnitiini), sekä mahdollisesti suojaavien yhdisteiden, kuten esim. alanyyliglutamiinilisäaineella on vähemmän haitallisia vaikutuksia PM:ssä [9–13]. PD-hoidosta huolimatta CKD-potilailla on edelleen suuri riski huonoista tuloksista. Erityisesti sydän- ja verisuonitapahtumat ja systeemisen tulehduksen merkkiaineet liittyvät vahvasti CKD-potilaisiin [10,14]. KRT:tä tarvitsevien potilaiden elinajanodote on yleisesti alhaisempi kuin yleisimpien syöpien, mukaan lukien rinta-, keuhko- ja paksusuolensyöpien, elinajanodote [15].

Tässä katsauksessa käsittelemme uusia tietoja immuunisolujen ja tulehduksen roolista PM:n vaurioissa PD-hoidon aikana, sekä infektioiden että kroonisen PDF-altistuksen vuoksi, sekä mahdollisista tulehdukseen kohdistetuista terapeuttisista strategioista, mukaan lukien joitain nykyisen kliinisen hoidon näkökohtia. CKD-potilaiden hoitoon. Lopuksi, koska CKD lisää COVID{0}}-potilaiden kuolemanriskiä ja COVID-19 voi puolestaan ​​vaikeuttaa munuaisvaurioita, analysoimme tässä myös COVID-19:n vaikutukset KRT:hen.

2. Peritoneumin vaurioitumiseen liittyvät solu- ja molekyylimekanismit

Peritoneaalinen vaurio riippuu monimutkaisista vuorovaikutuksista ulkoisten ärsykkeiden, PM:n luontaisten ominaisuuksien ja paikallisen luontaisen adaptiivisen immuunijärjestelmän myöhempien toimintojen välillä [16]. PD-potilailla PM:n toistuva altistuminen PDF-tiedostoille voi aiheuttaa paikallisen tulehdusvasteen, joka välittyy erilaisten tulehdusreittien, kuten NLRP3-tulehdusreittien ja ydintekijä-kappa B (NF-KB) -reittien, aktivoitumisesta [17, 18]. Useat solutyypit osallistuvat tähän steriiliin tulehdusvasteeseen, mukaan lukien itse MC:t, neutrofiilit, syöttösolut, monosyytit/makrofagit (MØ), T-lymfosyytit, dendriittisolut (DC:t) ja paikalliset fibroblastit [16,19]. Lisäksi toll-like reseptorit (TLR:t) välittävät steriiliä tulehdusta tunnistamalla solustressin vapauttamia vaurioihin liittyviä molekyylikuvioita (DAMP) [20]. Tartuntatiloissa esiintyy sytokiinien ylituotantoa, jota pääasiassa säätelee monimutkainen verkosto, johon kuuluu erilaisia ​​immuunisoluja [21]. PM on myös mahdollisesti alttiina mikro-organismien infektioille, koska se on lähellä suolistoa, josta patologisissa olosuhteissa mikro-organismit voivat päästä vatsaonteloon. Lisäksi ulkoiset tekijät voivat edistää mikro-organismien pääsyä vatsakalvon tilaan, kuten katetrin asennon ja ylläpidon lääketieteelliset toimet, peritoneaalidialyysin harjoittaminen ja vatsan leikkaus [22]. Leikkauksen jälkeinen vatsakalvontulehdus muodostaa jopa 65 % tehohoitopotilailla havaituista vatsatulehduksista [23], joten sitä pidetään yleisimpana vatsansisäisen infektion muotona [24]. PD-potilailla tämän kliinisen komplikaation akuuttien infektioiden hätähoidossa käytetään standardoituja protokollia ja sen onnistumisprosentti on korkea, mutta vatsakalvontulehdusta sairastavilla potilailla on lisääntynyt tekniikan epäonnistuminen ja kardiovaskulaaristen komplikaatioiden määrä huonosti määriteltyjen mekanismien vuoksi [14,24].

