Autovasta-aineiden neutralointi parantaa kapillaarien vajaatoimintaa ja väsymysoireita COVID-19-infektion jälkeen
Jun 13, 2022
Koronavirustaudin 2019 (COVID-19) kliiniset piirteet johtuvat vakavasta akuutista hengitystieoireyhtymästä koronavirus-2 (SARS-CoV-2). Akuutin infektion hallinta on merkittävä terveydenhuollon ongelma, ja long-Covid-oireyhtymän (LCS) kehittyminen on erittäin haastavaa potilaille ja lääkäreille. Se liittyy erilaisiin ominaisuuksiin, kuten heikentyneeseen kapillaarimikroverenkiertoon,krooninen väsymysoireyhtymä(CFS),tulehdusta edistävät sytokiinitja toiminnalliset autovasta-aineet, jotka kohdistuvat G-proteiiniin kytkettyihin reseptoreihin (GPCR-AAbs). Tässä esitämme tapausraportin LCS: n onnistuneesta paranemisesta BC 007: llä (Berlin Cures, Berliini, Saksa), DNA-aptameerilääkkeellä, jolla on suuri affiniteetti GPCR-AAbsiin ja joka neutraloi nämä AAb: t. Potilas, jolla on dokumentoitu glaukoomahistoria, toipui lievästä COVID-19:stä, mutta kärsi siltiCFS, maun menetys ja heikentynyt kapillaarimikroverenkierto makulan ja peripapillaarisen alueen alueella. Hänet testattiin positiivisesti erilaisiin GPCR-AAb-kohdistuksiin. 48 tunnin kuluessa yhden BC 007 -hoidon jälkeen GPCR-AAbs inaktivoitiin toiminnallisesti ja pysyi inaktiivisena 4 viikon havaintojakson aikana. Tähän havaintoon liittyi jatkuva parannusväsymyksen oireetpotilaasta, maku ja verkkokalvon kapillaarimikroverenkierto. Siksi GPCR-AAb:n poistaminen saattaaparantaaCFS, kuten kapillaarien vajaatoiminta, maun menetys jaCFS.
JOHDANTO
Vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) aiheutti pandemian, jossa oli maailmanlaajuisia terveydenhuolto-ongelmia. Oireet akuutin infektion aikana ja jopa koronavirustaudin 2019 (COVID-19) ja pitkän Covid-oireyhtymän (LCS) jälkeen ovat haaste jokaiselle kliinikolle. Jopa LCS: n kliininen piirre tiivistää monenlaisia oireita; voidaan olettaa, että molekyylimekanismien monimuotoisuus on perusta LCS: n erilaisille kliinisille ominaisuuksille (esim. keuhkojen rajoittaminen, endokardiitti, huonovointisuus, makuhäviö ja kognitiiviset häiriöt). Yksi näistä kliinisistä kokonaisuuksista voidaan indusoida autoimmuunimekanismeilla, ja sen ehdotetaan osallistuvan infektion aikana ja sen jälkeen (1). Koska kaikki COVID-19-tautia sairastavat potilaat eivät kärsi LCS:stä myöhemmin, immuunijärjestelmän hyperstimulaation perustana voi olla geneettinen alttius (2). Syöttösolujen aktivoituminen, proinflammatoristen sytokiinien vapautuminen, neutrofiilien solunulkoisten ansojen muodostuminen (NEToosi) ja autovasta-aineiden (AAbs) syntyminen voivat tapahtua tässä monimutkaisessa immuuni- ja autoimmuuniyhdistelmässä (3–8). Erityisesti akuutista COVID-19:stä toipuneiden potilaiden seerumeissa havaittiin AAb:itä, jotka kohdistuivat G-proteiiniin kytkettyihin reseptoreihin (GPCR-AAbs), joilla oli ilmeinen yhteys veren mikroverenkiertoon (8). Ei-invasiivisen optisen koherenssitomografian angiografian (OCTA) viimeaikaiset tutkimukset viittasivat siihen, että jopa kuukausia COVID-19: n jälkeen silmän kapillaarimikroverenkierto on heikentynyt (9,36). Ehdotamme, että kapillaarihäiriön voisi aiheuttaa osittain agonistinen GPCR-AAb, joka kohdistuu ß2-adrenergiseen reseptoriin (ß2-AR). Tämä yhteys on jo todettu kliinisissä tutkimuksissa, jotka on tehty glaukoomaa sairastaville potilaille (37), joka toimii nyt perustana GPCR-AAb:n tunnistamiselle potentiaalisena terapeuttisena kohteena potilailla, joilla on heikentynyt kapillaarimikroverenkierto COVID-19:n jälkeen. Tässä esitämme tapausraportin potilaasta, jolla on korkea GPCR-AAb-taso, heikentynyt verkkokalvon kapillaarimikroverenkierto ja vastaavat LCS:n kliiniset oireet. Potilasta seurattiin ennen GPCR-AAbs:n neutralointia ja sen jälkeen DNA-aptameerilääkkeellä, jolla oli suuri affiniteetti GPCR-AAb: hen, nimittäin BC 007: een, ja sen jälkeen.
