Ruokavalion koentsyymi Q10 Plus NADH-lisän vaikutus väsymyshavaintoon ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun henkilöillä, joilla on myalgista enkefalomyeliittiä/kroonista väsymysoireyhtymää: tuleva, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu koe

Abstrakti:Myalginen enkefalomyeliitti/krooninen väsymysoireyhtymä (ME/CFS) on monimutkainen, monisysteeminen,ja syvästi heikentävä neuroimmuunisairaus, joka on luultavasti virusperäisen monitekijän etiologia.Valitettavasti tarkkoja diagnostisia tai laboratoriokokeita ei ole vahvistettu, eikä myöskään universumiasen hoitoon tällä hetkellä saatavilla erittäin tehokkaita hyväksyttyjä lääkkeitä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onkosuun kautta otettava koentsyymi Q10 ja NADH (nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin pelkistetty muoto)lisäravinteet voivat parantaa havaittua väsymystä, virkistävää unta ja terveyteen liittyvää laatuaelämää ME/CFS-potilailla. 12-viikon mahdollinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimusTutkimus tehtiin 207 ME/CFS-potilaalla, jotka jaettiin satunnaisesti toiseen kahdesta ryhmästäsaada joko 200 mg CoQ10:tä ja 20 mg NADH:ta (n = 104) tai vastaava plasebo (n = 103) kerran päivässä. Päätepisteet arvioitiin samanaikaisesti lähtötilanteessa ja arvioitiin sitten uudelleen 4- ja8-viikon hoitokäyntejä ja neljä viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen käyttäen validoitua potilaan ilmoittamaatulosmittauksia.

Kognitiivisen väsymyshavainnon ja FIS{0}}-pisteiden kokonaispisteiden merkittävä lasku(p < 0.001="" and="">p = 0.022) ja HRQoL:n (terveyteen liittyvän elämänlaadun) paraneminen(SF-36)) (p <>) lähtötasosta havaittiin koeryhmässä ajan myötä. Tilastollisesti,Merkittäviä eroja osoitettiin myös unen kestossa 4 viikon kohdalla ja tavanomaisessa unen tehokkuudessa8 viikon seurantakäynneillä lähtötasosta koeryhmän sisällä (p = 0.018 jap = 0.038, vastaavasti). Kaiken kaikkiaan nämä havainnot tukevat CoQ10:n ja NADH-lisän käyttöäpotentiaalisesti turvallinen hoitovaihtoehto havaitun kognitiivisen väsymyksen vähentämiseen ja sen parantamiseenterveyteen liittyvä elämänlaatu ME/CFS-potilailla. Sen vahvistamiseksi tarvitaan tulevia toimianäitä kliinisiä etuja ja tutkia myös CoQ10:n ja NADH:n taustalla olevia patomekanismejahallinto ME/CFS:ssä.

