Uusia todisteita pyydetään luontaisten yhdisteiden käytöstä 2

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

6. Polyfenolien hallinnan yhdistetyt synergistiset vaikutukset

Synergistiset terapeuttiset vaikutukset ilmenevät tai ilmenevät käyttämällä (ainakin) kahden polyfenolin yhdistelmää. Esimerkiksi kaksi polyfenolia yhdistettynä (resveratroli ja kversetiini) lisäävät merkittävästi vanhenevien solujen prosenttiosuutta viljellyissä glioomasoluissa kuin kertakäyttöisellä [124]. Polyfenolit ovat myös tehostaneet perinteisten kemiallisten hoitojen ja terapioiden syöpää estäviä vaikutuksia. Resveratroli tehosti temotsolomidin indusoimaa vanhenemista ja alensi entisestään glioomasolujen temotsolomidiresistenssiä[132]. Lisäksi resveratroli osoitti, että syöpäsolujen resistenssi paklitakselille voidaan herkistää uudelleen ja keuhkojen ei-pienten solujen gefitinibiresistenssi voidaan voittaa lisäämällä sopivaa solunsisäistä pitoisuutta, kun sitä käytetään yhdessä gefitinibin kanssa [133].

Resveratrolihoito johti myös useampaan DNA:n hajoamiseen ja reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoon, mikä rikasti ionisoidun säteilyn ennenaikaista vanhenemista ja vähensi keuhkosyöpäsolujen radioresistenssiä [134]. Doksorubisiinille resistentti yhdistelmämalli on mahdollistanut doksorubisiinille resistenttien mahasyöpäsolujen palauttamisen herkkyytensä lääkkeelle, kääntää epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän ja edistää apoptoosia soluissa in vitro [135]. Näistä 11 tapauksesta liittyy polyfenolien loistavaan rooliin lääkkeiden/radioresistenttien itsepäisten syöpien hoidossa. Resveratrolin mahdolliset kasvainten vastaiset vaikutukset on esitetty kuvassa 3.

Polyfenoliyhdisteet sisältyvät yleisesti ihmisten ruokavalioon, ja viimeaikaiset tulokset viittaavat siihen, että neurofibromatoosi 1 on onnistunut potilaiden hoidossa yhdistämällä kurkumaa ja Medellin-ruokavaliota, joka on runsaasti polyfenoleja sisältävä ruokavalio [136].cistanche-varsiYhdistelmähoito resveratrolin ja muiden polyfenolien kanssa voi tehostaa potilaaseen sovelletun hoidon vaikutuksia ja heikentää syöpäsolujen vastustuskykyä samalla, kun se lisää säteily- tai lääkkeiden kliinisen hoidon tehokkuutta.

7. Resveratrolin kliiniset tutkimukset ja terapeuttinen potentiaali

Huomaa, että soluviljelmissä käytetyt resveratroliannokset ja in vivo -pitoisuudet erotetaan usein toisistaan. Esimerkiksi useat tutkimukset osoittivat, että resveratrolin signaalivaikutus on 10 μM - 100 uM käytettyihin pitoisuuksiin 【95】. Toisaalta resveratrolin mediaanitaso plasmassa oli vain 25 mg resveratrolia yhtä paljon mädäntyneitä viinejä ja 2,4 μMin ihmisillä, 5 g:n siirtymäannoksella【137】. Kun soluihin lisätään alempia tasoja, tulokset ovat arvaamattomia, usein ilman mitään vaikutuksia[138]. Erityisesti 2-3 suuruusluokkaa ylittävät ravintolisät sisältävät resveratrolin annokset ovat myös saatavilla useissa kokeissa【139】. Plasman pitoisuudet ovat 2-18 μM yhdellä resveratroliannoksella 【140】. Kahdeksan viikon 3 g:n päivittäinen saanti lihavilla ihmisillä on johtanut nopeaan ja laajaan resveratrolikonjugaatioon[141]. Tutkimuksen kesto vaihtelee akuutista altistumisesta useiden päivien altistumiseen aina vuoteen [14 142 143]. Resveratrolia annetaan ihmisille 1-3 kuukauden ajan useimmissa kokeissa. Kokeiden suhteellisen lyhyt kesto aiheuttaa vaikeuksia, joten tarvitaan terapeuttisia, mutta ei ehkäiseviä tutkimuksia. Resveratrolin ehkäisevän vaikutuksen osoittamiseksi tutkimuksia tulisi suorittaa vähintään vuoden ajan ottamatta huomioon käytännön ja taloudellisia seikkoja.