TULOKSET Tapausraportti
59-vuotias mies, jolla on ollut glaukoomahistoria 17 vuotta, kärsi COVID-19-infektiosta kaksi kertaa. Molempien COVID-19-infektioiden aikana ei seurattu vakavia oireita sairaalahoidon tarpeellisuudesta. Ensimmäinen COVID-19-infektio tapahtui 04/2020. Jälkeenpäin potilas ei kirjannut oireita. Uniapnean (syyskuu 2020) aiheuttaman kirurgisen restauroinnin jälkeen tapahtui maun menetys, joka parani seuraavien kuukausien aikana, mutta ei saavuttanut normaalia. Oletettiin, että potilas kärsi 2. COVID-19-infektiosta vuodenvaihteen aikana, kun maun menetys ja progressiivinen väsymysoireyhtymä heikkenivät tammikuusta 2021 alkaen. Kaksi kuukautta myöhemmin syntyi neurologisia oireita (aivosumu, keskittymiskyvyn puute ja epätasapaino). Toukokuussa 2021 havaittiin, että Kanadan kriteerit olivat 11, Kaloderin väsymysasteikko oli 27 ja kellopisteet olivat 70, mikä rajoitti potilaan jokapäiväistä elämää. Lisäksi diastolinen veripainetta lisättiin (Kuva 1). Osallistumalla Erlanger Glaucoma -rekisteriin (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; Erlangen-Nürnbergin yliopiston oftalmologian laitoksen NTC00494923) AAb:n seropositiivisuuden ß2-AAb:n osalta on jo tiedetty olevan olemassa jo 12 vuoden ajan. 1. COVID-19-infektion jälkeen potilaan olemassa oleva AAb-malli jatkui ja ylimääräiset AAb:t kohdistuivat angiotensiini-1-reseptoriin (AT-1-AAb),α1-adrenerginen reseptori (α1-AAb), MAS-reseptoria (MAS-AAb) ja muskariinista2-reseptoria (M2-AAb) seurattiin kardiomyosyytin biotestissä. Parhaiten korjatun näöntarkkuuden (BCVA) todettiin olevan 0,8 (desimaali, oikea silmä, RE) ja 0,6 (desimaali, vasen silmä, LE). Silmänpaineen (IOP) havaittiin olevan 13 mmHg (RE) ja 13 mmHg (LE) paikallisten anti-glaukoomatisten silmätippojen (Taflfluprost 15) aikanaµg/ml; kerran
päivässä). Lisäksi LE: lle oli jo tehty Nd: YAG-iridotomia, trabekulektomia ja kaihileikkaus. Optinen levy näytti glaukoomatisia muutoksia [RE: I, LE: II, luokiteltu Jonaksen mukaan (10,11)]. Keskimääräisen vian todettiin olevan 5,6 dB (RE) ja 7,0 dB (LE). Optisen koherenssin tomografia- angiografia (OCT-A) (Spectralis II OCT-A, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksa) aiheutti heikentyneen kapillaarimikroverenkierron makulan ja peripapillaarisella alueella normatiivisiin tietoihin verrattuna (Kuvat 2A–D). Sars-CoV-2:ta vastaan ei rokotettu ennen BC 007 -hoitoa. ottaen huomioon ß2-AAb: n, AT-1-AAb: n seropositiivisuuden,α1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb ja niiden mahdollinen yhteys heikentyneeseen verkkokalvon mikroverisuontiin päätimme yhdessä potilaan kanssa yrittää parantua aptameerilla BC 007 (Berlin Cures GmbH, Berliini, Saksa). Tavoitteena oli (1) poistaa AAbs GPCR-AAb:ia vastaan ja (2) parantaa heikentynyttä kapillaarimikroverenkiertoa OCT-A:lla mitattuna. Lisäksi