2.1. Mikro-organismit, jotka osallistuvat peritoniittijaksoihin PD:n aikana

Ihon grampositiivisilla bakteereilla on suuri rooli vatsakalvontulehdusjaksojen aiheuttajana, ja gramnegatiivisilla bakteereilla on vähäinen rooli, oletettavasti suolistofloorasta [25]. PM-virusinfektioita ei raportoida vatsakalvontulehdustapauksissa tavanomaisten diagnoositestien puuttumisen vuoksi. Tästä huolimatta epäilty virusinfektio ilmenee, kun peritoniitti-mikrobiviljelyn tulos on negatiivinen, mikä tapahtuu noin 20 prosentissa tapauksista [26]. Kirjallisuudessa on raportoitu vatsakalvontulehduksen virusinfektiotapauksia, kuten coxackievirus B1 -infektio, jolle on ominaista monosytoosin esiintyminen PD-effluentissa [27]. On myös osoitettu, että virusperäinen verenvuotoseptikemiavirus (VHSV) voi infektoida vatsaonteloa ja aktivoida tietyn luokan IgM+ B -solujen laajentumista ja erilaistumista [28]. Myös sieni-infektioiden aiheuttama peritoniitti on vähemmän tutkittu. Ne muodostavat 1–15 % kaikista PD:hen liittyvistä peritoniittijaksoista, mikä on vakava komplikaatio PD-potilaille. Suurin osa näistä episodeista johtuu Candida-lajeista, kuten Candida albicans [29,30].

2.2. Peritoneumin infektioon liittyvät reseptorit ja ligandit

Synnynnäiset kuviontunnistusreseptorit (PRR) ovat antureita, jotka ovat osallisena tarttuvien ja endogeenisten syiden aiheuttamissa PM-vaurioissa. Näitä ovat TLR:t, retinoiinihapolla indusoituva geeni I:n (RIG-I) kaltaiset reseptorit, NOD:n kaltaiset reseptorit ja C-tyypin lektiinireseptorit. PRR:ien aktivoima solunsisäinen signalointikaskadi määrittää patogeenien ja infektoituneiden solujen eliminaatiossa toimivien tulehdusvälittäjien ilmentymisen [31]. PRR:t pystyvät tunnistamaan mikrobilajien joukossa konservoituneita molekyylejä, joita kutsutaan patogeeneihin liittyviksi molekyylimalleiksi (PAMP) sekä DAMP:iksi [20,32]. PRR:ien joukossa TLR:illä on kriittinen rooli synnynnäisessä immuunivasteessa, koska ne tunnistavat spesifisesti molekyylikuvioita useista mikro-organismeista, mukaan lukien bakteerit, sienet ja virukset. TLR:t ovat vastuussa tunkeutuvien patogeenien tunnistamisesta solun ulkopuolella ja solunsisäisissä endosomeissa ja lysosomeissa [31]. Tähän mennessä on tunnistettu kymmenen erilaista TLR:ää ihmisillä ja kaksitoista hiirillä. Jokainen niistä tunnistaa erilaisia ​​mikro-organismien ja itsekomponenttien molekyylimalleja. TLR2 ja TLR5 tunnistavat grampositiiviset bakteerit [33], kumpikin enemmän yksittäistapauksessa kuin ristiinpuhuminen vastustaakseen paremmin bakteeri-infektioita [34]. TLR2 voi tunnistaa suuren joukon mikrobimolekyylejä osittain heterodimerisoitumalla muiden TLR:ien, kuten TLR1:n ja TLR6:n, tai ei-sukuisten reseptorien, kuten dektiinin-1, CD36:n ja CD14:n, kanssa. TLR5 tunnistaa flagelliinin, joka on siimakomponentti monissa liikkuvissa bakteereissa [35]. TLR4 tunnistettiin alun perin lipopolysakkaridin (LPS) detektoriksi, joka indusoi vastetta gramnegatiivisia bakteereja vastaan. Joukko TLR:itä, jotka sisältävät TLR3:n, TLR7:n, TLR8:n ja TLR9:n, toimivat solunsisäisessä tilassa tunnistaen viruksista ja bakteereista peräisin olevia nukleiinihappoja sekä endogeenisiä nukleiinihappoja patogeenisissa yhteyksissä [31]. TLR3 välittää virusärsykkeiden tunnistamista ja ilmentyy toiminnallisesti peritoneaalisissa MC:issä [36]. TLR3:n osoitettiin vaikuttavan fibroosin alkamiseen, erityisesti matriisia uudelleenmuotoileviin proteiineihin, koska se korreloi matriksin metalloproteinaasin (MMP) 9:n ja metalloproteinaasin estäjän 1:n (TIMP1) ajasta ja annoksesta riippuvaisessa nousussa [37]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet TLR:ien aktiivisen roolin vatsakalvon fibroosin moduloinnissa, keskittyen erityisesti TLR2:een, joka on kriittinen S. epidermidis -peräisen soluttoman supernatantin tunnistamiselle, jota on käytetty laajasti akuutin vatsakalvotulehduksen mallintamiseen [38,39]. . Hoidon liukoisella Toll-kaltaisella reseptorilla 2, joka on TLR2-inhibiittori, on myös osoitettu vähentävän merkittävästi tulehdusta S. epidermidis -infektion kokeellisessa in vivo -mallissa [20].