Cistanche voi estää ikääntymistä

Nämä kokeet ovat kalliita ja niitä ei rahoiteta helposti, mutta niistä saataisiin hyödyllistä tietoa resveratrolin ehkäisevistä/terapeuttisista mahdollisuuksista [138]. Resveratrolia koskevat tutkimukset ihmisillä, joilla on kerta- tai useita päivittäisiä annoksia (jopa 600 mg/vrk kahden tai kolmen päivän ajan), ovat osoittaneet, että resveratroli on turvallinen testiolosuhteissa; paljastettiin myös, että tärkeimmät metaboliitit resveratrolin verenkierrossa ovat R3S, R4 G ja R3 G, joissa on erityisen korkea rikkikonjugaatio [137,144,145]. Ennen vuotta 2010 tehtiin useita farmakokinetiikkaan keskittyviä vaiheen 1 kliinisiä tutkimuksia, mutta sen jälkeen resveratrolin biovaikutusta tutkineiden kliinisten tutkimusten määrä on lisääntynyt huomattavasti. On tunnustettu tosiasia, että resveratroli on viime vuosina tehokas ihmislääketieteessä useiden farmakologisten ominaisuuksien vuoksi [146]. Alla olevissa kliinisissä tutkimuksissa kuvataan lyhyesti tärkeimmät löydökset ja tulokset koskien resveratrolin potentiaalia syövässä.

7.1. Kliininen tutkimus 1

Resveratroli paksusuolensyöpäpotilaille: Ensimmäinen kliininen tutkimus resveratrolista syöpäpotilailla on Nguyenin biomarkkereiden tutkimus, jossa tutkitaan eri komponenttien ja kohdegeenien ilmentymistä Wnt-tavalla. Kaksi potilasta sai resveratrolia annoksina 20 mg/vrk, 80 mg/vrk 3. ja 4. päivänä ja 160 mg/vrk 5. ja 6. päivänä. Kaikille potilaille annettiin sekoitettuja uutteita 125 mg/vrk ja 8 unssin lasillinen viiniä. Annosta ei muutettu resveratroliin liittyvien sivuvaikutusten välttämiseksi potilailla. Tämän seurauksena Wnt-geenit, D1-kierto ja aksiinin ilmentyminen yhdistettynä muihin bioaktiivisiin ainesosiin normaalissa paksusuolen limakalvossa estyivät pienellä annoksella resveratrolia, mikä osoittaa, että resveratroliin liittyvä Wnt-reitin esto voi auttaa estämään paksusuolensyöpä [147 148].

7.2. Kliininen tutkimus 2

Biologinen tutkimus resveratrolin vaikutuksista: Winslow Wisconsinin yliopistosta Madisonista suoritti biologisen tutkimuksen resveratrolin vaikutuksesta matalan tason maha-suolikanavan syövän aiheisiin. Resveratrolin on osoitettu määrittävän Notch-1:n aktivoitumisen, joka estää kasvainsolujen kasvua. Tässä tutkimuksessa selvitettiin resveratrolin ja Notch-1:n vaikutuksia kasvainkudokseen ja sellaisten henkilöiden sietokykyä, jotka saivat resveratrolia enintään kolmen kuukauden ajan neuroendokriinisten kasvainten kanssa (5 ga päivässä, annettuna kahdessa 2,5 g:n annoksessa kutakin minimaalinen rajoittava annos National Cancer Instituten standardimyrkyllisyyskriteerien mukaisesti) tutkittiin. Kasvainmarkkerien pitoisuuksia verrattiin hoidon jälkeisiin pitoisuuksiin (esim. kromograniini, 5-HIAA, gastriini). Kasvaimen vaste määritettiin 3 kuukauden välein. Lisäksi tuumorin vastetasojen kirjaamiseen käytettäisiin vakioituja kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerejä (RECIST).