tarkoitimme parantaa kroonista väsymysoireyhtymää (CFS). BC 007: n infuusion jälkeen ja sen aikana (1350 mg NaCl: ssä; 75 min, makuuasento), vakavia sivueffektejä ei havaittu. Seropositiivisuus ß2-AAb: lle, AT-1-AAb: lle,α1-AAb, MASAAb ja M2-AAb arvioitiin (Kuva 3). Verkkokalvon kapillaarimikroverenkierto mitattiin OCT-A:lla, koska verkkokalvon suonen tiheys toimii korrelaattina systeemiselle mikroverenvuodelle (Kuvat 2A–D). Kroonisia väsymysoireita arvioitiin kolmella standardoidulla pisteellä (Canadian Criteria, Chalder Fatigue Scale ja Bell Score;Kuva 4). Jo 2 tunnin kuluttua BC 007: n infuusiosta ß2-AAb, AT-1-AAb, aktiivisuus,α1-AAb, MASAAb ja M2-AAb pienenivät ja makulan ja peripapillaarisen astian tiheys kasvoi. Eräänä päivänä BC 007:n infuusion jälkeen GPCR-AAb:iden havaittiin olevan rajalla, ja 2 päivän kuluttua ei havaittu toiminnallista aktiivisuutta kaikilla sydän- jasyytteen biotestien AAb:illa (12). Potilas pysyi seronegatiivisena ß2-AAb: lle, AT-1-AAb: lle,α1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb jopa 4 viikon ajan BC 007:n infuusion jälkeen (Kuva 3). Verkkokalvon mikroverenkierron paraneminen, joka havaittiin pian BC 007:n infuusion jälkeen, lisääntyi jatkuvasti päivinä 1 ja 2 ja pysyi jatkuvasti lisääntyneellä tasolla ennakkovertailussa 4 viikon havaintojakson aikana (Kuvat 2A–D).
KUVA 2 |Silmäparametrien mittaus (kapillaarimikroverenkierto,A–D; silmänpaineE): Makulan ja peripapillaarisen alueen kapillaarimikroverenkiertoa, joka skannattiin optisella koherenssitomografia-angiografialla (OCT-A): suonen tiheyttä (VD) seurattiin makulan kolmessa kerroksessa (pinnallinen verisuoniplexus, SVP, SVP,A; välivaiheen kapillaariplexus, ICP,B; syvä kapillaariplexus, DCP,C) ja peripapillaarinen alue(D). Makulan suonen tiheys pieneni COVID-19-infektion jälkeen verrattuna vuoden 2018 olemassa oleviin tietoihin. BC 007 -hoidon jälkeen VD kasvoi makolan ja peripapillaarisen alueen kaikissa kolmessa kerroksessa ja oli stabiili ainakin 4 viikon havaintojakson aikana (harmaa: VD-alue normaaleissa silmissä, katkoviiva: VD: n vertailutaso COVID-19-infektion jälkeen). Vasemman silmän tiedot näytetään, koska oikean silmän OCT-A-skannausten laatua ei voitu hyödyntää, koska kaihi esti potilaan kiinnittymisen.(E)Silmänsisäistä painetta (IOP, mmHg; mitattuna Goldmannin applanaatiotonometrialla) seurattiin ennen BC 007 -hoitoa ja sen jälkeen; vuoden 2018 viitetiedot (EGR, ISSN 2191-5008, CS-2011; NTC00494923) esiteltiin: IOP pieneni BC 007 -hoidon jälkeen, koska IOP-taso oli vakaa, mutta ilman, että IOP laski silmätippoja (antiglaukomatoottiset silmät putoavat ennen BC 007 -hoitoa: Taflfluprost 15µg/ml kerran vuorokaudessa; BC 007 -hoidon jälkeen: ilman, että IOP alentaa paikallista hoitoa); w-viikko; 1. COVID-19-infektio: 04/2020; oletettu 2. COVID-19-infektio: vuodenvaihte 2021.