2.3. Polymorfonukleaattisten neutrofiilien rooli akuutissa infektiossa ja varhaisessa synnynnäisessä vasteessa

Patogeeniin liittyvä infektio vatsakalvossa edistää ensin polymorfisten nukleaaristen neutrofiilien aaltoa, jotka ovat värvätty bakteerialkuperää olevien kemoattraktanttien tai kemokiinien, kuten CXC:n, avulla.motiivi kemokiiniligandi(CXCL) 1 ja CXCL8, joita tuottavat pääasiassa MC:t ja omentaaliset fibroblastit. Neutrofiilit voivat käyttää anatomisissa rakenteissa olevia korkean endoteelisolumia, joita kutsutaan maitopisteiksi tai rasvaan liittyviksi lymfoidiklusteriksi (FALC), päästäkseen vatsaonteloon CXCL1:n ohjauksessa [40] (kuva 1). Neutrofiilien virtaus vatsaonteloon aiheuttaa neutrofiilien erittämien proteaasien jareaktiiviset happilajit(ROS). Toiseksi, vatsakalvoon joutuessaan neutrofiilit läpikäyvät NEToosin, joka koostuu nekroottisen solun DNA:n vapautumisesta muodostaen aggregoituneiden neutrofiilien verkon, jotka pystyvät vangitsemaan ja eristämään mikro-organismeja FALC-soluissa, mikä rajoittaa niiden leviämistä [41]. Neutrofiilit osallistuivat myös mononukleaaristen infiltraattien keräämiseen erittäen IL6R:ää, interleukiini (IL)-6-reseptorin irtoavaa muotoa. IL-6R:n paikallinen lisääntyminen edistää IL-6-välitteistä neutrofiilien puhdistumaa mononukleaaristen solujen rekrytoitumisen jälkeen transsignalointiksi kutsutun mekanismin kautta [42,43]. Apoptoottiset neutrofiilit fagosytoivat MØ:t ja vähemmässä määrin samat MC:t [44]. Nekroottiset neutrofiilit ja NETit edistävät kypsien MØ-solujen tunkeutumista myös paikallisesti tuotettujen kemokiinien, kuten CXCL8 ja CCL2 [45]. Kaksi muuta sytokiinia, IL-17A ja interferoni (IFN)-, säätelevät myös neutrofiilien toimintaa, mukaan lukien niiden virtaamista vatsakalvoon ja puhdistumaprosessiin.