7.3. Kliininen tutkimus 3

Resveratroli ja ihmisen hepatosyyttien toiminta syövässä: Vaiheen I biomarkkerianalyysin suoritti Randall Holcombe Kalifornian yliopistosta, Irvine. Tutkimuksen tavoitteena oli määrittää tuoreiden punaisten, runsaasti resveratrolia sisältävien viinirypäleiden vähimmäistasot, joita tarvitaan paksusuolen syövän ehkäisyn merkkejä.cistanche tubulosa hyödyt ja sivuvaikutuksetRypäleruokavalio tarjosi pienen annoksen resveratrolia yhdessä muiden rypäleissä mahdollisesti olevien aktiivisten ainesosien kanssa. Pienet joustavat sigmoidoskopiat paksusuolen kudoksesta kerättiin ennen punaisen rypäleen ruokavalion nauttimista ja sen jälkeen. Erilaisia ​​annoksia on saatu (1 tai 2/3 tai 1/3 lb/päivä punaisia ​​tuoreita viinirypäleitä). Tämä Wnt-biomarkkereita koskeva työ ja olennainen tieto tämän ruokavaliostrategian tehokkuudesta paksusuolen syövän hoidossa on osoittanut rypäleistä uutetun pieniannoksisen resveratrolin vaikutukset.

7.4 Kliininen tutkimus 4

Biomarkkeritutkimus resveratrolista paksusuolen syövän ehkäisyssä: Satunnaistetut, kaksisokkotutkimukset, lumekontrolloidut, laitos- ja avohoitotutkimukset ovat tuloksia "kliinisestä tutkimuksesta, jossa SRT501:n terveyttä, lääkekinetiikkaa ja lääkefarmakodynamiikkaa arvioidaan potilailla, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpä ja maksan etäpesäkkeitä." Potilaille, joilla oli paksusuolen ja peräsuolen syöpä, joille oli määrä tehdä maksan poisto, mikronisoitua resveratrolia (SRT501) annettiin 5 g:n vuorokausiannoksena 14 päivän ajan. Mikronisointi mahdollistaa resveratrolin paremman imeytymisen, mikä lisää SRT501:n saatavuutta. Plasman keskimääräiset resveratrolipitoisuudet olivat 1,9 ± 1,4 ng/ml kerta-annoksella SRT501:tä, mikä on suurempi kuin ei-hiiriresistentin resveratrolin kirjatut tasot vastaavilla annoksilla 2-–3.{15}}kertaisesti [15]. Resveratrolia havaittiin maksakudoksessa SRT501:n annon jälkeen. Pahanlaatuisessa hepatiitissa apoptoosikaspaasin esiaste-3 lisääntyi merkittävästi, noin 39 prosenttia, verrattuna lumelääkettä saaneiden potilaiden kudokseen SRT501:n jälkeen [149].

7.5 Kliininen tutkimus 5

Leikkauksen jälkeisten potilaiden hoito: Resveratrolin pilottitutkimus huonosti glukoosisietokykyisillä iäkkäillä aikuisilla.cistanche tubulosa -uuteTutkimuksessa analysoitiin sen vaikutus aterian jälkeiseen glykeemiseen aineenvaihduntaan. Tässä ehdotetussa pilottitutkimuksessa suositeltiin resveratrolin antamista (hoitona: 500 mg:n kapselit (yhteensä 1500 mg) suun kautta, kahdesti päivässä kuuden viikon ajan) iäkkäille aikuisille, mikä viittaa siihen, että se vähentää toleranssia [150].

7.6. Kliininen tutkimus 6

Ennaltaehkäisy terveillä potilailla: Tutkimuksen tavoitteena on selvittää eri resveratrolinannosten (75 mg tai 150 mg/vrk) vaikutusta sydämen ja verisuonten terveyteen. Tulokset viittasivat sydän- ja verisuonijärjestelmän turvallisuuteen iäkkäillä sukupolvilla. Tämä resVida-tutkimuksen vaihe 1/2 kesti 12 kuukautta 90:llä yli 50-vuotiaalla ylipainoisella/lihavilla ihmisellä (30 kussakin ryhmässä)[151].