1. Esittely

Myalginen enkefalomyeliitti, jota kutsutaan yleisesti krooniseksi väsymysoireyhtymäksi (ME/CFS),on vakava, monimutkainen ja krooninen monisysteemisairaus, jonka etiologiaa ei tunneta ja joka laukaisee useinjatkuva virusinfektio (tästä syystä se tunnetaan myös viruksen jälkeisenä väsymysoireyhtymänä). Sille on ominaista selittämätön ja jatkuva rasituksen jälkeinen väsymys, jokalepo ei helpota ja sitä pahentaa fyysinen ja henkinen ponnistus muiden ohellaydinoireet, kuten kognitiivisten, immunometabolisten, autonomisten janeuroendokriiniset reitit [1]. Se vaikuttaa jopa 17-24 miljoonaan ihmiseen maailmanlaajuisesti,ja sen esiintyvyyden odotetaan yli kaksinkertaistuvan vuoteen 2030 mennessä [2]. Kliininen esitysja oireiden esiintymistiheys ja vakavuus voivat vaihdella potilaiden välillä, mutta yleensä sairausheikentää yleistä elämänlaatua ja sosiaalista, ammatillista ja henkilökohtaista aktiivisuutta; todellakin,jotkut potilaat ovat jopa sänkyyn sidottuna tai kotona [3]. ME/CFS:n diagnoosi perustuupotilaiden ydinoireet neljän tapauskriteerin yhteisymmärryksen mukaanviimeiset 25 vuotta, joita on sovellettu sekä tutkimuksessa että kliinisessä käytännössä:1994 CDC/Fukudan määritelmä [4], vuoden 2003 Canadian Consensus Criteria (tunnetaan myös nimelläCCC) [5], 2011 International Consensus Criteria (ICC) [6], ja viimeksi 2015IOM:n asiantuntijakriteerit systeemiselle rasitusintoleranssitaudille (SEID) [7]. KliinisessäME/CFS-diagnoosissa on tärkeää arvioida vammauttava väsymyshavainto, uniongelmia ja terveyteen liittyvää elämänlaatua käyttämällä validoituja kyselylomakkeita, kutenväsymisvaikutusasteikko (FIS{0}}) [8], Pittsburgin unenlaatuindeksi (PSQI) [9] ja Short-FormTerveystutkimus (SF-36) [10]. Valitettavasti tällä hetkellä niitä ei ole kaupallisesti saatavilladiagnostiset testit, ei spesifisiä laboratoriobiomarkkereita eikä kohdennettuja FDA:n hyväksymiä lääkkeitäME/CFS [11]. Koentsyymi Q10 (CoQ10) ja nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin pelkistetty muoto(NADH) ovat mitokondrioista vastaavan elektroninkuljetusketjun avainkomponenttejaATP:n tuotanto, joka vähentää vapaiden radikaalien muodostumista, ja pelkistetyissä muodoissaan netoimivat tehokkaina antioksidantteina. CoQ10- ja NADH-tasot ja redox-tila on osoitettuolla häiriintynyt ME/CFS:ssä. On saatu vahvaa näyttöä siitä, että mitokondrioiden toimintahäiriöt,häiriintynyt immuuniaineenvaihdunta ja lisääntynyt oksidatiivinen stressi ovat avainasemassamonien sairauksien patogeneesi, mikä tarjoaa vankan tieteellisen perusteen testauksellemahdollisia "ravintoaineita", jotka kohdistuvat näihin prosesseihin [12]. Kutenkrooninen väsymyson ME/CFS:n keskeinen diagnostinen oire, sen on ehdotettuenergia-aineenvaihdunta voi olla häiriintynyt osalla potilaista, joilla on ME/CFS. Mitokondriotoimintahäiriötä on pidetty mahdollisena taudin taustalla olevana patomekanismina,perustuu terveisiin kontrolleihin raportoituihin rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin [12]. Pitkäketjuiset monityydyttymättömät rasvahapot, prostaglandiinien ja aminohappojen aineenvaihdunta sekätehottoman ATP-biosynteesin on esitetty ME/CFS:n seurauksinahäiriintynyt mitokondrioiden bioenergeettinen aineenvaihdunta [13]. Johtuen mahdollisesta roolistamitokondrioihin ME/CFS:ssä, mitokondrioihin kohdistuvia ravitsemuksellisia interventioita on tehtykäytetään parantamaan potilaiden tuloksia, kuten väsymystä ja terveyteen liittyvää laatuaelämästä [14], mukaan lukien CoQ10, NADH ja n-asetyyli-L-karnitiini osana hoitoajärjestelmä [15–18]. Nämä hoidot annetaan joko yksinään tai yhdessä acocktail muista ravitsemuksellisista ja/tai farmaseuttisista tuotteista.Viime vuosikymmenen aikana kasvava määrä tietoa on tukenut mahdollista kliinistä käyttöäravinnon Q10 lisäravinteet terveyteen ja kroonisiin sairauksiin [13,19–25]. Aikaisemmin proof-of-concept -tutkimuksessa ryhmämme havaitsi suuntauksen paranemiseenajan myötä sisäänväsymyshavainto, vaste fyysiseen harjoitteluun ja biokemialliset parametritOksidatiivisen stressin ja mitokondrioiden aineenvaihdunta (ATP-pitoisuus, lipidiperoksidaatio, sitraattisyntaasiaktiivisuus, CoQ10- ja NADH-tasot) perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa sen jälkeenCoQ10 plus NADH:n antaminen [26–28]. On näyttöä mitokondrioiden paranemisestahengitys pitkäaikaisen CoQ10-lisän jälkeen [29,30], mukana olevien mekanismien kauttaentsyymien säätely, jotka säätelevät rasvahappojen kuljetusta organelleihin ja myösmitokondrioiden biogeneesin stimulointi [31,32]. Henkilöiden joukossa, jotka kärsivät amonenlaisia ​​sairauksia, tutkijat ovat myös raportoineet reaktiivisen hapen jatypen lajien tasot (ROS/RNS), proteiinien karboksylaatio, DNA-vaurio, proteiininitraus,ja lipidiperoksidaatio CoQ10-lisän jälkeen [33,34]. Muita in vivo -todisteitaoksidatiivisen ja nitrosatiivisen stressin alentuminen CoQ10-lisän jälkeensisältää iNOS-entsyymin ja NF-kB:n säätelyn alaspäin [35,36]. Koentsyymi Q10 on olluton osoitettu vähentävän systeemisen tulehduksen markkereita useissa metabolisissa, autoimmuuni- janeurologiset häiriöt [37,38]. Mitä tulee NADH:iin, sen tiedetään helpottavan sen muodostumistasolunsisäinen ATP [39], ja useissa tutkimuksissa se on osoittanut korkeampaa vasteprosenttia vuoden aikanahoidon ensimmäinen kolmannes verrattuna kontrollihenkilöihin [40]. Toisessa käsitteen todistuksessakohorttitutkimuksessa ryhmämme osoitti, että NADH onnistui parantamaan ahdistusta/masennustaoireet ja maksimisyke ME/CFS:ssä kahden päivän peräkkäisen altistuksen jälkeentesti (2-päivä CPET), löydökset, jotka voivat viitata hapensyötön paranemiseenluustolihakseen ja aivoihin potilailla, joilla on ME/CFS [41]. Tiedot CoQ10:n ja NADH:n rinnakkaislisäyksen mahdollisista terapeuttisista vaikutuksistaväsymys, kipu ja unihäiriöt potilailla, joilla on ME/CFS, ovat harvinaisia. NykyinenTutkimus suoritettiin CoQ10:n ja NADH-lisän kliinisten vaikutusten arvioimiseksiväsymyshavainto, ei-restoratiiviset uniongelmat ja HRQoL ihmisillä, joilla on ME/CFS,johtuen aikaisemmasta pilottitutkimuksesta, jossa ei havaittu merkittäviä eroja kroonisten osaltakipu ja unen laatu ME/CFS:ssä.

2. Materiaalit ja metodit

2.1. Osallistujat

12-viikon, yhden keskuksen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus olisuoritettiin 242 valkoihoisella ME/CFS-potilaalla, jotka oli rekrytoitu peräkkäin yhdestä avohoidostakorkea-asteen lähetekeskus (ME/CFS Clinical Unit, Vall d'Hebron University Hospital,Barcelona, ​​Espanja) tammikuusta 2018 joulukuuhun 2019. Kuva1 näyttää vuokaavionosallistujat ennen analyysiä. Potilaat olivat kelvollisia tutkimukseen, jos he olivat naisia18-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla, oli vahvistettu ME/CFS-diagnoosi vuoden 1994 mukaanCDC/Fukudan tapauksen määritelmä [4] ja toimitti allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen. Poissulkeminenkriteereihin sisältyi mikä tahansa aktiivinen sairaus, joka selitti kroonisen väsymyksen (hoitamatonkilpirauhasen vajaatoiminta, uniapnea, narkolepsia, lääkkeiden sivuvaikutukset ja raudanpuuteanemia), aikaisempi diagnoosi ei yksiselitteisesti ratkennut (krooninen hepatiitti, pahanlaatuinen kasvain), mennyttai nykyiset neuropsykiatriset häiriöt (vakava masennushäiriö, johon liittyy psykoottista tai melankolistakaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia, harhakuvitelmahäiriö, dementia, anoreksianervosa, bulimia nervosa) ja osallistuminen toiseen saman tai erilaisen kliiniseen tutkimukseenluontoon 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen sisällyttämistä; kyvyttömyys (tutkijan mielestä)noudattaa ohjeita tai suorittaa hoito tyydyttävästi; tarjoamatta jättäminenallekirjoitettu tietoinen suostumus; tiettyjen lääkkeiden/lisäravinteiden kulutus, jotka saattavat vaikuttaalopputuloksesta viimeisten 90 päivän aikana tai joiden peruuttaminen saattaa olla olennainen ongelma,antikoagulanttihoito, raskaus tai imetys, tupakointi, alkoholin tai päihteiden nauttiminenväärinkäyttö, liikalihavuus (BMI > 30 kg/m2 ) ja yliherkkyys CoQ10:lle tai NADH:lle. Potilaat, joillalähtötilanteen seurantakäynneistä puuttuvien tietojen katsottiin jääneen pois.

Kuvio 1.Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) noudattaa vaiheita kuvaavaa kaaviotatutkimukseen osallistuneiden seulonnasta, ilmoittautumisesta, toimeksiannosta ja seurannasta.

2.2. Interventio

242:sta soveltuvasta ME/CFS-osallistujasta 35 suljettiin pois (kahdeksaneivät täyttäneet osallistumiskriteerejä, ja 27 kieltäytyi osallistumasta). Jäljellä olevaRiippumaton tutkija osoitti 207 osallistujaa hoitoon ei muutenmukana interventiossa käyttämällä a.:n generoiman satunnaislukuluettelon tulostatietokoneohjelma. Osallistujat jaettiin satunnaisesti kaksoissokkoutetulla tavallasuhde 1:1 saadakseen joko 200 mg CoQ10 plus 20 mg NADH (n = 72) tai vastaavalumelääke (n = 72), neljässä kapselissa päivässä kahdeksan viikon ajan; kaikki osallistujat saivat myös omansataudin standardihoito. CoQ10:tä käytettiin yhdessä NADH:n kanssaRaporttien valossa, joiden mukaan niillä voi olla synergistisiä antioksidanttivaikutuksia ja että NADH:lla voi ollaparantaa CoQ10:n imeytymistä [26,27]. Kaikilla tutkimuskäynneillä saadut turvallisuustiedot sisälsivät tietoja haittatapahtumista, tietojakliinisistä laboratoriotutkimuksista, elintoiminnoista sekä yleisen fyysisen tutkimuksen tuloksistatutkimus. Haitallisia tapahtumia, myös vakavia, arvioitiin koko kokeen ajanriippumaton lääketieteellinen monitori, ohjauskomitea ja riippumattomat tiedotja turvallisuuden valvontataulu. Varauduttiin tutkijan aloitteesta väliaikaiseen taipysyvät annoksen pienennykset tai keskeytykset haittavaikutusten vuoksi.Tutkimuksen aikana 19 koehenkilöä keskeytti haitallisten vaikutusten takia: kahdeksan aktiivistaryhmässä (viisi epigastralgiaa ja kolme huimausta) ja 11 plaseboryhmässä (neljä epigastralgiaagastralgiat, viisi huimausta, yksi ripuli ja yksi lihasspasmi). 24 potilastahävisi seurantaan (13 koeryhmässä ja 11 lumeryhmässä). Neljäkeskeytti tutkimuksen samanaikaisen prosessin vuoksi (yksi hypotensiivinen tapaushoitoa kussakin ryhmässä, yksi anemiatapaus koeryhmässä ja yksi jalkatapaustrauma lumeryhmässä). Lopulta 16 potilasta vetäytyi omasta pyynnöstään (yhdeksän tapaustakoeryhmässä ja seitsemän lumelääkeryhmässä). Loput 144 tapaustaME/CFS:stä (70 prosenttia, 72 potilasta kussakin hoitoryhmässä) suoritti kaikki tutkimusprotokollanmenettelyt ja ne sisällytettiin tulosmittausten kokonaisanalyysiin (katso kuva1). 2.3. Tuote testattuCoQ10 plus NADH -koeryhmään satunnaistetut potilaat saivat neljäenteropäällysteiset tabletit päivittäin, jotka sisältävät vaikuttavia aineita (50 mg CoQ10 ja 5 mgNADH) ja apuaineet (20 mg fosfatidyyliseriiniä ja 40 mg C-vitamiinia). Potilaatlumelääkkeeseen satunnaistetut saivat lisäravinteen, joka sisälsi neljä enteropäällysteistä tablettia päivittäinsisältää vain apuaineita. Sekä kokeelliset tabletit että lumetabletit olivat identtisiäkoko, väri, peittävyys, muoto, esitystapa ja pakkaus. Kaikki tabletit valmistettiinja lahjoittaja Vitae Health Innovation, SL (Montmeló, Barcelona, ​​Espanja). Tutkimusapteekki kirjasi kaikki toimitetut hoidot lääkkeiden annostelulomakkeillealkuperäisen käsikirjoituksen kanssa.2.4. Tutkimuksen suunnittelu ja menettelytTämä Unicenter, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kohorttitutkimussuunnitelmasuoritettiin suun kautta annettavan CoQ10:n ja NADH:n kliinisen hyödyn arvioimiseksiväsymyksen havaitsemiseen, unihäiriöihin ja HRQoL:iin ME/CFS:ssä. Kliiniset käynnitläpi koko tutkimuksen on kuvattu yksityiskohtaisesti kuvassa2, joka kuvaa myös kokeilun suunnitteluamolemmat ryhmät. Tutkimuksen suullisen kuvauksen jälkeen kaikki osallistujat antoivat kirjallisen suostumuksenennen aloittamista eivätkä saaneet osallistumisestaan ​​korvausta. Potilaatarvioitiin lähtötilanteessa ja sitten neljän ja kahdeksan viikon hoidon jälkeen ja lopuksineljä viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Muutokset oireissaarvioitiin osallistujien täyttämien validoitujen itseraportoitujen kyselylomakkeiden avullakahden koulutetun tutkijan (JC-M. ja JA-M.) valvonnassa. Vaatimustenmukaisuustarkistettiin lääkityslokien kautta. Samanaikaisten lääkkeiden käyttöä seurattiinkaikilla seurantakäynneillä. Paikallinen tutki ja hyväksyi tutkimusprotokollanosallistuvan sivuston institutionaalinen arviointilautakunta (kliinisen tutkimuksen eettinen komitea,Vall d'Hebronin yliopistollinen sairaala, Barcelona, ​​Espanja; protokollakoodi: VITAE-2015, hyväksytty24. huhtikuuta 2015). Tutkimusprotokolla suoritettiin ohjeiden mukaisestiHelsingin julistuksen ja Espanjan nykyisten kliinistä tutkimusta koskevien määräysten mukaisestija Euroopan unionin hyvän kliinisen käytännön standardit. Se seurasi myösConsolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) -ohjeet.

Prospektiivisesti määritelty pääasiallinen tulosmitta oli itseraportoinnin muutosväsymyspisteet, jotka on arvioitu validoidulla väsymisvaikutusasteikolla (FIS{0}}) lähtötasostaviimeinen opintomatka pidettiin kolme kuukautta myöhemmin. Tutkimus käytettiin havaitsemaan 3-pisteero aktiivisen hoitoryhmän ja lumelääkkeen välillä. FIS{0}} sisältää 40 kohdettajaettu kolmeen osa-alueeseen, jotka kuvaavat, kuinka koettu väsymys vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan(10 kohdetta), fyysistä (10 kohdetta) ja psykososiaalista toimintaa (20 kohdetta) edelliseen verrattunaneljä viikkoa. Jokainen kohde pisteytetään arvosta 0 (ei väsymystä) 4:ään (kova väsymys). FIS yhteensä-40pisteet lasketaan laskemalla yhteen vastaukset 40 kysymyksestäsovittaa kognitiiviseen(10 kohdetta), fyysistä (10 kohdetta) ja psykososiaalistatoimii (20 tuotetta)

2.6. Toissijaiset päätepisteet

Toissijaisiin tulosmittauksiin sisältyivät muutokset unihäiriöissä ja terveyteen liittyvissä asioissaelämänlaatu validoitujen itseraportoitujen PSQI- ja HRQoL-kyselylomakkeiden avulla,vastaavasti.

2.6.1. Pittsburghin unen laatuindeksi

Unihäiriöt arvioitiin itsesäädetyllä 19-item PittsburghillaUnenlaatuindeksin (PSQI) kyselylomake. Pisteet saadaan jokaisesta seitsemästä verkkotunnuksestaunen laatu: subjektiivinen unen laatu, unilatenssi, unen kesto, tavallinen unen tehokkuus,unihäiriöt, unilääkkeiden käyttö ja päiväsaikaan toimintahäiriöt. Jokainen komponenttipisteytetään 0 - 3 (0=ei unihäiriöitä ja 3=vakavia unihäiriöitä). GlobaaliPSQI-pisteet vaihtelevat välillä 0 - 21 pistettä, ja pisteet ovatSuurempi tai yhtä suuri kuin5 viittaa huonompaan unen laatuun [9]. 

2.6.2. 36-Item Short Form Health SurveyTerveyteen liittyvän laadun arvioimiseen käytettiin 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) -tutkimusta.elämästä. SF-36 on laajapohjainen itseraportoitu tutkimus terveyteen liittyvistä fyysisistä jahenkisen toiminnan tila ME/CFS:ssä ja muissa kroonisissa sairauksissa. Se arvioi toimintaakahdeksalla ala-asteikolla, mukaan lukien fyysinen toiminta, fyysinen rooli, ruumiin kipu,yleinen terveys, sosiaalinen toiminta, elinvoima, emotionaalinen rooli ja mielenterveys ja kaksimuita yleisiä ala-asteikkoja, jotka kattavat fyysisen ja mielenterveyden osa-alueet, arvosanalla aasteikolla 0 100:aan. Pienemmät pisteet osoittavat kielteisemmän vaikutuksen yksilön terveyteentoiminnassa [10]. 

2.7. Tehon ja näytteen koon arvio

Otoskoko arvioitiin aiemman CoQ10-tutkimuksen tietojen perusteellaja NADH-lisä ihmisillä, joilla on ME/CFS [28]. Arvioitu aikainen20 prosentin keskeyttämisprosentti ja 5 prosentin alfariskin ja 20 prosentin betariskin hyväksyminen (kaksipuolinentesti), yhteensä 121 koehenkilöä kussakin ryhmässä katsottiin tarpeelliseksi löytää tilastollisestimerkittäviä eroja ryhmien välillä, odotetaan olevan 10 prosenttia lumeryhmässä ja25 prosenttia koeryhmässä, näytetty 12. kesäkuuta 2018).

2.8. Vaatimustenmukaisuuden ja haittatapahtumien seuranta

Kaikkia osallistujia pyydettiin palauttamaan kaikki jäljellä olevat tutkimustuotteet toimenpiteen jälkeen. Tarttuminen mitattiin laskemalla kaikki jäljellä olevat tabletit. Osallistujat, jotka tekivätei ota lisäosaa yli kahtena ei-peräkkäisenä päivänä tai peräkkäisinä päivinäkatsotaan vaatimustenvastaiseksi (n = 0). Kaikki tutkimuksen antamisen jälkeiset haittatapahtumattuotteiden saantia seurattiin tutkimuksen loppuun asti. Ei vakavia haittatapahtumia taiepäillyt haittavaikutukset (esim. kuolemaan johtaneet tapahtumat, jotka ovat välittömästi hengenvaarallisiatapahtumat, lääketieteellisesti merkittävät tapahtumat mistä tahansa syystä, tapahtumat, jotka vaativat tai pidentävät sairaalahoitoatai johtanut pysyvään tai merkittävään vammaisuuteen/työkyvyttömyyteen).tutkimuksen aikana tai sen jälkeen.2.9. Tilastollinen analyysiKaikille tutkimusmuuttujille tehtiin kuvaava tilastollinen analyysi. Tulokset ovatesitetään keinoina± keskihajonta (SD). Käytettiin Kolmogorov–Smirnov-testiämäärittää molempien ryhmien datan jakautumisen ja normaaliuden. Jatkuvat muuttujatmääriteltiin kelvollisten tapausten lukumäärällä ja ilmaistiin keskiarvona± SD. Kategorinenmuuttujat kuvattiin käyttämällä kunkin luokan absoluuttisia ja suhteellisia frekvenssiäkelvollisten arvojen kokonaismäärä. Vertailevien analyysien erot näiden kahden ryhmän välilläarvioitiin Studentin avullat-testi (paritetut tiedott-testi käyttämällä potilaan arvoa asa kontrolli) jatkuville muuttujille ja Chi-neliötesti kategorisille muuttujille. vartenkaikissa vertailuissa otettiin huomioon kaksipuolinen tilastollinen merkitsevyystaso 0,05. Kaikkiaineistolle tehtiin analyysit käyttäen kaikkea saatavilla olevaa tietoa tarkoituksellaITT-kriteerit. Kovarianssianalyysi (yksisuuntainen ANCOVA) suoritettiin käyttämälläFIS{0}}-pistemäärän muutokset lähtötilanteesta tutkimuksen viimeiseen seurantakäyntiinensisijainen tulosmitta ja syöttämällä yleiset FIS-40-, PSQI- ja HRQoL-pisteetlähtötaso jatkuvina ennustajina ja ilmoittautuva tutkija ja hoito nimettyKategoriset ennustajat. Tilastollinen analyysi huomioi ICH-E9-ohjeistukset sekä kaikkihyvän kliinisen käytännön säännöt. Kaikki tiedot analysoitiin SAS-ohjelman versiolla9.4 (Statistical Analysis System Institute Inc., Cary, NC, USA).

3. Tulokset

3.1. Osallistujien ominaisuudet lähtötilanteessa

Pöytä1 näyttää tutkimukseen osallistuneiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet.Demografisia ja kliinisiä eroja ei havaittu tilastollisesti merkitsevästitutkimusryhmien välillä lähtötilanteessa. Ei tilastollisesti merkittäviä erojahavaittiin osallistujien hoitoryhmissä käytetyssä tavanomaisessa lääkehoidossa.Seuraavat ovat yleisimmät (yli 90 prosenttia) samanaikaiset lääkkeetkäyttivät tutkimuksen aikana: kouristuslääkkeitä (gabapentiini), trisyklisiä masennuslääkkeitä(duloksetiini), anksiolyytit/unilääkkeet (tarpeen mukaan bentsodiatsepiinit), tulehduskipulääkkeet (ibuprofeeni käytössäkysyntä) ja opioidit (tramadoli).

Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvoina± jatkuvien muuttujien standardipoikkeama (SD) ja Studentin vertailut-testi, ja osallistujien lukumääränä prosentteina ( prosenttia ) kategorisille muuttujille ja verrattuina Chi-neliöllätestata. Lyhenteet: BMI, painoindeksi; BP, verenpaine; HR, syke; Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeettulehduskipulääkkeet.

3.2. Muutokset väsymyskäsityksissä osallistujien keskuudessa

Pöytä2 näyttää osallistujien pisteet väsymyksen havaitsemisesta kliinisen tutkimuksen aikanaopiskella. Kognitiivisen väsymyksen havainto (kuten kognitiivisen alueen muutos osoittaaFIS:stä-40) parani merkittävästi 4- ja 8-viikon käyntien aikana lähtötasostaaktiivinen ryhmä (p = 0.005 jap = 0.010). Psykososiaalinen alue osoitti animellinen parannus aktiivisessa ryhmässä 4-viikon vierailulla, vaikka ei saavutettukaantilastollinen merkitsevyys (p = 0.053).

Taulukko 2.Finaalin suorittaneiden osallistujien väsymysaste (FIS-40-kyselylomake)arviointi.

Tiedot annetaan keinoina± SD ja vertaillaan opiskelijaparillat-testi ryhmän sisäiseen vertailuanalyysiin jaopiskelijan toimestat-testaa riippumattomia tietoja ryhmien välistä vertailua varten. Merkitystaso asetettiin arvoon* p < 0.05="" and="" **="">p < 0.01.="" statistically,="" significant="" differences="" were="" found="" in="" the="" overall="" fis-40="" score="" at="" 4="" weeks="">lähtötasosta (p = 0.022) koeryhmässä. Lyhenteet: FIS-40, 40-tuote väsymisvaikutusasteikko. AlempiFIS-40-pisteet osoittavat, että osallistujien väsymyshaju on parantunut.1 p-arvoryhmien väliinvertailuanalyysi.CoQ10 plus NADH -ryhmässä FIS{1}} -kokonaispistemäärä laski merkittävästi klo4-viikon käynti lähtötilanteesta (p = 0.022). Tämä parannus ei kuitenkaan ollut merkittäväseurantakäynneillä lähtötilanteesta (8 viikkoa ja 4 viikkoa hoidon jälkeen;p = 0.089 jap = 0.071, vastaavasti). FIS-40 verkkotunnuksen pisteet kehittyivät rinnakkain ryhmien välilläopintojen kulku.3.3. Muutokset unen laadussa ja terveyteen liittyvässä elämänlaadussa CoQ10 Plus NADH:n jälkeenTäydennys tutkimuspopulaatiossa3.3.1. Pittsburghin unen laatuindeksiPöytä3 näyttää osallistujien unen laatupisteet, jotka on arvioitu PSQI-kyselylomakkeella. Ryhmien välisessä vertailussa tilastollisesti merkittäviä eroja olinäytetään unen keston osalta 4-viikon seurantakäynnillä lähtötasosta kokeessaryhmä (p = 0.018). Lisäksi kokeen sisäisessä ryhmävertailuanalyysissä mehavaitsi tilastollisesti merkitseviä eroja PSQI-alueille lähtötasosta ajan myötä (kaikkip-arvot < 0.05).

Tiedot annetaan keinoina± SD ja vertaillaan opiskelijaparillat-testi ryhmän sisäiseen vertailuanalyysiinja Studentin toimestat-testaa riippumattomia tietoja ryhmien välisessä vertailuanalyysissä. Merkitystasoksi asetettiin* p <>. Tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittu missään PSQI-kohteessa ryhmien välillä. Lyhenteet:PSQI, Pittsburghin unenlaatuindeksi. Alhaisemmat PSQI-pisteet osoittavat parantuneen unen käsityksenlaatua osallistujien keskuudessa.1 p-arvoryhmien välistä vertailua varten.

3.3.2. Lyhyt lomake 36-Item Health SurveyPöytä4 näyttää osallistujien pisteet SF-36-kyselyssä. Fyysisen roolin toiminta, yleinen terveyskäsitys, elinvoimaisuus, sosiaalisen roolin toiminta, tunneroolin toiminta,ja mielenterveyden tila -alueet eivät osoittaneet eroja ryhmien välillävertailuanalyysi.

Tiedot annetaan keinoina± SD ja vertaillaan opiskelijaparillat-testi ryhmän sisäiseen vertailuanalyysiin jaopiskelijan toimestat-testaa riippumattomia tietoja ryhmien välistä vertailua varten. Merkitystaso asetettiin arvoon* p < 0.05,="">ja **p < 0.01.="" no="" statistically="" significant="" differences="" were="" found="" in="" any="" sf-36="" items="" in="" the="" between-group="">vertailu ajan mittaan. Lyhenteet: SF-36, 36-tuote lyhytmuotoinen terveyskysely. Korkeammat SF-36-pisteet osoittavat parempaaterveyteen liittyvää elämänlaatua osallistujien keskuudessa.1 p-arvot ryhmien välistä vertailua varten.Fyysinen toiminta osoitti parempia arvoja CoQ10 plus NADH -ryhmässä;tilastollisesti merkittäviä parannuksia havaittiin molemmilla käynneillä lähtötasosta aikanahoito (4-viikon ja 8-viikon käynnit;p = 0.036 jap = 0.001). Kehollinen kipuverkkotunnus parani 4-viikon käynnillä lähtötasosta (p = 0.043). Lumeryhmässä aelinvoiman heikkeneminen havaittiin 4 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen (p = 0.042). 

3.4. Kliinisen turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi

Turvallisuustietojen osalta CoQ10:een ja CoQ10:een on liittynyt vain vähän haittavaikutuksiaNADH-lisä [18,39] muissa populaatioissa. Tutkimuksessamme ME/CFS-potilaillaoleellisia hoitoon liittyviä haittatapahtumia ei kirjattu. Löytömme osoittavatettä suun kautta otettava CoQ10 plus NADH-lisä kahdeksan viikon ajan oli turvallista ja mahdollisestiosallistujien hyvin siedetty.

4. Keskustelu

Ravitsemustoimenpiteiden käyttö antioksidanttisena lisäravinteena vähentämäänlisääntynyt oksidatiivinen stressi ME/CFS-potilailla on edelleen kiistanalainen ongelma [14]. CoQ10ja NADH ovat kaksi mahdollista ehdokasta käytettäväksi ME/CFS:n hoidossa ja ehkämuihin sairauksiin, joihin liittyy krooninen väsymys ja joissa oksidatiivisella stressillä on merkittävä rooli,ainakin kolmesta pääsyystä.

Ensinnäkin CoQ10 ja NADH ovat bioenergeettisiä kofaktoreitamahdollisuus tehostaa mitokondrioiden toimintaa. Toiseksi CoQ10 ja NADH ovat tehokkaita ilmaisiaradikaalin sieppaajia, jotka voivat lieventää lipidiperoksidaatiota ja DNA-vaurioitaoksidatiivista stressiä; Kolmanneksi niillä on voimakkaita antioksidanttisia ominaisuuksia [17]. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen RCT, joka tutkii hyödyllisiä vaikutuksiasuun kautta otettavan CoQ10:n ja NADH:n lisäyksen havaittuun väsymykseen, ei-restoratiivisiin ongelmiinja HRQoL huomattavalla määrällä ME/CFS-potilaita. Tuloksemme osoittivatettä CoQ10:n ja NADH:n yhdistelmällä oli positiivinen vaikutus havaintokykyynväsymys, unen laatu ja HRQoL ME/CFS:ssä. Tämä korostui parannuksessaryhmän sisäisessä analyysissä havaituissa pisteissä, vaikkakaan eroja ei havaitturyhmien välinen analyysi.Myös koentsyymi Q10:n ja NADH:n puutteita on kuvattu yksilöilläME/CFS ja fibromyalgia [26,42], ja on ehdotettu, että seerumin NADH-tasotkorreloivat suoraan seerumin CoQ10-pitoisuuden kanssa näillä potilailla. CoQ10 myösubikinoni on rasvaliukoinen, vitamiinin kaltainen bentsokinoniyhdiste, joka on endogeenisestisyntetisoituu ihmiskehossa tyrosiinista.

Se on olennainen komponenttikaikkien solujen aineenvaihdunnassa, ja CoQ10-puutos liittyy a.:n patogeneesiinerilaisia ​​kroonisia sairauksia. Se on vahva antioksidantti, joka antaa vastustuskyvynoksidatiivisen ja nitrosatiivisen stressin aiheuttamia mitokondriovaurioita, ja se toimii myösanti-inflammatorinen aine, joka vaikuttaa ATP:n synteesiin ja typpioksidin säilyvyyteen [14]. Kroonisesti aktivoituneet immuunivasteet ja nitrosatiivinen ja oksidatiivinen stressi ME/CFS:ssäpotilaat aiheuttavat häiriöitä, kuten aivojen hypoperfuusio/hypometabolia, hermotulehdusDNA-vauriot, mitokondrioiden toimintahäiriöt, sekundaariset autoimmuunivasteetsuunnattu häiriintyneitä proteiineja ja lipidikalvokomponentteja vastaan ​​ja toimintahäiriöitäsolunsisäiset signalointireitit [15]. NADH:n antaminen yksinään [43] ja yhdessä CoQ10:n kanssa [27,28] onon osoitettu vähentävän väsymystä ihmisillä, joilla on ME/CFS. Kuitenkin vaikka ne tutkimuksetraportoitu myönteisistä vaikutuksista, yksikään niistä ei raportoinut ruokavalion perusominaisuuksia,ja tämä saattoi vaikuttaa tuloksiin.

Kroonisen väsymyksen ohella ME/CFS:n tunnusomaisimpia oireita ovat intoleranssifyysinen/henkinen harjoittelu (rasituksen jälkeinen huonovointisuus), keskittymiskyvyn/muistin muutokset,ei-restoratiivinen uni, ortostaattinen intoleranssi ja yleinen krooninen kipu [1]. Kun otetaan huomioonluonnollinen kulku kohti kroonisuutta ME/CFS:ssä, otamme huomioon tutkimuksessamme saadut tuloksetolla tärkeä. Vahvistamme, että CoQ10 plus NADH-lisällä on positiivinen vaikutuskognitiivisen väsymyksen havaitsemiseen, merkittäviä parannuksia 4- ja 8-viikkokäynneillä(p < 0.001)="" compared="" to="" baseline.="" likewise,="" our="" dietary="" nutraceutical="" combination="" may="" have="">vaikutti FIS{0}}-verkkotunnuksen kokonaispisteisiin – alensi sitä 4-viikon käynnillä lähtötasosta(p = 0.022), vaikka ero ei ollut merkittävä hoitokäynnin lopussa (8-viikot vs. lähtötaso,p = 0.08) – ja myös psykologinen verkkotunnus, joka osoitti merkitynparannus 4-viikon käynnillä (tosin myös ilman merkitsevyyttä lähtötasoon verrattuna,p = 0.05) koeryhmän sisällä.

Aikaisemmissa ryhmämme tekemässä tutkimuksessa jatoiset, joilla on ravitsemustoimenpiteitä mitokondrioiden toimintahäiriöiden arvioimiseksi ME/CFS:ssä,väsymys oli ensisijainen päätetapahtuma kahdeksassa tutkimuksessa yhdeksästä [28,43–49]. Näistä tutkimuksistaviisi havaitsi merkittäviä erojaNäiden tutkimusten väliset erot voivat johtua ME/CFS:n heterogeenisyydestäväestö (ts. potilaiden sosiodemografiset ja kliiniset ominaisuudet, diagnostisetkäytetyt kriteerit, erilaisten samanaikaisten terveystilojen esiintyminen sekä farmakologiset jaannetut ei-lääkehoidot), pieni otoskoko ja lyhyt tutkimuskesto muiden tekijöiden ohella.Jyrsijöillä tehdyissä kokeissa CoQ10-hoito paransi kognitiivisia puutteita moduloimallamitokondrioiden toimintoja ja suojaa tehokkaasti kognitiivisilta häiriöiltäja hermoston rappeuma kokeellisissa eläinmalleissa [50,51]. Fukuda et ai. [44] ehdottiettä ubikinoli{0}}-lisäys voi parantaa kognitiivisia häiriöitä moduloimallaenergiavarastot ME/CFS:ssä ja Dumont et al. [52] raportoi, että CoQ10-antoparantunut kognitiivinen suorituskyky Alzheimerin taudin siirtogeenisessä hiirimallissa.Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että suun kautta otettavat korvaavat lisäravinteet CoQ10 plus/taiNADH vähentää merkittävästi väsymyksen havaitsemista ja muita krooniseen sairauteen liittyviä oireitasairaudet. Useita tutkimuksia ihmisillä, joilla on fibromyalgia [42] ovat raportoineet parannuksistakroonisen kivun, väsymyksen ja HRQoL:n hoidossa ja tutkimuksissa muissa neuroimmuunisairauksissa, kutenremittoiva-relapsoiva multippeliskleroosi ovat osoittaneet CoQ10:n tehokkuudenhallinnon vähentämisessäin vivotulehduksia ja oksidatiivista stressiä sekä parantamaanväsymys ja ahdistuneisuus/masennusoireet [52,53]. Näiden havaintojen perusteella uutta potentiaaliaterapeuttisia strategioita tarvitaan nyt kiireesti [54].

Ryhmänsisäinen vertailuanalyysimme havaitsi, että ME/CFS-potilaat täydensivätCoQ10 plus NADH osoitti merkittäviä lisäyksiä fyysisen toiminnan alueellaSF-36 molemmilla seurantakäynneillä. Tämä tulos on mielenkiintoinen, koska tarkastelummeTieteellinen kirjallisuus paljasti terveyteen liittyvän elämänlaadun paranemisen CoQ10:n jälkeenmuiden kroonisten sairauksien, kuten fibromyalgian ja Persianlahden sodan, hoitoonSyndrooma [55,56], mutta ei ME/CFS:ssä.ME/CFS:n laajassa neurologisten ilmenemismuotojen ryhmässä komponenttiyleistynyt kipu erottuu sekä ME/CFS:n yhteydessä että komorbidin yhteydessäfibromyalgia [57]. Tutkimuksessamme CoQ10- ja NADH-lisäys indusoiparannus SF-36-kyselylomakkeen kehon kipukomponentissa 4-viikollahoitokäynnin lähtötilanteesta tutkimukseen osallistuneilla. Ryhmämme edellinen tutkimusarvioi kroonista kipua käyttämällä McGill Pain -kyselyä, ei löytänyt muutoksia kivussaME/CFS osallistujat [28].

ME/CFS-potilailla ei-restoratiivinen uni johtaa merkittävään unen muutokseenlaatu [58]. Tuloksemme osoittavat, että CoQ10 plus NADH:n antaminen paransikäsitys unen laadusta, mikä osoittaa uusia löydöksiä, jotka poikkeavat edellä mainituistaryhmämme aikaisempi tutkimus [28], joka käytti myös samaa validoitua PSQI-kyselylomaketta.Päinvastoin, Persianlahden sodan oireyhtymää sairastavilla veteraanilla tehty tutkimus, jossa on yhtäläisyyksiäME/CFS:lle, havaitsi, että vain CoQ10-lisä paransi fyysisiä oireitamutta sillä ei ollut myönteistä vaikutusta unen laatuun [55]. Aiemmat tutkimukset, joissa on tutkittu CoQ10-lisän hyödyllisiä kliinisiä vaikutuksiasydämen vajaatoiminnassa (HF) on tehty muutaman viime vuoden aikana. Havainnot ovatraportoi bioenergeettisen ja toiminnallisen tason sekä endoteelin toiminnan paranemisestanämä HF-potilaat [59,60]. Aiemmat raportit ovat ehdottaneet, että ravintolisät, kuten CoQ10 tai NADHovat turvallisia ja hyvin siedettyjä [18]. Tuloksemme vahvistavat nämä havainnot ja viittaavat siihenkohtalaisia ​​annoksia näitä molekyylejä voidaan turvallisesti lisätä tavanomaiseen hoitoon ME/CFS:ssätoimenpiteen jälkeinen väsymys [28,46–49]; muut kirjoittajat eivät kuitenkaan raportoineet merkittäviä muutoksia väsymistasoissa ME/CFS:ssä [44,45].

Tällä tutkimuksella on joitain rajoituksia, jotka on otettava huomioon. Ensinnäkin ensisijainen päätepisteFIS{0}}-kyselyn kautta kirjattu väsymyshavainto on subjektiivinenparametri. Tulevassa työssä objektiiviset fysiologiset ja biologiset parametrit saattavat ollakäytetään, kuten maksimi hapenkulutus ja laktaatti/glukoositasot aikana jakardiopulmonaalisen altistustestin (2-päivä peräkkäinen CPET) suorittamisen jälkeen.

Toiseksi,tutkimuksen suunnitteluun, tutkimusympäristöön ja osallistujaan liittyi rajoituksiavalinta. Se tosiasia, että kaikki potilaat olivat valkoihoisia ME/CFS-naisia ​​ja heidät värvättiinyhdestä korkea-asteen lähetekeskuksesta on saattanut lisätä vakavasti sairaiden osuuttapotilaita, ja meidän on oltava varovaisia ​​yleistettäessä näitä tuloksia muihin väestöryhmiinmuissa terveydenhuollon ympäristöissä, kuten perusterveydenhuollossa tai väestössä.

Kolmanneksi puuteryhmien välillä löydetyt tilastolliset erot saattoivat johtua lumelääkkeestävaikutus (fosfatidyyliseriini ja C-vitamiini apuaineina). Lopuksi annokset ja seurantatoimenpiteen ajoitus oli ennalta määritetty, joten annos-vaste-vaikutusta ei voituseurataan ja kirjataan tutkimukseen osallistuneiden kesken.

Tutkimuksemme sisältää kuitenkin myös tärkeitä vahvuuksia:

(1) yhdistelmän analyysikansakunta CoQ10 plus NADH ravintolisänä ME/CFS:ssä, mukaan lukienhuomattava määrä osallistujia

(2) kognition havainnon paraneminenCoQ10 plus -yhdistelmällä saavutettuun uupumukseen ja terveyteen liittyvään elämänlaatuunNADH

(3) homogeeniset sisällyttämiskriteerit vuoden 1994 CDC/Fukudan määritelmän mukaisesti,

alaryhmiä, jotka perustuvat diagnostisiin kriteereihin, neurologisiin oireisiin ja muihin terveystiloihin, ja annetut farmakologiset ja ei-farmakologiset hoidot) ja kanssasuosituksia syödä tasapainoista ruokavaliota. Tuemme myös pitkäaikaisia ​​seurantatutkimuksia mmobjektiiviset fysiologiset ja biologiset indikaattorit, kuten huippuhapenkulutus(VO2 "kultastandardin" mittana) ja laktaatti/glukoosisuhde ergospirometrian jälkeenprovokaatiotesti ja tietojenkäsittelyn nopeuden arviointi tietokoneellaneuropsykologiset testit antioksidanttihoidon mahdollisten hyötyjen todentamiseksiihmiset, joilla on ME/CFS.

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa on arvioitu suun vaikutuksiaCoQ10 plus NADH-lisä annettiin huomattavalle määrälle ME/CFS:ääpotilaat (n = 207). Tuloksemme viittaavat siihen, että kahden kuukauden aikana tämä yhdistelmä onmahdollisesti tehokas vähentämään kognitiivista väsymystä (tunnetaan myös nimellä "aivosumu") ja yleisestiväsymyksen havaitseminen, mikä parantaa HRQoL:a ME/CFS:ssä.

Tutkimus osoittaa, että CoQ10ja NADH:ta voidaan antaa turvallisesti samanaikaisesti ME/CFS-potilaille, ja ne ovat yleensä hyvinsiedetty ilmoitetuilla annoksilla. Terapeuttinen vaikutus osoitettiin myös uneenlaatua koeryhmässä. Pitkäaikaiset RCT-tutkimukset suuremmissa ME/CFS-kohortissa pitäisi

nyt suoritetaan CoQ10:n ja NADH:n yhteistäydennyksen tehokkuuden varmistamiseksirasituksen jälkeisen huonovointisuuden tyypillisen oireen hoidossa käyttämällä kahden päivän peräkkäistä hoitoakardiopulmonaalinen rasitustesti (2-päivän CPET).

LÖYDÄ PARAS KASVIMITTAINEN HOLISTINEN HOITO HERMOKIPUUN

Huolellisesti käsintehty Neuro Regen -koostumamme sisältää parhaiten tutkitut yrtit. Jokaisella on hämmästyttävä potentiaali hermokivun hallintaan sekä yleinen hermo- ja neuronituki.

Sisältää:

Flavonoiditovat yleinen kiinalainen kasviperäinen lääke jokapäiväisessä elämässämme.Flavonoidit, erityisesti dihydromyrisetiini, säätelevät fyysistä energiaa ja lisäävät kehon vastustuskykyä sairauksia vastaan.Flavonoiditvoi poistaa kuona-aineita ja vapaita radikaaleja sydän- ja verisuonijärjestelmästä, poistaa bakteereja ja loisia, Korjaa hengitysteiden kudoksia ja vaurioituneita ihokudoksia sekä indusoida kasvainsolujen apoptoosia ja korkean pitoisuudenflavonoiditvoi korjata kehon kudoksia ja edistää aineenvaihduntaa, ylläpitää nuorekkuutta ja tasapainoista ravintoa kehossa. Samalla flavonoidit voivat tehokkaasti eliminoida ylitöiden myöhästymisestä johtuvan voimakkaan harjoittelun. Vapaita radikaaleja, mikä poistaa fyysistä väsymystä ja tehostaa kehon toimintaaimmuunijärjestelmä.