Kuva 1. Akuutti infektio ja varhainen synnynnäinen vaste vatsakalvossa. Mesotelisolut (MC:t) voivat havaita tunkeutuvat mikro-organismit tietyn Toll-Like Receptors (TLR:n) -alajoukon kautta. Patogeeni-infektio stimuloi MC:itä tuottamaan kemokiineja, kuten CXCL1 ja CLXL8, jotka edistävät neutrofiilien ensimmäisen aallon kerääntymistä vatsaonteloon ja joutuvat NEToosi-prosessiin. Sytokiinit ja kemokiinit, joita sekä MC:t että neutrofiilit vapauttavat tämän tulehdusprosessin ensimmäisen aallon aikana, indusoivat mononukleaaristen fagosyyttien kerääntymisen. Tälle alueelle rekrytoiduilla makrofageilla (MØ) on erilaisia ​​fenotyyppialatyyppejä. M1-alatyypillä on tulehdusta edistäviä ja sytotoksisia ominaisuuksia, kun taas M2-alatyypillä on anti-inflammatorinen aktiivisuus. Lisäksi M2 MØ:illä on keskeinen rooli neutrofiilijätteen puhdistumisessa raadonsyöjätoiminnan vuoksi. Adaptatiivisen immuunivasteen aktivoimiseksi M1 MØ:t erittävät CCL2:ta, CCL5:tä ja CXCL8:aa, jotka toimivat kemoattraktanttina lymfosyyttien kerääntymiselle vatsaonteloon.

2.4. Polymorfonukleaattisten makrofagien ja dendriittisolujen rooli akuutissa infektiossa ja kroonisessa tulehduksessa

Peritoneaalikudoksessa asuvat solut sisältävät MØ:t ja DC:t, jotka ovat peritoneaalisen immuunijärjestelmän komponentteja. Ne osallistuvat tulehdusvasteen induktioon, patogeenien puhdistumiseen, kudosten korjaamiseen ja antigeenin esittelyyn [47,48]. MØ:t ovat plastisia soluja, jotka osallistuvat erilaisiin sairauksiin, ja niillä on sekä olennainen suojaava että patologinen rooli [47,48]. MØ:t voivat esittää kahta eri fenotyyppiä, nimeltään M1 ja M2, joilla on erilaisia ​​ominaisuuksia ja toimintoja. Lyhyesti sanottuna M1 MØ:t osallistuvat tulehdusprosessin ensimmäisen vaiheen vahvistamiseen luoden kemotaktisten sytokiinien, kuten CXCL8:n, CC-motiivin kemokiiniligandin (CCL)-2 ja CCL5:n gradientin, jotka ovat välttämättömiä muiden leukosyyttien rekrytoimiseksi. Tämä prosessi liittyy sytokiinien ohjaamaan adheesiomolekyylien ilmentymisen (ICAM-1 ja VCAM-1) lisääntymiseen MC:iden pinnalla, mikä helpottaa leukosyyttien kiinnittymistä MC:iin. Sen sijaan M2 MØ:t vastustavat aktiivisesti tulehdusprosessia tuottamalla liukoisia anti-inflammatorisia välittäjäaineita ja poistamalla roskia, kuten apoptoottisia tai nekroottisia tuotteita, niiden scavenger-aktiivisuuden vuoksi [49].

MØ:itä voidaan pitää tärkeimpänä pysyvänä immuunipopulaationa PM:ssä, jossa ne ovat välttämättömiä kudosten homeostaasin ylläpitämisessä [50], koska ne ovat vallitseva solutyyppi, joka löytyy dialyysivirrasta [51,52]. Tulehdus- tai infektiotiloissa on raportoitu vatsaontelon MØ-populaatioiden vähenemistä [53], ilmiö tunnetaan nimellä makrofagien katoamisreaktio (MDR) [54]. Sitä vastoin monosyyteistä peräisin olevien MØ:iden sisäänvirtauksen vähentäminen tai kaikkien MØ-populaatioiden tyhjentäminen yleensä estää vamman vatsakalvovaurion kokeellisissa malleissa [55]. Primaarisilla peritoneaalisilla M2 MØ:illä oli parempi anti-inflammatorinen potentiaali kuin immobilisoiduilla solulinjoilla. Mielenkiintoista on, että suuri määrä MØ:itä, neutrofiilejä tai suurempi MØs/DC-suhde voi liittyä vakaviin ja toistuviin peritoniitin jaksoihin [51]. Lisäksi peritoneaalisilla M2 MØ:illä on osoitettu olevan aktiivinen rooli sytokiinimyrskyn vaimentamisessa vakavissa akuuteissa infektioissa [56].

Äskettäinen tutkimus osoitti, että krooninen altistuminen PDF-tiedostoille muuttaa asukkaan MØ:n homeostaattista fenotyyppiä, mukaan lukien anti-inflammatoristen ja efferosytoosimerkkien ilmentymisen häviäminen ja tehostunut tulehdusvaste [57]. Toinen tutkimus osoitti M1:n roolin M2 MØ:n sijasta vatsakalvovaurioissa tyhjentämällä ja siirtämällä erilaisia ​​MØ-populaatioita PDF-altistettuihin hiiriin [58]. Sitä vastoin toisessa tutkimuksessa raportoitiin M2 MØs -markkerien CD206 lisääntyneen ilmentymisen, kasvutekijä-beetan (TGF-), Ym{10}}- ja arginaasin-1 muuntamisen kokeellisessa PDF-altistuksessa yhdessä fibroosimerkkien kanssa, mikä saatiin talteen klodronaatti-liposomivälitteisellä MØ-depletiolla [59]. Natriumhypokloriitin indusoimassa vatsakalvon vauriomallissa tulehdukselliset M2 MØ:t siirtyvät profibroottista fenotyyppiä ilmentäväksi CCL-17-:ksi edistääkseen fibroblastien aktivaatiota [60].

Jatkuvassa ambulatorisessa PD:ssä (CAPD) potilailla on havaittu vatsakalvon MØ:n toiminnan laskua [61] sekä muutoksia MØ:n heterogeenisyydessä (eli erilaiset kypsymis- ja aktivaatiotilat), jotka on yhdistetty erilaisiin PD-tuloksiin [51]. . Lisäksi vatsakalvon MØ:t, jotka on eristetty CAPD-potilailta peritoniittijaksojen aikana, osoittavat lisääntynyttä proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL- 1 ja tuumorinekroositekijän (TNF)- ilmentymistä, verrattuna makrofageihin CAPD-potilailta, joilla ei ole vatsakalvotulehdusta [62]. Lisätutkimukset osoittivat, että vatsakalvon CD206+CD163+ M2 MØ:itä esiintyy vatsakalvontulehdusta sairastavien PD-potilaiden PD-effluensseissa ja että nämä MØ:t edistävät peritoneaalista fibroosia stimuloimalla fibroblastisolujen kasvua ja lisäämällä liukoisen tekijän tuotantoa. CCL-18 [63]. Siten MØ:n rooli PDF-indusoidun peritoneaalivaurion aikana riippuu patologisesta kontekstista ja MØ:n alatyypistä. Siksi terapeuttisia lähestymistapoja, jotka kohdistuvat koko MØ-populaatioon, on arvioitava, koska vatsaontelon MØ:llä on keskeinen rooli vatsakalvon immuniteetissa

2.5. Th17-lymfosyyttien ja sen efektorin sytokiinin IL-17A rooli akuutissa infektiossa ja kroonisessa tulehduksessa

Th17-solut ovat erilaistuneiden T-auttajalymfosyyttien tyyppi, joille on ominaista spesifinen eritys, mukaan lukien IL-17-perheen sytokiinit, pääasiassa IL-17A, sen efektorisytokiini ja muut Th17-spesifiset sytokiinit , kuten IL-22, IL-26 ja CCL20 [64]. Th17:llä on keskeinen rooli vasteessa taudinaiheuttajia vastaan, mutta se liittyy myös monien tulehdus- ja autoimmuunisairauksien, mukaan lukien psoriaasin, nivelreuman ja multippeliskleroosin, patogeneesiin [65]. Th17-solujen lisäksi IL-17A:ta voivat erittää erilaiset leukosyyttialapopulaatiot, mukaan lukien neutrofiilit, Th1- ja δ-T-lymfosyytit, ja sen ilmentyminen korreloi PD-hoidon keston sekä peritoneaalisen tulehduksen ja fibroosin laajuuden kanssa. [46,66]. PD-potilaiden vatsakalvobiopsioissa IL17--positiiviset solut tunnistettiin Th17-soluiksi, δ-lymfosyyteiksi, syöttösoluiksi ja neutrofiileiksi, ja ne korreloivat positiivisesti peritoneaalisen fibroosin kanssa [66].

Useat kokeelliset todisteet osoittavat Th17/IL17A:n osallistumisen akuuttiin peronaalivaurioon. Hiiren mallissa intraperitoneaalisesta sepsisestä, johon liittyi paise muodostumista, havaittiin Th17-solujen määrän kasvua vatsaontelossa, kun taas IL-17A:ta vastaan ​​suunnattu neutraloiva vasta-aine esti paiseiden muodostumisen [67]. Kummallista kyllä, S. aureus -kuljetuksen ja umpisuolen ligaation ja pistoksen (CLP) indusoimassa vatsakalvontulehduksessa hiirillä havaittiin Th17-solujen sijaan δ T-lymfosyytit IL-17A:n päälähteeksi [68]. CLP-mallissa vatsaontelonsisäinen IL-17A ja muut sytokiinitasot nousivat ja IL-17A-neutralointi alensi proinflammatorisia sytokiinitasoja ja paransi hiirten eloonjäämistä [69]. Kuten aiemmin kommentoitiin, IL-17A säätelee useita neutrofiilien toimintoja [46]. Viljellyissä ihmisen MC:issä IL-17A:n on osoitettu aktivoivan erilaisia ​​tulehdusreittejä, pääasiassa kanonista NF-KB-reittiä ja sen alavirran sytokiineja, kuten granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) ja kasvusäädeltyä. alfaproteiini (GRO, joka tunnetaan myös nimellä CXCL1), jälkimmäinen osallistui neutrofiilien infiltraatioon vatsakalvoon [70,71].

Akuuteissa infektioissa olevan roolinsa lisäksi Th17/IL-17A-akseli on osallisena myös kroonisessa PM-tulehduksessa. PDF-altistuksen hiirimalleissa Th17-solujen ylivoima Treg-soluihin nähden on havaittu vatsakalvossa [72] sekä Th17-erilaistumisretinoiinihappoon liittyvään orporeseptoriin (ROR t) ja signaalianturiin osallistuvien transkriptiotekijöiden aktivoituminen. ja transkription 3 aktivaattori (STAT3) [66]. Lisäksi PDF-altistuminen indusoi Th17-sukuisten sytokiinien (IL-17A ja IL-6) paikallista tuotantoa sekä korrelaatiota vatsakalvon IL-17A-proteiinitasojen ja kalvon paksuus [66]. Lisäksi tutkimukset geenihiirillä, joista puuttui CD69, Th17-solujen erilaistumista moduloiva leukosyyttiproteiini, krooninen altistuminen PDF-tiedostoille lisäsi voimakkaasti Th17-vastetta ja IL{17}}A-tuotantoa, mikä johti tulehduksellisen ja fibroproliferatiivisen vasteen pahenemiseen [ 73,74]. Näissä PDF-altistusmalleissa hoito neutraloivilla anti-IL{22}}A-vasta-aineilla paransi vatsakalvovaurioita [66,74]. Muu tutkimus PDF-altistumisesta ureemisilla hiirillä osoitti, että tavanomainen PDF-käsittely lisäsi vatsaontelon CD4+/IL- 17+-soluja [75], kun taas bioyhteensopiva matala-BKT-bikarbonaatti/laktaattipohjainen PDF lisäsi vatsaonteloa. M1-makrofagien värvääminen ja CD4+/IL-17+-solujen määrän väheneminen, mikä liittyi PM-eheyden parempaan säilymiseen [75]. Nämä kokeelliset tutkimukset tukevat tehostuneen Th17-vasteen ja IL-17A:n ilmentymisen haitallista vaikutusta PDF:lle paljastuneessa vatsakalvossa, kun taas Th17-modulaatio ja IL-17-kohdistus voisivat olla tehokas terapeuttinen lähestymistapa vatsakalvovaurioon.

IL{0}}A:n on havaittu lisääntyvän vatsakalvon ulosteissa PD-potilailta, jotka käyttävät erilaisia ​​tavanomaisia ​​PDF-tiedostoja, yhdessä muiden sytokiinien, kuten IL-6, IL-1, TNF- ja TNF:n kanssa. -kuin heikko apoptoosin indusoija (TWEAK) [76–78]. PD-potilaiden peritoneaalisista biopsioista löydettiin IL-17A-positiivisia soluja submesoteelivyöhykkeellä, joka oli päällekkäinen tulehdus- ja fibroosialueiden kanssa. Mielenkiintoista on, että IL-17A-tasot poisteissa olivat merkittävästi korkeammat pitkäaikaisilla PD-potilailla kolmen vuoden dialyysin jälkeen [66]. Toisaalta vatsakalvontulehduksen jaksojen aikana IL-17A:n vatsakalvon jätevesitasot voivat nousta valtavasti [79], mikä osoittaa IL-17A:n osallisuuden kroonisessa ja akuutissa vatsakalvovauriossa.

Kaiken kaikkiaan nämä todisteet tukevat Th17-solujen ja IL-17A:ta tuottavien solujen osuutta dialyysiin liittyvään peritoneaalitulehdukseen.

2.6. Muut solut, jotka liittyvät vatsaonteloon infektioihin: mastosyytit ja luonnolliset tappajasolut

Mastosyyttien, toisen pysyvän leukosyyttipopulaation, rooli vatsakalvon vaurioissa on kiistanalainen. Tutkimus, joka suoritettiin syöttösolupuutteellisella rottamallilla, osoitti, että syöttösolut lisäävät omentaalin paksuutta ja adheesion muodostumista suosien leukosyyttien lisääntymistä [80]. PD-potilailla tehdyt tutkimukset osoittivat lisääntynyttä mastosyyttien määrää näytteissä, jotka olivat peräisin erilaisista tulehduksellisista ja fibroottisista peritoneaalisista sairauksista, mukaan lukien PD ja kapseloiva vatsakalvon skleroosi (EPS) [81]. Peritoniittitutkimukset osoittivat, että luonnollisilla tappajasoluilla (NK) on rooli neutrofiilien apoptoosissa ja myöhemmässä tulehduksen ratkaisemisessa [82,83]. Esimerkiksi munuaisten toimintahäiriö, johon liittyy fibroosin induktio ja CKD:n eteneminen, korreloi tubulointerstitiaalisen ihmisen CD56bright NK:n aktivoitumisen kanssa [84]. Ihmisiä koskevat tutkimukset ovat kuitenkin rajallisia. NK-solut yhdessä IL-2:n kanssa voivat aiheuttaa peritoneaalifibroosia potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia [85].

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Myymälä:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop