Kurkumiinin uudet lupaavat terapeuttiset mahdollisuudet aivosairauksissaⅠ

Abstrakti:

Kurkumiinia, Curcuma longasta (kurkuma) eristettyä ravinnon polyfenolia, käytetään yleisesti yrttinä ja mausteena maailmanlaajuisesti. Biofarmakologisten vaikutustensa vuoksi kurkumiinia kutsutaan myös "elämän mausteeksi", itse asiassa on tunnustettu, että kurkumiinilla on tärkeitä ominaisuuksia, kuten antioksidantti, anti-inflammatorinen, antimikrobinen, antiproliferatiivinen, kasvaimia estävä ja antioksidantti. - ikääntyminen.

Napsauta cistanche tubulosa -uutetta Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoitoon

Neurodegeneratiiviset sairaudet, kuten Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti ja multippeliskleroosi, ovat ryhmä sairauksia, joille on tunnusomaista aivojen rakenteen ja toiminnan asteittainen menetys hermosolujen kuoleman vuoksi; tällä hetkellä ei ole olemassa tehokasta hoitoa näiden sairauksien parantamiseksi. Kurkumiinin suojaava vaikutus eräitä hermostoa rappeuttavia sairauksia vastaan ​​on todistettu in vivo- ja in vitro -tutkimuksilla.

Tämä katsaus korostaa viimeisimmät havainnot kurkumiinin hermostoa suojaavista vaikutuksista, sen biologisesta hyötyosuudesta, sen vaikutusmekanismista ja sen mahdollisesta käytöstä hermostoa rappeutuvien sairauksien ehkäisyyn tai hoitoon.

Avainsanat: kurkumiini; luonnollinen flavonoidi; hermoston tulehdus; anti-inflammatorinen; neurodegeneratiiviset sairaudet; Alzheimerin sairaudet; Parkinsonin tauti; multippeliskleroosi; glioblastooma multiforme; epilepsia

1. Esittely

Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että ravintoaineiden ja ravintolisien käyttö voi suojata keskushermostoa (CNS) suojaamalla hermosoluja stressin aiheuttamilta vaurioilta, tukahduttamalla hermotulehdusta ja lisäämällä neurokognitiivista suorituskykyä. Kurkumiini on yksi kurkuman (Curcuma longa Linn) kurkuminoidiaineosista ja se on Zingiberaceae-heimon monivuotinen yrtti.

Kurkumaa, jota kutsutaan myös "kultaiseksi mausteeksi", käytetään lääkkeenä perinteisessä lääketieteessä, ja sitä käytetään myös laajasti aasialaisessa keittiössä elintarvikelisäaineena ja väriaineena juomateollisuudessa [1]. (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-1, 6-heptaani-3, 5-dioni on kurkumiinin IUPAC-nimi, sen kemiallinen kaava on C21H20O6 ja sen molekyylipaino on 368,38 g/mol.

Kurkumiinin erilaiset biologiset aktiivisuudet ja terapeuttiset ominaisuudet johtuvat sen kemiasta, erityisesti fenoliset hydroksyyliryhmät, keskeiset bis-, -tyydyttymättömät -diketoni, kaksoiskonjugoidut sidokset ja metoksiryhmät ovat vastuussa sen biofarmakologisista vaikutuksista. Kurkumiini on lipofiilinen molekyyli, jonka liukoisuus veteen tai hydrofiilisiin liuoksiin on huono, sen sijaan se liukenee helposti orgaanisiin liuottimiin, kuten metanoliin, etanoliin, asetoniin ja dimetyylisulfoksidiin, kloroformiin [2].

Kurkuminoidikompleksi sisältää kurkumiinia, demetoksikurkumiinia ja bis-demetokoksikurkumiinia [3]. Kurkumiinilla, kuten muilla fytokemikaaleilla, on pleiotrooppista aktiivisuutta soluissa, itse asiassa, koska se kykenee olemaan vuorovaikutuksessa monien proteiinien kanssa, kurkumiini voi aiheuttaa soluvasteita ulkoisille ärsykkeille. Lisäksi kurkumiini säätelee ylös- ja alaspäin erilaisia ​​miRNA:ita ja voi aiheuttaa epigeneettisiä muutoksia soluissa.

Useat in vitro-, in vivo- ja kliiniset tutkimukset ovat keskittyneet kurkumiinin mahdollisiin terapeuttisiin vaikutuksiin, mukaan lukien antioksidantti [4], immunomodulatorinen, sydäntä suojaava [5], munuaista suojaava [6], hepatoprotektiivinen [7,8], antineoplastinen [9]. ,10], antimikrobinen, diabeteksen vastainen [11], antireumaattinen [12] ikääntymistä estävä [13], anti-inflammatorinen, erityisesti anti-hermostotulehdus [14], sekä mikrogliaa estävät ominaisuudet [15].

Huolimatta lukuisista terapeuttisista eduistaan ​​tällä bioaktiivisella yhdisteellä on huono hyötyosuus riittämättömän imeytymisen, kemiallisen epävakauden ja nopean aineenvaihdunnan vuoksi kehossa. Kurkumiinin biologisen hyötyosuuden lisäämiseksi nanokantajien on osoitettu olevan lupaava strategia sen terapeuttisten vaikutusten tehostamiseksi. Nanometrisen koonsa ja kemiallisten ominaisuuksiensa vuoksi nanopartikkelit [16], liposomit [17,18], misellit, fosfolipidivesikkelit [19] ja polymeeriset nanohiukkaset [20,21] voivat lisätä kurkumiinin tehokkuutta. Luonnollisista nanokantajista solunulkoisia rakkuloita, erityisesti eksosomeja, käytetään järjestelmänä lääkkeen antamiseen. Eksosomit vapautuvat soluista eksosytoosin kautta monivesikulaaristen kappaleiden kypsymisen jälkeen.

Eksosomit voivat välittää solujen kommunikaatiota proteiini-, lipidi- ja nukleiinihappokoostumuksensa kanssa [22]. Eksosomin lipidikalvo sisältää kurkumiinia hydrofobisten pyrstöjen ja hydrofobisen aktiivisen aineosan välisen vuorovaikutuksen ansiosta. Lipidikaksoiskerrokseen asettaminen takaa kurkumiinin suojan hajoamiselta [23]. Eksosomaalisella formulaatiolla varustettu kurkumiini on tehokkaampi suhteessa liposomaaliseen kurkumiiniin ja vapaaseen kurkumiiniin [23]. Zhang et ai. ovat osoittaneet, että intranasaalisesti annettavat kurkumiinilla ladatut eksosomit tulehdusvälitteisissä sairausmalleissa, kuten lipopolysakkaridi (LPS) -indusoidussa aivotulehdusmallissa, kokeellisessa autoimmuunienkefaliittissa ja GL26-aivokasvainmallissa, indusoivat hermosuojaa vähentämällä hermoston tulehdusta tai kasvaimen kokoa [24] .

I/R-vammoissa kurkumiinilla ladatut eksosomit voivat vähentää reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa leesioissa, vähentää veri-aivoesteen (BBB) ​​vaurioita ja tukahduttaa mitokondrioiden välittämää hermosolujen apoptoosia [25]. Liposomit ovat nanovesikkeleitä, jotka koostuvat yhdestä tai useammasta fosfolipidikaksoiskerroksesta, jotka sulkevat sisäänsä hydrofiilisiä, lipofiilisiä ja amfifiilisiä molekyylejä [26], joita voitaisiin käyttää lääkkeiden kuljettamiseen kohdealueille. Mohajeri et ai. on osoittanut polymeroidun nanokurkumiinin anti-inflammatoriset ja antioksidanttiset vaikutukset, joilla oli positiivisia vaikutuksia multippeliskleroosin kokeellisessa autoimmuunienkefalomyeliitin mallissa ja indusoi myeliinin korjausmekanismeja [27].

Nanokurkumiinilla on hermostoa suojaavia vaikutuksia varhaisissa aivovammoissa, ja se pystyy heikentämään subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeistä BBB-toimintaa estämällä tiiviin liitosproteiinin (ZO-1, okkludiini ja claudiini-5) tuhoutumisen. Lisäksi nanokurkumiini tehostaa glutamaatin kuljettajaa-1, mikä vähentää glutamaattipitoisuutta aivo-selkäydinnesteessä (CSF) subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen ja estää mikroglian aktivoitumista [28]. ω-3-rasvahappojen ja nano-kurkumiinin yhdistelmä vähentää merkittävästi migreenikohtausten esiintyvyyttä moduloimalla IL-6-geenin ilmentymistä ja C-reaktiivisen proteiinin tasoja, kuten useissa kliinisissä kokeissa on osoitettu [29]. ].

CUR-kuormitetut liposomit vähentävät angiotensiinia konvertoivan entsyymin aktiivisuutta aivojen kohdealueilla ja tehostavat muistin palautumista rotilla, joilla on Alzheimerin tauti (AD) [30]. Elinajanodote kasvaa maailmanlaajuisesti, hermostoa rappeuttavat sairaudet lisääntyvät, mikä lisää potilaiden, perheiden ja yhteisöjen sosioekonomista taakkaa [31].

Neurodegeneratiivisille sairauksille ovat tunnusomaisia ​​häiriöt, jotka johtavat hermosolujen ja niiden synaptisen verkoston rakenteen ja/tai toiminnan asteittaiseen häiriöön, mikä lopulta aiheuttaa aivojen toiminnan menetyksen. AD, Parkinsonin tauti (PD), Huntingtonin tauti (HD), multippeliskleroosi (MS) ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) ovat yleisimpiä iäkkäiden hermostoa rappeuttavia sairauksia.

Hermoston rappeutumissairauksiin johtavia tekijöitä ovat muun muassa geneettiset polymorfismit, iän kasvu, sukupuoli, huono koulutus, hormonaaliset sairaudet, oksidatiivinen stressi, tulehdus, aivohalvaus, kohonnut verenpaine, diabetes, tupakointi, pään trauma, masennus, infektio, kasvaimet, vitamiinin puutteet, immuuni- ja aineenvaihduntahäiriöt ja kemiallinen altistuminen [32]. Tulehdusvaste aivoissa tai selkäytimessä tunnetaan hermotulehduksena. Hermoston tulehdus on yleinen useissa aivosairauksissa, mukaan lukien AD, PD, MS ja monet muut.

Tämä prosessi välittyy sytokiinien, kemokiinien, reaktiivisten happilajien ja toissijaisten lähettiläiden tuotannon kautta, jotka voivat tuhota BBB:n, mikä johtaa soluvaurioihin ja hermosolujen toimintojen menettämiseen [33]. Glia, endoteelisolut ja perifeerisesti johdetut immuunisolut tuottivat näitä välittäjäaineita. Glyasoluista mikroglialla ja astrosyytillä on keskeinen rooli neurodegeneratiivisten sairauksien patofysiologiassa.

Astrosyytit toimivat yhdessä ylläpitääkseen keskushermoston homeostaasia ja edistääkseen hermosolujen selviytymistä säätelemällä metaboliittien liikennettä ja verenkiertoa. Mikrogliasolut havaitsevat aivokudoksen homeostaasin häiriön ja toimivat keskushermoston fagosyytteinä [34,35]. Tämän katsauksen tarkoituksena on korostaa kurkumiinin merkitystä AD:n, PD:n, MS-glioblastooman ja epilepsian hoidossa keskittyen sen mahdolliseen vaikutusmekanismiin niiden kulun parantamisessa.

2. Kurkumiini ja AD

AD on pääasiallinen dementian aiheuttaja maailmanlaajuisesti, ja sen osuus on 60–80 prosenttia tapauksista, joilla on diagnosoitu dementia [36]. Kliinisesti AD:lle on tyypillistä muistin menetys, progressiivinen kognitiivinen heikkeneminen ja aiempien toiminta- ja suoritustasojen heikkeneminen työssä tai tavanomaisissa toimissa. Neurodegeneraation on katsottu johtuvan amyloidiplakkien (A ) solunulkoisista aggregaateista ja solunsisäisistä neurofibrillaarisista vyyhtymistä (NFT), jotka on tehty hyperfosforyloidusta tau-proteiinista ihmisen aivokuoren ja limbisilla alueilla [37].

A-plakkien muodostuminen alkaa amyloidiprekursoriproteiinin (APP) epänormaalista prosessoinnista -sekretaasien (BACE1) ja -sekretaasien toimesta, mikä johtaa erityyppisten A-monomeerien tuotantoon, mukaan lukien A 40 ja A 42 (erittäin liukenematon ja aggregoituva). -altis). Tämän seurauksena A-monomeerit jatkavat oligomeroitumista ja aggregoitumista plakkeiksi. NFT:t ovat AD:n toinen patologinen tunnusmerkki ja koostuvat hyperfosforyloidusta tau:sta, joka on lokalisoitunut neuronien sytoplasmaan [38].

Taulla on mikrotubuluksia sitova domeeni ja se yhdistyy tubuliinin kanssa, mikä johtaa stabiilien mikrotubulusten muodostumiseen. A voi aktivoida useita kinaaseja, mukaan lukien glykogeenisyntaasikinaasi 3:n (GSK-3), sykliiniriippuvaisen kinaasi 5:n (CDK5) ja muita, kuten proteiinikinaasi C:n, proteiinikinaasi A:n, solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasi 2:n (ERK2), seriini/treoniinikinaasi, joka fosforyloi tau:n, mikä johtaa sen oligomeroitumiseen [39]. Tämän seurauksena mikrotubulukset muuttuvat epävakaiksi ja niiden alayksiköt muuttuvat suuriksi palasiksi tau-filamentteja, jotka aggregoituvat edelleen NFT:iksi. NFT:t ovat erittäin liukenemattomia ja johtavat epänormaaliin hermosolujen välisen viestinnän ja signaalinkäsittelyn katkeamiseen ja lopulta apoptoosiin neuroneissa [40]. Amyloidihypoteesin mukaan tau:n patologisten muutosten katsotaan olevan A-kertymän myötävirtaan tapahtuvia tapahtumia.

On kuitenkin myös oletettu, että A ja tau toimivat rinnakkaisilla reiteillä, jotka aiheuttavat AD:ta ja vahvistavat toistensa toksisia vaikutuksia [41]. Sosiaaliset ja taloudelliset vaikutukset huomioon ottaen on tärkeää ymmärtää, mitkä riskitekijät voivat vaikuttaa AD:n kehittymiseen, ja myös löytää lääkkeet, jotka voivat estää tai pysäyttää taudin kulkua. Tekniikan tason mukaan AD:n hoitoon on saatavilla rajoitettu määrä lääkkeitä, kuten asetyylikoliiniesteraasin estäjät (donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini) ja glutamaattiantagonisti memantiini, jotka eivät ole tehokkaita pysäyttämään taudin etenevää etenemistä. [42].

Äskettäin FDA hyväksyi ensimmäisen lääkkeen, jolla on oletettu sairautta modifioiva mekanismi, aducanumabi, joka on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka reagoi selektiivisesti A-aggregaattien kanssa ja vähentää A-plakkeja aivoissa, mikä ennustaa tärkeitä kliinisiä etuja. Hyväksynnän jälkeisiä kliinisiä tutkimuksia tarvitaan kuitenkin lääkkeen todellisen kliinisen hyödyn varmistamiseksi [43]. Useita luonnollisia yhdisteitä on viime aikoina tutkittu ymmärtääkseen paremmin niiden potentiaalista tehoa AD:n "hoidossa" [44]. Nykyinen tutkimus keskittyy kurkumiinin vaikutusmekanismiin ja sen rooliin AD:n etenemisen säätelyssä.

Kurkumiinin vaikutusmekanismit ovat pleiotrooppisia (taulukko S1) [45] ja kohdistuvat sekä A:han että tau:hun (katso kuva 1). Lisäksi se moduloi muita sairausprosessin näkökohtia: se myös sitoo kuparia, alentaa kolesterolitasoja, muuttaa mikrogliaaktiivisuutta, estää asetyylikoliiniesteraasia, tehostaa insuliinin signaalireittiä ja toimii antioksidanttina [45]. Kurkumiini näyttää kohdistuvan A:lle eri tasoilla. On kuvattu, että se estää A-tuotantoa; lisäksi kurkumiini estää aggregaatiota sekä in vitro että hiirimalleissa estäen siten plakkien muodostumista ja se edistää fibrillaarisen muodon hajoamista [46].

Mitä tulee A-tuotantoon, in vitro -tutkimukset osoittivat, että kurkumiini toimii BACE1:n estäjänä, joka on osallisena APP:n pilkkomisessa [47]. Nämä tulokset vahvistettiin AD:n hiirimalleissa, mikä osoittaa, että kurkumiini vähentää BACE1:n ilmentymistä ja vähentää siten A:n muodostumista [48]. Lisäksi kurkumiini näyttää estävän GSK-3 -riippuvaista preseniliini 1:n (PS1) aktivaatiota ja siten vähentävän A-tuotantoa. Kurkumiinilla käsitellyt neuroblastooma-SHSY5Y-solut osoittivat huomattavaa PS1- ja GSK-3-tasojen laskua ja A-tuotannon merkittävää vähenemistä annoksesta ja ajasta riippuvaisella tavalla [49].

GSK-3 aktivoituu, kun se defosforyloituu Ser9-kohdassa. Sen aktiivisuutta säätelee ylävirtaan Akt, seriini/treoniinispesifinen proteiinikinaasi. Fosfatidyyli-inositoli (PIP) ja PDK-välitteinen Akt:n fosforylaatio Ser473- ja Thr308-kohdissa johtavat Akt-aktivaatioon ja sen seurauksena GSK-3 fosforylaatioon ja estoon. Akt-aktiivisuutta säätelee negatiivisesti PTEN, joka katalysoi fosfoinositidia defosforyloimaan deaktivoivan PIP3-signaloinnin.

A-altistus vaikuttaa suoraan myös PI3K/Akt/GSK-3-signalointireittiin [50], todellakin, oligomeerit aktiiviset GSK-3 defosforylaation kautta Ser9-kohdassa. Lisäksi A indusoi Akt:n fosforylaation alasäätelyä ja myös sen negatiivisen säätelijän PTEN:n yli-ilmentymistä, mikä johtaa GSK:n-3 alavirran aktivaatioon. Kurkumiini estää sekä PTEN-mRNA:n yli-ilmentymistä että Akt:n fosforylaatiovälitteisen aktivoitumisen ja myös A-välitteisen GSK-3-aktivaation [51,52], mikä vähentää A-tuotantoa ja plakkien muodostumista (kuva 2). ).

Mitä tulee kurkumiinin rooliin A:n aggregaation estämisessä, on ehdotettu, että kurkumiini horjuttaa amyloidiplakkien -arkkien muodostumiseen tarvittavia houkuttelevia voimia sen hydrofobisuuden tai keto- tai enolirenkaiden ja A-dimeerien aromaattisen renkaan välisen vuorovaikutuksen kautta. [53]. Levyjen destabiloitumiseen vaikuttaa myös aromaattisten renkaiden kurkumiinin hydroksyyliryhmien ja A:n polaaristen taskujen välinen vuorovaikutus [54]. Mielenkiintoista on, että viimeaikaiset in vitro -tutkimukset ovat keskittyneet kurkumiinin rooliin A-neurotoksisuuden ehkäisyssä.

Thapa et ai. osoitti, että kurkumiini vähentää A:n siirtymistä plasmakalvoon ja toimii siten suojaavana tekijänä A-kalvon toksisuutta vastaan. Tarkemmin sanottuna kurkumiini vähensi A:n aiheuttamaa plasmakalvon hajoamista, mikä välttää kohonneen kalsiumin sisäänvirtauksen ja solukuoleman [55]. Kurkumiinin hermoja suojaava vaikutus, luultavasti kalvovälitteinen, näyttää vaikuttavan vähentämällä monien A-konformeerien, mukaan lukien monomeerisen, oligomeerisen, esifibrillaarisen ja fibrillaarisen A:n aiheuttamaa toksisuutta [56].

Kiinnostavasti on myös kuvattu, että kurkumiini edistää "off-way" liukoisten oligomeerien ja esifibrillaaristen aggregaattien muodostumista, jotka eivät ole myrkyllisiä [56]. Toinen tutkimus Huang et al. osoitti, että kurkumiini voi heikentää glutamaatin NMDA-reseptorin A-välitteistä aktivaatiota ja estää siten Ca2 plus:n solunsisäistä kasvua, joka liittyy glutamaatin toksisuuteen. Kurkumiinin vaikutus NMDA-reseptorin/Ca2 plus -reitin lamaantumiseen näyttää estävän A:n aiheuttamia soluvaurioita [57]. Näistä mielenkiintoisista tuloksista huolimatta in vivo -tutkimuksia tarvitaan vielä näiden löydösten kääntämiseksi ja mahdollisen kliinisen käytön löytämiseksi.

Mitä tulee NFT:iin, GSK{0}} säätelee tau:n fosforylaatiota lisäämällä fosfaattiryhmiä seriini- ja treoniiniaminohappotähteisiin. Kurkumiinin on osoitettu estävän tau:n hyperfosforylaatiota, joka toimii GSK-3-estäjänä [45,47]. Yksityiskohtaisemmin Huang et ai. [51] osoitti, että kurkumiini estää A-indusoitua tau-hyperfosforylaatiota, johon liittyy PTEN/Akt/GSK-3-reitti ihmissoluviljelmissä, ja näin ollen vaikuttaa tau-hyperfosforylaation estämiseen ja estää aggregaation NFT:issä.

Kurkumiinilla voi myös olla rooli NFT:n puhdistumisessa, mikä vähentää tau:n aiheuttamaa toksisuutta. Itse asiassa hiiren hermosolujen soluviljelmissä kurkumiini säätelee alhaisena pitoisuutena BCL2--assosioituneen athanogene 2:n (BAG2), molekyylikaperonin, joka kuljettaa tau:n proteasomiin hajoamista varten, ekspressiota [58]. Koska tätä tutkimusta ei kuitenkaan suoritettu patologisilla neuroneilla, nämä tulokset on vahvistettava. Toinen Miyasaka et al. kuvasivat, että asetyloidun tubuliinin, mikrotubulusten stabiloitumisen indikaattorin, tasot olivat merkittävästi korkeampia kurkumiinilla käsitellyissä sukkulamadoissa, mikä viittaa siihen, että kurkumiini voi lieventää tau-välitteistä neurotoksisuutta parantamalla mikrotubulusten stabilointia [59]. A:n ja NFT:n lisäksi muut tekijät tulisi ottaa huomioon AD-patogeneesissä.

Mikroglialla on kriittinen rooli keskushermoston synnynnäisessä immuunivasteessa, ja ne voidaan luokitella M1:een (joka erittää neurotoksisia sytokiineja, prostaglandiineja, ROS:a ja typpioksidia) ja M2-fenotyyppiin (joka vapauttaa hermosoluja suojaavia ja anti-inflammatorisia välittäjäaineita sekä fagosyytille myrkyllisiä proteiiniaggregaatteja ). Mikroglian roolia AD:ssa on tutkittu syvällisesti [60]. A poikkeaa mikrogliasta neuroprotektiivisesta M2:sta neurotoksiseen M1-fenotyyppiin [61]. Lisäksi A-kertymä aktivoi mikrogliaa, joka tuottaa tulehduksellisia välittäjäaineita, mikä edistää A-kertymistä edelleen, mikä johtaa tähän positiiviseen palautesilmukkaan.

Kurkumiinilla näyttää olevan rooli neurotoksisuuden vähentämisessä A-indusoidun mikroglia-aktivaation vuoksi [62]. Tässä suhteessa on raportoitu, että kurkumiini estää ERK1/2- ja p38-kinaasisignaloinnin A-aktivoidussa mikrogliassa vähentäen siten TNF-, IL-1- ja IL-6-tuotantoa [63] ja lisäksi vähentää typpioksidin vapautumista [64].

Lisäksi kurkumiini suppressoi fosfoinositidi 2 -kinaasien (PI3K)/Akt fosforylaatiota ja ydintekijän KB (NF-KB) aktivaatiota, mikä ohjaa mikroglian aktivaatiota ja hermoston tulehdusreittejä [64]. Mielenkiintoista on, että kurkumiini indusoi peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin (PPAR) proteiinitasoja, mikä lisää PPAR:n anti-inflammatorista aktiivisuutta NF-KB- ja ERK-reittien vaimentamisessa. Toisaalta kurkumiini voi tehostaa M2-mikroglian hermoja suojaavaa vaikutusta: itse asiassa A-fagosytoosi näyttää lisääntyneen AD-potilaiden mikroglioissa, joita on hoidettu kurkuminoideilla in vitro [65]. Merkittävä neurogeneesin väheneminen on kuvattu laajasti AD:ssa ja muissa hermoston rappeutumissairauksissa [66].

Aiemmissa töissä havaittiin, että kurkumiini säätelee neurogeneesiä aktivoimalla Wnt-reittiä in vitro ja aikuisten rottien hippokampusta ja subventrikulaarista vyöhykettä. Wnt on vuorovaikutuksessa 7-transmembraanisen Frizzled-reseptorin ja fosforyloidun rinnakkaisreseptorin matalatiheyksisen lipoproteiinin (LRP-5/6) kanssa, mikä johtaa sytoplasmisen disheveled (Dvl) -proteiinin aktivoitumiseen. Kun Dvl-proteiini on aktivoitu, se on vuorovaikutuksessa Axin/APC/GSK-3-tuhokompleksin kanssa ja inhiboi GSK-3 .

GSK{0}}:n esto johtaa sytoplasman -kateniinin kertymiseen ja sen siirtymiseen solun tumaan. Tumassa -kateniini on vuorovaikutuksessa TCF/LEF-promoottorikompleksin kanssa, mikä johtaa kohdegeenien aktivoitumiseen, jotka osallistuvat keskushermoston lisääntymiseen ja erilaistumiseen. Kurkumiini näyttää vaikuttavan tähän reittiin eri tasoilla. Tarkemmin sanottuna kurkumiini on vuorovaikutuksessa Wif-1 ja Dkk-1 kanssa, jotka ovat Wnt:n estäviä molekyylejä, mikä lisää Wnt-tasoja. Lisäksi kurkumiini saattaa todennäköisesti olla vuorovaikutuksessa GSK-3 kanssa, mikä lisää sytoplasman -kateniinin tasoa ja tehostaa -kateniinin tuman translokaatiota, mikä johtaa parantuneeseen TCF/LEF- ja sykliini-D1-promoottoriaktiivisuuteen ja lisääntyneeseen neurogeneesiin.

Mielenkiintoista on, että on osoitettu, että vaikka kurkumiinin alhaiset pitoisuudet aivoissa (500 nM) stimuloivat neurogeneesiä, korkeat aivopitoisuudet (10 µM) estivät neurogeneesiä ja neuroplastisuutta [67]. Siksi kurkumiinin pitoisuuden valinta on valittava huolellisesti. Prekliiniset mallit ovat pääosin osoittaneet kurkumiinin positiivisen vaikutuksen AD:hen, mutta vain rajoitettu määrä kliinisiä tutkimuksia on tutkinut kurkumiinin vaikutusta ihmisen kognitiiviseen toimintaan AD:ssa, ja tulokset ovat vähemmän yhdenmukaisia.

Löydökset A-vähennyksestä ovat epäselviä, koska merkittäviä muutoksia A- tai tau-tasoissa plasmassa tai aivo-selkäydinnesteessä ei havaittu kurkumiinin ja lumelääkkeen välillä [68,69]. Toisaalta neuroimaging tukee sitä, että kurkumiini vähentää A-kertymiä aivoissa 2-(1-{6-[(2-[F18]fluoroetyyli)(metyyli)amino] -2-naftyyli}etylideeni)malononitriilipositroniemissiotomografia (FDDNP-PET) ei-dementoituneilla potilailla [70]. Nämä epäjohdonmukaisuudet voivat liittyä eroihin metodologiassa ja sisällytetyssä populaatiossa [71].

Lisäksi kurkumiinin biologinen hyötyosuus on alhainen ja sen vaikutukset antioksidanttireitteihin ja neurogeneesiin tarvitsevat todennäköisesti enemmän aikaa kognitiivisen kapasiteetin merkittävän paranemisen ja A:n vähentämisen aikaansaamiseksi. Näin ollen aiemmin kuvatut lievät vaikutukset voivat johtua myös suhteellisen lyhyestä hoidon kestosta. Lisätutkimuksia tarvitaan kurkumiinin biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ja kurkumiinin vaikutuksen A- ja NFT:hen tutkimiseksi paremmin, jotta voidaan ymmärtää, voiko kurkumiini olla uusi mahdollinen vaikuttaja AD:n ehkäisyssä ja hoidossa.

Cisanchen anti-Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin mekanismi

Cistanche on perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten sairauksien, mukaan lukien Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, hoitoon. Cistanchen vaikutusmekanismia näissä sairauksissa ei täysin ymmärretä, mutta on olemassa useita mahdollisia tapoja, joilla siitä voi olla hyötyä.

Yksi tärkeimmistä tavoista, joilla Cistanche voi auttaa Alzheimerin taudissa, on vähentää beeta-amyloidiplakkien tuotantoa aivoissa. Näiden plakkien uskotaan olevan avaintekijä Alzheimerin taudin kehittymisessä, ja niiden tuotannon vähentäminen voi auttaa hidastamaan tai ehkäisemään taudin etenemistä.

Cistanchella voi myös olla hermostoa suojaavia vaikutuksia, mikä auttaa suojaamaan aivosoluja vaurioilta ja rappeutumiselta. Tämä voi olla erityisen hyödyllistä Parkinsonin taudissa, jolle on ominaista dopamiinia tuottavien hermosolujen rappeutuminen aivoissa.

Lisäksi Cistanchella voi olla tulehdusta estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään tulehdusta aivoissa ja parantamaan kognitiivista toimintaa. Tulehduksilla uskotaan olevan osansa Alzheimerin ja Parkinsonin taudin kehittymisessä.

Jatkuu...

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,† , Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3, Teresa Trotta 4, Vincenzo Monda 4,5, Ilaria Pizzolorusso 6, Dario Domenico Lofrumento 7, Chiara Lofrument* ja Givanni* 4

1 Biolääketieteen laitos, College of Medicine, King Faisal University, Al-Ahsa 31982, Saudi-Arabia; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Neurotieteen, psykologian, lääketutkimuksen ja lasten terveyden laitos, Firenzen yliopisto, 50134 Firenze, Italia; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Bioteknologiat ja biofarmaceutiikka, Biotieteiden laitos, Barin yliopisto, 70125 Bari, Italia; mariaantonietta.panaro@uniba.it (KARTTA); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Kliinisen ja kokeellisen lääketieteen laitos, Foggian yliopisto, 71121 Foggia, Italia; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5 Dieetti- ja urheilulääketieteen yksikkö, ihmisen fysiologian osasto, kokeellisen lääketieteen laitos, Luigi Vanvitelli Campanian yliopisto, 81100 Napoli, Italia

6 Lasten ja nuorten neuropsykiatrian yksikkö, mielenterveysosasto, ASL Foggia, 71121 Foggia, Italia; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Bio- ja ympäristötieteiden ja -teknologioiden laitos, ihmisen anatomian osasto, Salenton yliopisto, 73100 Lecce, Italia; dario.lofrumento@unisalento.it