KUVA 3 |Autovasta-aineet (AAbs) G-proteiinikytkettyjä reseptoreita vastaan (ß2-AAb, AT-1-AAb,α1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb) ennen (infuusiopäivänä, ennen hoitoa, yksi tähti) ja BC 007 -hoidon jälkeen [2 tunnin kuluttua (kaksoistähti), 1 päivä, 2 päivää ja 1–4 viikkoa]: eri AAb:iden positiivisen ja negatiivisen kronotrooppivaikutuksen toiminnallinen aktiivisuus väheni jopa 2 tunnin kuluttua ja toiminnallisesti inaktiivinen ainakin 4 viikon havaintojakson aikana (katkaisu 1,8 lyöntiä/15 s); w-viikko.
KUVA 4 |Kroonista väsymysoireyhtymää (CFS) arvioitiin Canadian Criteria, Chalder Fatigue Scale ja Bell Score ennen ja jälkeen BC 007 -hoidon: CFS väheni BC 007 -hoidon jälkeen, koska se oli poissa 4 viikon kuluttua; alempi on Kanadan kriteerit ja kalleiderin väsymysasteikko, sitä pienempi on CFS; mitä korkeampi kellopistemäärä, sitä pienempi on CFS; w, viikko; pisteiden vaihteluväli – Kanadan kriteeripisteet: 0 (paras)–34 (huonoin): Kalderin väsymysasteikko: 0 (paras)–33 (huonoin); Kellopisteet: 100 (paras)–0 (huonoin).
Verkkokalvon kapillaarimikroverenkierron lisääntymisen myötä potilaan väsymysoireet paranivat tasaisesti (Kuva 4). Aivosumu, keskittymiskyvyn puute ja epätasapaino paranivat jatkuvasti ja puuttuivat 4 viikon kuluttua. Maun menetys liuennut. Positiivisena sivuvaikutuksena me havaitsi silmänsisäisen paineen (IOP) alenemisen molemmissa silmissä (Kuva 2E). IOP osoitti vakaata seurantaa, nyt ilman olemassa olevaa paikallista glaukoomahoitoa. Itse asiassa 4 viikon tarkkailujakson aikana potilas vapautettiin glaukoottisesta lääkityksestä. Tämän lisäksi aiemmin kohonnut diastolinen verenpaine laski (Kuva 1).
KESKUSTELU
Corona Virus Disease 2019 -infektio sijoittui pandemian terveydenhuollon ongelmaksi vuonna 2020. Akuutin SARS-CoV-2-infektion kliinisten ominaisuuksien (esim. keuhkokomplikaatiot, vaskuliitti ja tromboembolia) lisäksi potilaat kärsivät usein LCS:stä toipumisen jälkeen. Viimeaikaisissa tutkimuksissa keskusteltiin autoimmuniteetin osallistumisesta COVID-19-infektion aikana ja sen jälkeen. Mikrotromboosi (immuunitromboosi) ja itse inflammaatio laukeavat tässä monimutkaisessa patofysiologiassa (13–15), jota mahdollisesti välittävät useat vuorovaikutuksessa olevat tekijät (esim. IL-1-välitteinen trombaani B2:n vapautuminen, IL-6, endoteelisolujen aktivaatio, neutrofiilien solunulkoisen ansan (NET) muodostumat ( NET) (7,16–18). COVID-19-potilaiden seerumeilla havaittiin erilaisia toiminnallisia aktiivisia ja inaktiivisia AAb-lääkkeitä, jotka kohdistuivat 52 ja 60 kDa:n SSA/Ro:han (19) ja interferoni-α(20).