7.7. Kliininen tutkimus 7

Farmakokineettiset ja farmakodynaamiset parametrit metabolinen oireyhtymä ja resveratroli: Metabolisen oireyhtymän oireiden tehostamiseksi tutkijat harkitsivat resveratrolin vaikutusten vahvistamista sen jälkeen, kun niitä oli annettu kontrolloiduissa painon pysyvyyden olosuhteissa, vakioruokavaliossa ja tiukasti hoidon noudattamisessa; se vähentää diabeteksen ja sydänsairauksien riskiä [152].

7.8 Kliininen tutkimus 8

Terveet aikuiset: Vaiheen 1 tutkimukset eivät tukeneet munuaistoksisuutta metastaattisilla kolorektaalisilla potilailla. Koska SRT501 on erittäin metabolinen, monet myeloomapotilaat ovat vaarassa saada munuaisten vajaatoimintaa monien tekijöiden vuoksi. Yhteensä 24 potilasta otettiin mukaan 2. vaiheen kroonisen myelooman kliinisiin tutkimuksiin uusiutuneilla potilailla, joilla oli/ei ollut bortetsomibia ja 5 g SRT501:tä tai vähintään yksi aikaisempi refraktorinen hoito. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden osalta arvioitiin SRT501:n aktiivisuutta ja turvallisuutta yksinään tai yhdessä bortetsomibin kanssa [149 153]. Bortetsomibin stabilointi on saattanut välttää munuaisten vajaatoiminnan, mutta riittämätön tehokkuus (johon liittyy pahoinvointia ja oksentelua) voi aiheuttaa kuivumista ja edennyt munuaisten vajaatoimintaa. Munuaistoksisuutta havaittiin viidellä potilaasta 24:stä. Munuaisten vajaatoiminta on yksi multippelin myelooman kliinisistä oireista, ja se on todettu lähes puolella tautia sairastavista potilaista. Tämä tutkimus on osoittanut potilaiden, joilla on uusiutunut/refraktorinen multippeli myelooma, terveysprofiili, jota ei voida hyväksyä, teho on heikko ja uusien lääkkeiden tuotannon riskit [154].

7.9. Kliininen tutkimus 9

Postmenopausaalinen nainen: Resveratroli voi tehostaa simvastatiiniin perustuvan solujen lisääntymisen estoa ja inhiboida mevalonaattisykliä, mikä osoittaa uusia vaikutusmekanismeja ja korostaa tämän mikrokomponentin vuorovaikutuksen mahdollista translaatiota ja kliinistä merkitystä simvastatiinin kanssa [142. Puolassa tehdään vaiheen 4 kliinistä arviointia simvastatiinin ja mikronisoidun trans-resveratrolin vaikutuksista munasarjojen monirakkulatautiin (PCOS). Simvastatiinin (20 mg päivässä) ja mikronisoidun trans-resveratrolin vaikutuksia munasarjojen monirakkulatautiin tutkitaan sekä endokriinisissä että aineenvaihduntahäiriöissä.cistanche tubulosa arvostelutArvioinnit perustuvat kolmesta kuuteen kuukautta kestävään hoitoon, ja keskeisinä vaikutuksena on seerumin kokonaistestosteronipitoisuuden paraneminen ja vahvat insuliinitasot. Tohtori Frank Gonzalez, johtava tutkija, endokrinologian ja hedelmättömyysosaston johtaja Indianan yliopistossa, uskoo, että ihmisen koriongonadotropiinin (HCG) käyttö PCOS-potilailla indusoi liikaa munasarjojen androgeenia, että maitokerman saanti lisää valkosolujen aktivaatiota, ja että HCG:n kanssa samankaltainen suhde esiintyy [142]. Kolmen vuoden ajan havaittiin 30 naista, joilla oli PCOS (10 keskipainoista, 10 ylipainoista, lisääntynyt vatsan rasvaisuus, 10 lihavia) ja 30 naista, joilla oli ovulaatiotarkastus (10 keskimäärin, yleensä vatsaongelmia, 10 ylipainoisia ja 10 lihavia). Tutkija uskoo myös, että munasarjojen androgeeniset vasteet HCG:lle ja tulehdusvasteet maitokerman kulutukseen vähenevät, rasvaisuus vähenee, insuliiniherkkyys lisääntyy ja keskipainoisten PCOS-potilaiden ovulaatio laskee 12 viikon aikana. Salsalaattia annettiin 16 naisen ryhmälle, joista kahdeksalla oli PCOS (neljällä tavallista rasvaa vatsassa ja neljällä lisääntynyt vatsan rasvaisuus) ja 8 PCE:llä (neljällä vatsan alueella normaali rasvaisuus, neljällä normaali rasvaisuus vatsassa). 3 vuotta. Tämä pilottiprojekti auttaa päättämään, testaako massiivinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu PCOS-naisten tutkimus yllä olevaa hypoteesia [142].