Toiminnallisesti aktiiviset (eli agonistiset) ab:t ovat erittäin kiinnostavia, kun otetaan huomioon niiden haitallinen potentiaali, ja niitä havaittiin potilaiden seerumeissa COVID-19:n jälkeen (8). Yllättäen jokainen näistä GPCR-AAbs (ß2-AAb, AT-1-AAb,α1-AAb, MAS-AAb ja M2-AAb) kohdistuvat vasoaktiivisiin reseptoreihin. ß2-AAb:n yhteyttä verkkokalvon mikroverisuontiin havaittiin äskettäin potilailla, joilla oli glaukooma (37). Potilailla, joilla oli agonistinen ß2-AAb, oli heikentynyt sikiö-avaskulaarinen vyöhyke (FAZ, skannattu OCT-A:lla) keskittyen välivaiheen kapillaariplexukseen. Elävissä ihmisissä on vain kaksi aluetta, joilla kapillaarimikrovesiä voidaan skannata, seurata, ja kvantifioitu ei-invasiivisesti: (1) kynsien taitto mikroskopialla, (2) verkkokalvo OCT-A: lla. OCT-A on uusi tekniikka, joka mahdollistaa verkkokalvon kapillaarijärjestelmän noninvasiiviset skannaukset korkealla resoluutiolla (matalaµm alue). Tähän mennessä saatavilla on vain yksi OCTA-laite (Spectralis II OCT-A), joka skannaa kiinnostavan alueen kolmessa mikrovaskulaarisessa kerroksessa. Nämä mikrovaskulaariset OCT-A-skannaukset korreloivat hyvin ihmisen anatomian kanssa (21). Aiempi tutkimus osoitti, että erityisesti välivaiheen kapillaariplexuksella (ICP) ja peripapillaarisella alueella havaittiin covid-19:n jälkeen merkittävästi vähentynyttä suonen tiheyttä (VD) verrattuna terveisiin silmiin (36). Akuutin infektion aikana ilmenneissä vakavissa COVID-19-kerroksissa myös vierekkäiset verkkokalvon mikrovaskulaariset kerrokset olivat heikentyneet (SVP, DCP). Lisäksi nämä verkkokalvon löydökset liittyivät kliinisiin vakavuusmarkkereihin (esim. korkein D-dimeeritaso ja korkein glutamaatti-pyruvaattitransaminaasitaso).
Siten oletamme, että heikentynyt verkkokalvon ja peripapillaarinen mikroverenkierto voivat toimia korrelaattina systeemisen kapillaarihäiriön tilalle, jolla on mahdollisesti erilainen fokaalinen ilmentyminen SARS-CoV-2-infektion jälkeen. Oletamme, että toiminnalliset vasoaktiiviset GPCR-AAb:t edistävät mikroverenkierron heikkenemistä. Lisäksi, kun otetaan huomioon ß-adrenergisten reseptorien rooli IL-6-tuotannon stimuloinnissa (22), on uskottavaa, että GPCR-AAbs:n neutralointi saattaa lisäksi vähentää IL-6-välitteistä jäännöstulehdusta, jos sitä esiintyy. Tämä molekyylireitti ei todellakaan ole spesifinen COVID-19: lle. Glaukoomaa sairastavilla potilailla tiedetään olevan agonistinen ß2-AAb, joka liittyy lisääntyneeseen IOP:iin (23,24) epäspesifisenä immuuniaforeesina eliminoi toiminnallisen aktiivisen ß2-AAb:n, johon liittyy IOP:n ja/tai useiden antiglaukooman silmätippojen väheneminen (23). AT-1-AAb:tä raportoitiin aiemmin pahanlaatuista hypertensiota tai preeklampsiaa sairastavien potilaiden seerumeilla (25,26). ß2-AAb: tä ja M2-AAb: tä on jo havaittu potilailla, joilla on KROONINEN VÄSYMYSOIREYHTYMÄ, riippumatta COVID-19: stä (27). Siten oletamme, että on olemassa erilaisia laukaisijoita, jotka stimuloivat immuunijärjestelmää (esim. inflammaatio ja iskemia) GPCR-AAb: n tuottamiseksi.
Nämä rinnakkaiset tekijät voitaisiin asettaa noidankehäksi, koska GPCR-AAb:ien on havaittu toimivan erityisesti iskeemisillä tai inflammatorisilla alueilla (28). GPCR-AAbs:ien sitominen ja neutralointi olisi loistava vaihtoehto niiden toiminnallisen aktiivisuuden poistamiseksi sairauksissa, joissa on GPCRAAbsin seropositiivisuus (23). BC 007 on aptameeri, joka sitoo ja neutraloi erilaisia GPCR-AAb:ita. Se on modifioimaton 15-merinen DNA-pohjainen oligonukleotidi (aptameeri), joka koostuu yhdeksästä guanosiinista (puriini-nukleosidi) ja kuudesta tymidiinistä (pyrimidiini-nukleosidi) nukleosidista seuraavassa järjestyksessä 5′-GGT TGG TGT GGT TGG-3′. Sen tunnistettiin neutraloivan laajan spektrin patogeenisiä GPCR-AAb:ita (29,30). BC 007 on tällä hetkellä vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa sydämen vajaatoiminnan hoitoon potilailla, jotka ovat seropositiivisia ß1-AAb:n hoidossa. BC 007: llä on suotuisa turvallisuusprofiili ja se on hyvin siedetty laskimonsisäisenä infuusiona jopa 1900 mg i.v. yli 75 minuutin ajan, kuten annoksenmääritystutkimuksessa testattiin. Ohimenevä antikoagulatorinen vaikutus (lievä tai kohtalainen PTT:n, PT:n ja INR:n nousu), joka normalisoituu heti infuusion päättymisen jälkeen, oli odotettu sivureaktio. BC 007: n paranemisyritys tehtiin, koska LCS: n vakavuus kasvoi 5 kuukauden aikana 2. COVID-19-infektion jälkeen (eli 13 kuukautta 1. COVID-19-infektion jälkeen). Siksi oletamme, että LCS: n väheneminen johtuu BC 007-välitteisen GPCR-AAbs:n neutraloinnin vaikutuksesta eikä infektion resoluutiosta. Edellinenkoeputkessakokeet viittasivat siihen, että BC 007 ei sido ja neutraloi spesifisiä anti-SARS CoV-2 -vasta-aineita (31). Koska tässä käsikirjoituksessa esitetty potilas oli seronegatiivinen spesifisille anti-SARS CoV-2 -vasta-aineille ennen BC 007 -hoitoa, emme voi käsitellä tätä ongelmaa. Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä raportoimme LCS: n merkittävästä kääntymisestä, jolla on erilaisia ominaisuuksia, potilaalla, jolla on seropositiivisuus GPRC-AAb: lle neutraloimalla nämä GPCR-AAb: t aptameerilla, BC 007. Jälkimmäisen spesifinen neutralointi paransi heikentynyttä verkkokalvon kapillaarimikroverenkiertoa ja kroonisia väsymysoireita, jotka syntyivät LCS: stä. Samanaikaisesti maun menetys, epätasapaino ja aivosumu katosivat, ja IOP ja verenpaine (diastolinen) voitiin laskea.
MENETELMÄT Kardiomyosyyttien biotesti
GPCR-AAb-aineiden havaitsemiseen käytettiin vakiintunutta herkkää biotestiä, koska ELISA tuotti suuren spesifisyyden eläinnäytteissä, mutta ei ihmisnäytteissä (32). Spontaanisti lyöviä rotan kardiomyosyyttejä viljeltiin 4 päivän ajan ja käytettiin sitten kokeissa yksityiskohtaisesti kuvatulla tavalla (33). Lyöntinopeus laskettiin kuudella valitulla viljelypullon kentällä, jotka asetettiin käänteisen mikroskoopin kuumennetulle vaiheelle (37◦C) 15 sekunnille. Potilaiden seerumeissa olevaa IgG-valmistetta sisältävää AAb:tä käytettiin laimennuksena 1:50. Kardiomyosyyttien biotestiä inkuboitiin potilaan seerumeilla (60 min; laimennus 1:40). Raja-arvon todettiin olevan 1,8 lyöntiä/15 s.
Krooniset väsymyspisteet
Kroonisen väsymyksen (CF) pisteitä käytettiin seuraavasti: Canadian Criteria, Chalder Fatigue Scale ja Bell Score. Mitä enemmän ovat Kanadan kriteerien ja Kaloderin väsymysasteikon lasku, sitä iloisempia ovat potilaan CF-oireet. Mitä enemmän kellopisteet kasvavat, sitä iloisemmat ovat CFS-oireet.
Optisen koherenssin tomografia – angiografia
Verkkokalvon suonen tiheys (VD) skannattiin Heidelberg Spectralis II:lla (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksa). Silmän kahta anatomista aluetta seurattiin (skannauskulma: 15◦×15◦; skannauksen koko: 2.9×2,9 mm; Skannauksen kokonaiskoko: 8,41 mm2; sisärenkaan halkaisija: 0,8 mm; ulkorenkaan halkaisija: 2,9 mm: makula ja peripapillaarinen alue. Skannaamalla makulan alue voidaan jakaa alue kolmeen mikrovaskulaariseen kerrokseen: pinnallinen verisuoniplexus (SVP, paksuus: 80µm), välivaiheen kapillaariplexus (ICP, paksuus: 50µm) ja syvä kapillaariplexus (DCP, paksuus: 40µm).
Peripapillaariset mikrovesselät skannattiin kokonaisuutena kerros yrityksen tarjoaman mukaisesti. Skannaukset tehtiin korkeimmalla kaupallisesti saatavilla olevalla sivuttaisresoluutiolla 5,7µm/pikseli. Oikean segmentoinnin tai artefaktien manuaalisen tarkistamisen jälkeen skannausten analyysi tehtiin Erlangen-Angio-työkalulla (EA-Tool; versio 3.0; Matlab, The MathWorks, Inc., R2017b), joka mahdollistaa VD: n kvantifioinnin korkealla toistettavuudella ja luotettavuudella (34). EA-Tool (versio 3.0) on edistyksellinen ohjelmisto, joka toteuttaa anatomisen paikannusjärjestelmän (APS, osa Glaucoma Module Premium Editionia [GMPE], Heidelberg Engineering, Saksa). APS-moduuli mahdollistaa OCT-A-skannausten tarkan kohdistamisen kunkin potilaan yksittäiseen Fovea-toBrachin kalvon avauskeskuksen (FoBMOC) akseliin ("APS-ify"). Lisäksi edistyksellinen EA-Työkalu (versio 3.0) toteuttaa mahdollisuuden analysoida peripapillaarista VD: tä BMO-maamerkkien (BMO-pohjainen peripapillaarinen VD) mukaan, mikä edustaa näköhermon pään tarkkaa rajaa. BMO- ja APS-koordinaatit vietiin SPX1902-ohjelmistolla (prototyyppiohjelmisto, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksa) (35).
LÖYDÄ PARHAAT KASVITIETEELLISET KOKONAISVALTAISET HOIDOT kroonisen väsymysoireyhtymän CFS: LLE
Huolellisesti käsintehty Neuro Regen -koostumuksemme sisältää parhaiten tutkitut yrtit. Jokainen osoittaa hämmästyttävää potentiaaliaSTRESSIN LIEVITYShallinta sekä yleinen hermo- ja neuronituki kaiken kaikkiaan.
Sisältää:
Cistanche-
Cistancheon yleisimmin käytetty yrtti perinteisen kiinalaisen lääketieteen resepteissä fyysisen väsymyksen lievittämiseksi, varsinkin kun olet kärsinyt jostakin vakavasta sairaudesta. Itse asiassaCistancheon eräänlainen elintarvikemateriaali. Perinteisen lääketieteen teoreettiselta pohjalta nykyaikainen lääketiede on myös tehnyt paljon tutkimustaväsymystä estävä vaikutus jaCistanche. Kokeet ovat osoittaneet, ettäCistanchen väsymistä estävä vaikutusjohtuu kehon elinten paranemisestaCistanche. Cistanche voiparantaa munuaisten ja maksan toimintaa, jolloin saavutetaanväsymystä estävä vaikutus. Seuraavassa on yleiskatsaus siitä, miten Cistanche voilievittää väsymystä.
Yhteiskunnan kehityksen myötä ihmisten elämä nopeutuu ja nopeutuu. Siitä hetkestä lähtien, kun aurinko nousee, osana "elävää konetta", kaikkien on kiirehdittävä virkoihinsa. Olitpa sitten työpajassa seisova teknikko, tietokoneen edessä istuva varastokauppias tai jopa leikkikentällä leikkimöllä leikkivä opiskelija... sinun on kohdattava lukemattomia paineita. Ihmisten työ on erilaista, mutta heillä kaikilla on yksi yhteinen ongelma-väsymys. Väsymys on kuin torakka, joka piiloutuu keittiön nurkkaan. Sillä ei ole merkittävää haittaa, mutta se on aina vaivannut ihmisiä.
Jos sinulla on ehdotuksia ja kysymyksiä etäisyydestä, olen täällä auttamassa hämmennyksissä!