Kuvassa 4 on yhteenveto kliinisistä todisteista resveratrolin ehkäisevistä vaikutuksista ihmisten terveyteen, erityisesti syöpää. Vain 10 niistä (50 prosenttia) valmistui yllä olevien raporttien perusteella.

Ensisijaisena tavoitteena on arvioida annostusta ja sivuvaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa, vaiheessa 1 Kliinisistä tutkimuksista kahdeksan liittyy eri syöpätyyppeihin ja osoittaa resveratrolin ennaltaehkäisevän vaikutuksen. Lisäksi ehdotamme mahdollisten potilaiden kliinisten tutkimusten laadun parantamista asianmukaisten suunnitelmien, uusien formulaatioiden ja/tai antoreittien ja biomarkkerien avulla. Valitettavasti tällä hetkellä resveratrolin ehkäisevä ja terapeuttinen vaikutus esiintyy vain in vitro ja in vivo -malliorganismitutkimuksissa.

8. Haitalliset vaikutukset

Resveratroli on yleensä hyvin siedetty eläinkokeiden perusteella, ja hyvin harvoja tutkimuksia on tehty ihmisillä lyhyen tai akuutin altistuksen yhteydessä. Jos kahdeksan tervettä ihmistä altistui resveratrolille kahdesti päivässä 8 päivän ajan, kuudella kahdeksasta ihmisestä esiintyi lievää ripulia, tyypillisesti 8-päivähoitojakson alussa [155]. Satunnaistettua, lumekontrolloitua analyysiä varten kaksi aikuista potilasta (miehet ja naiset) tervettä vapaaehtoista 25, 50 tai 150 hengen ryhmää kohden sai enintään kuusi kertaa päivässä 975 mg/vrk. Molemmilla ryhmillä oli kohtalaisia ​​ja niihin liittyviä haittavaikutuksia. Resveratrolia on käytetty suhteellisen suuria annoksia ja lyhyttä antoaikaa ajan mittaan, mutta plasman resveratrolia on kuitenkin saatu suhteellisen alhaisina [102]. Hoito enintään 270 mg:lla resveratrolia 19 vapaaehtoiselle viikon ajan ei aiheuttanut kipua [156].

Seitsemän päivän altistumistarkastuksessa Elliott ym. raportoivat, että terveet osallistujat sietävät resveratrolia hyvin, mutta kokeellisia yksityiskohtia ei esitetty ja tuloksia oli vaikea määrittää[157]. Samassa artikkelissa mainittiin lyhyesti tutkimus, jossa annettiin päivittäin 2,5 g tai 5 g resveratrolia 28 päivän ajan. Kirjoittajat raportoivat haittatapahtumien yleisestä luonteesta ja palautuvuudesta, mutta eivät antaneet kokeellisia yksityiskohtia tarkempaa arviointia varten [157]. 20 potilaalla, jotka saivat 0,5 g tai 1,0 g resveratrolia päivittäin, toleranssi oli vahva kahdeksan päivää ennen toimenpidettä [158].

9. Suositukset, haasteet, tulevaisuuden näkymät ja loppuhuomautukset

Ensimmäinen kansainvälinen resveratrolia ja terveyttä käsittelevä konferenssi Tanskassa syyskuussa 2010, Resveratrol 2010, arvioi aiheesta olemassa olevaa tietämystä ja tarjosi ohjeita resveratrolin käyttöön ja mahdollisiin tutkimuksiin. Yksi kongressin pääaiheista oli, että lukuisat tavat määrittää, voisiko annostus tai biomarkkeri luonnehtia lääkettä, voivat johtaa resveratrolin hyödyllisiin vaikutuksiin, mikä vaikeuttaa päätöksentekoa [159,160]. Resveratrol 2012 (2. painos kansainvälisestä terveys- ja resveratrolia käsittelevästä konferenssista) havaitsi, että kliinisiä tutkimuksia varten toimitetut todisteet eivät riitä tukemaan kroonista kliinistä resveratrolin saantia Leicesterin yliopistossa Englannissa. Uudet eläintiedot ja uudet kliiniset tutkimukset ovat lupaavia ja osoittavat tulevaisuuden tutkimuksen tarpeen. Pidempää resveratrolialtistusta on ehdotettu uusissa tutkimuksissa kolmannen kansainvälisen resveratroli- ja turvallisuuskonferenssin aikana Havaijilla vuonna 2014. Toistaiseksi ei ole julkaistu todellisia kliinisiä tutkimuksia resveratrolin tutkimisesta syövän hoidossa [161].

Syöpä viittaa tilaan, jolle on ominaista pääasiassa hallitsematon solujen kasvu.cistanche UKSyövän diagnoosi on alan lääkäreiden suurin haaste. Jos diagnoosi on myöhässä ja syöpä luokitellaan neljänteen vaiheeseen, etäpesäkkeet yleensä laukeavat, ja toipumisaste on ilmeisesti alhainen, ja mahdollisuudet parantaa potilasta ovat erittäin pienet. Siksi tässä viimeisessä vaiheessa resveratrolin (eräänlaisena hoitomuotona tai hoidon adjuvanttina) käytön onnistumisprosenttia ei voida taata.

Yhdistelmähoitoa ja synergististä lähestymistapaa tutkitaan ja tulee tutkia edelleen erilaisten tutkimusten kautta. Kuten edellisessä materiaalissa esitettiin, on havaittu, että yhdistetyillä hoidoilla on lisäksi parantuneet vaikutukset minimaalisilla sivuvaikutuksilla; Lisäksi on selvää, että lääkkeiden ja resveratrolin yhdistelmää on harkittava. Luonnonhoitojärjestelmä ja luonnonlääketieteen sovellus viittaa myös siihen, että yrttien ja luonnollisten ainesosien kulutus on aktiivisempaa annostelun aikana tietyn ajan, jota pidetään optimaalisena. Jos tämä näkökulma on selvä, terapeuttinen hallinta ja hoidon komponenttien tehokkuus maksimoidaan. Lisäksi Ren et al. korostivat äskettäin haasteita ja tulevaisuuden näkymiä resveratrolin saatavuudessa syövän hoidossa. [159]

Tämä katsaus korostaa uusia todisteita resveratrolista ehkäisevänä kemiallisena aineena ja käsitteellisenä perustana uudelle tavalle ehkäistä ja hoitaa syöpää. Laajempi lähestymistapa sisältää synergistiset yhdistelmät eri vähämyrkyllisistä aineista, kuten mikroyhdisteistä (kuten resveratrolia ja muita terapeuttisia yhdisteitä) tai kemolääkkeitä, joilla voi olla vaikutuksia useisiin tunnettuihin ja tärkeisiin syövän hoitomuotoihin. angiogeneesi ja metastaasit. Pääasiallinen karsinogeneesiin osallistuva proteiini voi olla p53, uutena painopistealueena translaation tutkimuksessa, ja se määrittelee mahdollisia tapoja vaikuttaa resveratroliin.

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules